藥物臨床試驗(yàn)基本流程(總結(jié))

1、藥物臨床試驗(yàn)基本流程（總結(jié)）1、臨床試驗(yàn)啟動階段1、1獲得藥物臨床試驗(yàn)批件（有效期3年）1、1制作研究者手冊理化性質(zhì)、藥理、藥化、藥效、毒理以 及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊。研究者手冊是臨床試驗(yàn)開始前的資料匯編。研究者手冊的內(nèi) 容一般包括：目錄、序言、化學(xué)和物理性質(zhì)、臨床前研究、藥理 學(xué)研究、藥代動力學(xué)研究、毒理學(xué)研究、已有臨床資料、藥品使 用信息。先拜訪研究者還是醫(yī)院相關(guān)部門視具體情況而定，沒有 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)1、2篩選主要研究者CFDA網(wǎng)站中瀏覽臨床藥理基地名錄， 篩選醫(yī)院（一般來說不是整個醫(yī)院而是某個科室），然后選擇合 適的主任級醫(yī)生；聯(lián)系主任醫(yī)生（看是否有意向，在給予任何資 料前，簽

2、保密協(xié)議，然后發(fā)放可行性問卷，收集可行性問卷，確 認(rèn)完整無誤，回復(fù)感謝信，感謝其參與問卷調(diào)查）如果可行，可 安排訪視，具體考察該基地是否有能力執(zhí)行臨床試驗(yàn)；（電話預(yù) 約研究者，給予方案和研究者手冊，agenda確認(rèn)要討論的具體問 題）Agenda：研究人員的分配 方案的可行性 能否入夠病人及如何 保證其依從性藥品管理檔案管理研究者職責(zé)主要研究者資質(zhì) 的確認(rèn)相關(guān)研究人員的資質(zhì)硬件設(shè)施考察倫理委員會的訪視 （承不承認(rèn)中心倫理、倫理開會頻率、送審清單、倫理委員會人 員清單)書寫訪視報(bào)告；再次拜訪，與其討論方案、試驗(yàn)時(shí)間、 試驗(yàn)費(fèi)用等問題；1、3試驗(yàn)文件準(zhǔn)備會同CRO、申辦者、主要研究者，共同制 定臨

3、床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書樣本、原始文件；CRO 制定臨床試驗(yàn)中其他用表；1、4其他研究者篩選 從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究 者，可根據(jù)首研者的推薦以及公司曾經(jīng)合作的情況進(jìn)行綜合判 斷；準(zhǔn)備資料：方案、研究者手冊、知情同意書樣本、病例報(bào)告 表；與其談?wù)摲桨?，要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數(shù)、時(shí)間進(jìn) 度和經(jīng)費(fèi)預(yù)算；選定合適研究者，征得其醫(yī)院管理部門的同意；1、5召開多中心臨床方案認(rèn)論會(研究者會議)，討論試驗(yàn) 方案、CRF等注：是否需要召開研究者會議要看具體情況1、6取得倫理委員會批件 注：IRB (Independent Review Board) /IEC (Independen

4、t Ethics Committee) IRB 為美國的倫 理委員會，IEC/EC為歐盟的倫理委員會按照GCP的要求，所有臨 床試驗(yàn)必須得到倫理委員會的批準(zhǔn)。在實(shí)際進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，首 先必須取得牽頭單位倫理委員會的批準(zhǔn)，其他參加單位是否要過 倫理根據(jù)各家單位的具體要求而定。倫理委員會將對有關(guān)批件、藥檢報(bào)告、研究者手冊、知情同 意書樣本、試驗(yàn)方案(protocal).病例報(bào)告表進(jìn)行審批；1、7試驗(yàn)藥品準(zhǔn)備1、7及1、8可在研究者會議后開始準(zhǔn)備，同時(shí)申請倫理委員會批件 督促申辦方進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的送檢；生物統(tǒng)計(jì)師設(shè)計(jì)隨機(jī)分組方 案；根據(jù)隨機(jī)分組方案，設(shè)計(jì)藥品標(biāo)簽；設(shè)計(jì)應(yīng)急信件；藥品包 裝：為每一個受

5、試者準(zhǔn)備好一盒藥物，藥盒上貼好標(biāo)簽，并裝入 相應(yīng)的應(yīng)急信件；1、8各種物品印刷和準(zhǔn)備（CRF、知情同意書、患者日記、標(biāo) 簽、藥盒、禮品）1、9各方簽訂協(xié)議1、10召開臨床試驗(yàn)啟動會（啟動訪視），事后書寫訪視報(bào)告 會議內(nèi)容包括：試驗(yàn)人員培訓(xùn)，以達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的目的，試驗(yàn)相 關(guān)文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者1、11在臨床試驗(yàn)登記平臺進(jìn)行登記1、lk1藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的范圍和內(nèi)容凡獲國家食 品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗(yàn)批件并在我國進(jìn)行臨床試驗(yàn)（含生 物等效性試驗(yàn)、PK試驗(yàn)/藥物代謝動力學(xué)試驗(yàn)、I、II、III、IV期 試驗(yàn)等）的，均應(yīng)登陸信息平臺（網(wǎng)址：www、cde、org. cn）, 按要

6、求進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記與信息公示。登記內(nèi)容包括：臨床試驗(yàn) 批件的復(fù)印件、已確定的臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)及主 要研究者姓名參加研究單位及研究者名單、倫理委員會審核同意 書、知情同意書樣本、CRF樣本1、11、2藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的實(shí)施要求自本公告發(fā)布 之日起，對新獲得藥物臨床試驗(yàn)批件的，申請人須在獲批件后1 個月內(nèi)完成試驗(yàn)預(yù)登記，以獲取試驗(yàn)唯一登記號；在第1例受試 者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。獲批件1年內(nèi)未 完成首次提交公示的，申請人須提交說明；3年內(nèi)未完成首次提交 公示的，批件自行廢止。對已獲得藥物臨床試驗(yàn)批件且批件有效 的，申請人須在本公告發(fā)布之日起3個月內(nