冠脈內(nèi)血栓和無復(fù)流現(xiàn)象的機制及防治進展

1、冠脈內(nèi)血栓和無復(fù)流現(xiàn)象的機制及防治進展郭利玲綜述 頂峰審校作者單位：716000 陜西省延安市，延安大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科三病區(qū)作者簡介：郭利玲 碩士研究生 主要從事冠心病的根底與臨床研究 Email:1501874196qq 通訊 高鋒 Email:ydfygf163 摘要：直接經(jīng)皮冠脈介入Primary Percutaneous Coronary Intervention，pPCI目前已成為急性ST段抬高型心肌梗死ST-segment Elevation Myocardial Infarction，STEMI患者的首選策略，雖然pPCI能獲得較好的臨床療效，但即使在成功的介入治療后，無復(fù)流和冠

2、脈血栓遠端栓塞依然存在。本文就近年來PCI介入治療中無復(fù)流和冠脈血栓遠端栓塞的形成、機制及其防治作一綜述。關(guān)鍵詞：心肌梗死 無復(fù)流現(xiàn)象 血栓 經(jīng)皮冠脈介入急性心肌梗死Acute Myocardial Infarction，AMI是指心肌急性缺血性壞死，是目前心血管病中常見的死亡原因之一。近年歐洲心臟病學(xué)會ESC最新指南1推薦將pPCI作為STEMI患者再灌注治療的首選策略Ia。在PCI中，盡管造影顯示冠狀動脈血管已開通，但心肌組織仍低灌注的現(xiàn)象被稱為“無復(fù)流No-Reflow。據(jù)統(tǒng)計，無復(fù)流在選擇性PCI的發(fā)生率為3%-6%，在急性冠脈綜合征急診PCI時發(fā)生率可達30%以上

3、。1 無復(fù)流和冠脈血栓遠端栓塞的形成無復(fù)流是影響STEMI患者急診PCI療效的重要因素。無復(fù)流是指心外膜閉塞后，冠狀動脈經(jīng)溶栓或急診介入治療后已得到正常開通，但其相關(guān)血管血流明顯緩慢TIMI血流分級<3級，或雖然梗死相關(guān)動脈 Infarction Related Artery，IRA前向血流恢復(fù)到TIMI3級，但供血心肌仍無有效再灌注2，并能排除其心外膜下冠脈急性閉塞、嚴重夾層、血管痙攣或巨大血栓栓塞引起的血管截斷征象者。冠脈血栓遠端栓塞的形成主要有兩種原因：1是微栓子栓塞，2是血小板激活后聚集形成微血栓，加重遠端血管堵塞。冠脈血栓遠端栓塞使無復(fù)流的發(fā)生率明顯增加，導(dǎo)致無復(fù)流區(qū)

4、域心肌徹底壞死，梗死范圍擴大，心室擴張、重構(gòu)，心功能嚴重受損導(dǎo)致心力衰竭、心臟破裂及惡性心律失常等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。2 無復(fù)流和冠脈血栓遠端栓塞的機制目前認為，促成無復(fù)流開展的機制眾多，其中最主要的機制為冠脈血栓遠端栓塞3。2.1 冠脈微血管栓塞許多因子的存在，如病變血管斑塊和血栓造成的遠端栓塞，以及來源于PCI時不穩(wěn)定斑塊的脫落造成微血管栓塞等，都將導(dǎo)致無復(fù)流的發(fā)生。使用多普勒導(dǎo)絲發(fā)現(xiàn)AMI患者PCI中有多種血栓微粒纖維碎片、脂質(zhì)、血小板、纖維蛋白復(fù)合物、膽固醇等的存在。在非梗死實驗?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)血栓可引起約50%冠脈毛細血管阻塞，從而導(dǎo)致心肌血流減少。Yip等4研究說明IRA高血栓負荷

5、致使遠端栓塞發(fā)生率明顯增加。2.2 再灌注相關(guān)性損傷當(dāng)病變血管再灌注時，由于內(nèi)皮細胞的壞死和相關(guān)因子的激活，產(chǎn)生血栓和炎癥環(huán)境，大量的中性粒細胞和血小板進入冠脈微循環(huán)，激活的中性粒細胞釋放炎癥介質(zhì)和活性氧，進一步加劇炎癥反響。隨后炎癥介質(zhì)、血小板、中性粒細胞等復(fù)雜的交互作用導(dǎo)致氧自由基的釋放，冠脈血管持續(xù)收縮和超氧化物聚集致炎癥反響進一步加重，最終導(dǎo)致再灌注損傷。中性粒細胞和血小板的聚集引起了微循環(huán)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)腔的阻塞，所以再灌注相關(guān)性損傷也是冠脈血栓遠端栓塞的一個重要原因。以上兩種機制是導(dǎo)致冠脈血栓遠端栓塞形成的主要原因。另外，缺血相關(guān)性損傷也是無復(fù)流發(fā)生的機制之一。2.3 缺血相關(guān)性損傷當(dāng)冠脈

6、阻塞后立刻引起心肌缺血，通過產(chǎn)生氧自由基、肌纖維膜退化、線粒體和細胞質(zhì)鈣超載等使心肌結(jié)構(gòu)和代謝紊亂，從而降解細胞膜。上述改變使得心肌細胞ATP生成下降，繼而細胞內(nèi)氧含量下降及代謝產(chǎn)物聚積，鈉-鉀泵功能失調(diào)，導(dǎo)致心肌細胞水腫和功能障礙，造成心肌細胞強烈收縮，使得血管外壓力升高。心肌細胞內(nèi)鈣超載會進一步加劇血管收縮，刺激線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔Mitochondrial Permeablity Transition Pore，m-PTP的開放，從而加重心肌細胞內(nèi)鈣超載這一惡性循環(huán)。近年來，Mewton等5研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑環(huán)孢霉素可以封鎖m-PTP，直接靜脈給藥，環(huán)孢霉素組使心肌梗死面積明顯減少 (P

7、 = 0.04)，左室收縮末期容積明顯下降P=0.07。3 無復(fù)流和冠脈血栓遠端栓塞的防治盡快恢復(fù)梗死區(qū)域的微循環(huán)再灌注，可使心肌的潛在功能得以恢復(fù)。改善不可逆受損細胞的組織灌注，有助于阻止梗死的擴張、動脈瘤的開展及側(cè)支血管的形成。關(guān)于無復(fù)流和冠脈血栓遠端栓塞的預(yù)防和治療有以下研究結(jié)果。 3.1 藥物療法最新研究證明：他汀類、血管舒張藥、硝普鈉、鈣通道阻滯劑、腺苷、尼可地爾、血小板糖蛋白b/aGP b/a受體拮抗劑和冠脈內(nèi)溶栓藥等能夠減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。3.1.1 他汀類藥物：他汀類藥物除有降脂作用外，還具有減少炎癥反響、去除氧自由基、改善內(nèi)皮細胞的功能、穩(wěn)定冠狀動脈粥樣硬化的血管床、抗凝、

8、抗血小板等功能。Oduncu等6在一項對1617例STEMI的病人作回憶性研究中發(fā)現(xiàn)，對于在入院前長期接受他汀類藥物治療的患者，術(shù)中TIMI血流明顯改善P<0.05。3.1.2 血管擴張藥物：鈣通道阻滯劑，如維拉帕米和地爾硫卓除了能減弱微血管痙攣和減少心肌缺血及梗死面積外，對無復(fù)流也有一些潛在的有益影響。維拉帕米能抑制血小板聚集和微脈管系統(tǒng)血栓形成，對于鈣離子通過細胞膜或細胞間隔有直接的影響，這可以保護受傷的心肌細胞。Su等7研究說明冠脈內(nèi)使用維拉帕米可以預(yù)防無復(fù)流和慢血流，減少行PCI的急性冠脈綜合征患者的2個月的主要心血管不良事件Major Adverse Cardiovascula

9、r Events，MACE的發(fā)生。腺苷通過影響葡萄糖的水平而影響細胞內(nèi)鈣代謝、阻止中性粒細胞聚集、過氧化物生成和細胞內(nèi)酸化。Kunadian等研究說明8，冠脈內(nèi)注射腺苷與撫慰劑組對照，能減少無復(fù)流的發(fā)生率，提高1周左心室收縮功能，使住院死亡率和復(fù)發(fā)性心絞痛下降，非致命性心肌梗死、心力衰竭和心臟死亡下降。ATP敏感的鉀離子通道的開放與PCI后無復(fù)流的發(fā)生有關(guān)。尼克地爾，一種ATP依賴的鉀離子通道開放劑，能通過封鎖線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，減少鈣涌入及阻止中性粒細胞聚集及活化，從而可能預(yù)防再灌注損傷及保護心臟細胞。Wu等9對1608例AMI患者作回憶性研究的結(jié)果說明，PCI術(shù)前應(yīng)用尼可地爾可以改善AMI

10、患者的血流再灌注，提升左心室功能，降低無復(fù)流的發(fā)生率。 硝普鈉通過體內(nèi)代謝可迅速產(chǎn)生一氧化氮NO，其迅速分解為緩激肽，從而舒張動靜脈平滑肌，產(chǎn)生強大的擴血管效應(yīng)，抑制微血管痙攣。Su等10對319例AMI患者的回憶性分析結(jié)果說明，在PCI前冠脈內(nèi)應(yīng)用硝普鈉可明顯降低無復(fù)流的發(fā)生率，擴張微血管，改善梗死心肌的血流再灌注，預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生。 3.1.3 抗血小板藥物 3.1.3.1 氯吡格雷 氯吡格雷為噻吩吡啶類抗血小板藥物，通過阻斷血小板細胞膜上ADP受體亞型P2Y12而發(fā)揮作用，本身無活性，需要肝臟代謝酶的激活，因此，其起效慢，容易導(dǎo)致缺血危險的增加，且在個體間具有可變性，在某些患者中容易發(fā)生

11、氯吡格雷抵抗。朱海等11研究說明術(shù)前首次給予負荷劑量 600 mg 的氯吡格雷能夠預(yù)防 PCI 術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生P<0.05。3.1.3.2 替格瑞洛 替格瑞洛為新型環(huán)戊基三唑嘧啶類新型口服抗血小板藥物，其本身即有活性，無需經(jīng)肝臟代謝，能可逆性的拮抗血小板細胞膜上腺苷二磷酸ADP受體亞型P2Y12，所以替格瑞洛可以強效的抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，其有效性也不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性的影響。吳朝暉等12研究說明：術(shù)前嚼服負荷量180mg的替格瑞洛與氯吡格雷600mg的對照組相比，其術(shù)中無復(fù)流的發(fā)生率降低20%P<0.01，心肌灌注及預(yù)后明顯改善。3.1.3.3 血小板GPII

12、b/ IIIa受體拮抗劑 該類藥物抑制血小板聚集的共同通路，具有強大的抗血小板聚集和血栓形成的作用。Gu等13對534名在發(fā)病12小時內(nèi)行PCI的STEMI患者隨機分為兩組：冠脈內(nèi)注射和靜脈內(nèi)注射阿昔單亢，結(jié)果說明冠脈內(nèi)用藥對心肌呈色分級MBG2-3和梗死大小上有有益作用，對30天MACE的發(fā)生率無明顯不同。Iversen等14于2021年發(fā)表的針對355名STEMI的臨床研究卻發(fā)現(xiàn)30天MACE發(fā)生率、死亡在冠脈內(nèi)用藥組明顯下降。Tang等15也通過實驗說明，與靜脈內(nèi)注射替羅非班相比，冠脈內(nèi)用藥能明顯提高TIMI3級P=0.04和心肌灌注分級(TIMI Myocardial Perfusio

13、n Grade，TMPG) 3級P=0.03，減少MACEP=0.002的發(fā)生。因此，對靜脈或冠脈內(nèi)應(yīng)用多種血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑是否改善心肌灌注及預(yù)后存在不同的結(jié)論，說明其確切效果仍存在爭議。 3.1.4 冠脈內(nèi)溶栓藥 冠脈內(nèi)溶栓有理論上的優(yōu)勢：較高的局部血藥濃度而較低的系統(tǒng)性劑量，減少潛在的出血并發(fā)癥。早期在行PCI時進行冠脈內(nèi)溶栓并未獲益。由于有一些機制促成無復(fù)流的開展，最主要的機制被認為是冠脈血栓遠端栓塞3，冠脈內(nèi)溶栓可能對無復(fù)流現(xiàn)象產(chǎn)生較好的效果。Sezer等16對41例STEMI患者行急診PCI術(shù)后冠脈內(nèi)應(yīng)用低劑量的鏈激酶，并進行6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)心肌再灌注及微循環(huán)

14、得到改善，但對左心功能的長遠作用無益。2021年他們又進行了研究17：冠脈內(nèi)注射低劑量的鏈激酶使得2天后心肌微循環(huán)的功能包括冠脈血流儲藏、微循環(huán)功能指數(shù)、冠脈楔壓、舒張壓下降時間等有很大改善，因此得出冠脈內(nèi)注射鏈激酶能顯著減小梗死面積并保存左心功能的結(jié)論。但是其研究結(jié)論有待更大樣本量的臨床研究來證實。3.2 器械療法3.2.1 直接PCI技術(shù) 長時間的心肌阻塞會增加無復(fù)流的發(fā)生率。因此，應(yīng)及時應(yīng)用PCI或者溶栓治療以便開通AMI患者的IRA。指南指出最小化的球囊擴張和無預(yù)擴張的支架安置能減小心肌缺血和無復(fù)流，尤其是在高危的大隱靜脈橋血管SVG的介入術(shù)中。3.2.2 近端、遠端保護裝置 在AMI

15、患者PCI治療過程中，遠端保護裝置能減少遠端栓塞的發(fā)生率及遠端栓子的總量，提高TIMI血流和改善8個月的左心室的功能，但是并不能影響后期的MACE的發(fā)生率18。當(dāng)在隱靜脈移植干預(yù)中使用遠端保護裝置能夠減少無復(fù)流的發(fā)生率和30天的復(fù)合死亡、心肌梗死和靶血管再生，在有重要分支的血管中，推薦使用近端保護裝置預(yù)防微栓子進入大的側(cè)支分支中19。3.2.3 血栓過濾裝置 Kofoed等18在EMERALD實驗中通過研究發(fā)現(xiàn)使用過濾裝置并不能改善左心室的收縮功能。雖然100微米空隙大小的現(xiàn)代過濾裝置能限制血栓濾過，但這些過濾裝置在心肌梗死的作用仍然是令人質(zhì)疑的。3.2.4 血栓切除術(shù) 對于TIMI血流分級0

16、/1級或高血栓負荷的病人最為有益。Burzotta 等20在11項隨機試驗中對2686名病人進行平均365天的跟蹤，其聚集分析報道指出血栓切除術(shù)能明顯減少死亡和MACE的發(fā)生率。3.2.5 血栓抽吸 來自兩項大型的前瞻性的、隨機的、多中心的TASTE試驗21和TOTAL試驗22分別收錄了7244和10732名病人，分為血栓抽吸組和常規(guī)PCI組，其研究結(jié)果均說明血栓抽吸沒有臨床獲益，而且TOTAL試驗進一步證實了血栓抽吸會使中風(fēng)的發(fā)生率升高。然而，最近英國的一項大型注冊研究結(jié)果說明23在對急性STEMI患者行PCI前進行血栓抽吸，其住院和長期死亡率明顯減少。因為注冊研究并未指出何類病人進行血栓抽

17、吸，是否依據(jù)TIMI血流、血栓負荷、PCI的時間或者其他的標準進行選擇，因此很難得出其利弊的結(jié)論。目前對于無復(fù)流的器械預(yù)防和治療，由于研究數(shù)據(jù)不充分，其平安性和遠期預(yù)后尚不清楚，有待進一步研究。4 正在進行的研究：重組人尿激酶原用于冠脈內(nèi)溶栓目前尚無明確有效的方法能預(yù)防和治療無復(fù)流，改善心肌灌注，且由于促成無復(fù)流的開展的最主要的機制被認為是冠脈血栓遠端栓塞3，因此，冠脈內(nèi)溶栓可能對無復(fù)流現(xiàn)象產(chǎn)生較好的效果。也曾有研究報道冠脈內(nèi)溶栓可改善PCI術(shù)后心肌灌注。而先前選用的溶栓劑都有比較大的缺點，而注射用重組人尿激酶原Recombinant Human Prourokinase，簡稱rh-proUK

18、，商品名：普佑克是一種通過基因工程方法制備的一種新型纖溶酶原激活劑，rh-proUK主要用于STEMI患者的溶栓治療。普佑克主要作用于血栓部位的纖維蛋白，進入血液后可以跟吸附在血栓纖維蛋白上面的纖溶酶結(jié)合，進而使血栓纖維蛋白局部溶解。血栓纖維蛋白局部溶解后，會暴露其E-片段，這個E-片段可以使普佑克發(fā)生級聯(lián)放大作用，迅速激活結(jié)合在該片段上的纖溶酶原，使其活性增加500倍，到達溶栓效果。與目前臨床使用的第一代和第二代溶栓藥物尿激酶、鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶等相比，具有溶栓特異性強、開通率高、出血少、副作用小等特點，是最新一代療效強大、平安性高的溶栓藥物。國內(nèi)葛俊波等人正致力于rh-proUK的

19、研究，他們認為在急診PCI支架植入前、血栓抽吸術(shù)后，選擇性地經(jīng)抽吸導(dǎo)管于IRA內(nèi)，在血栓形成處的近端注射最新一代的溶栓藥物rh-proUK，通過增加靶血管內(nèi)局部藥物濃度增加溶解血栓的效果，減少無復(fù)流的發(fā)生，同時減少了患者全身溶栓藥的劑量，減低患者溶栓后出血風(fēng)險等，但這些有待于進一步的臨床研究。5 總結(jié)和展望 綜上所述，冠脈血栓遠端栓塞是無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的一個最重要的機制，而無復(fù)流會引起嚴重的臨床預(yù)后不良。因此，應(yīng)早期預(yù)防、治療PCI過程中的無復(fù)流現(xiàn)象。由于無復(fù)流的機制較為復(fù)雜，單一用藥難以到達良好的效果， rh-proUK與其他藥物或器械裝置的聯(lián)合有望成為預(yù)防或治療無復(fù)流的有效措施，尚需繼續(xù)進行

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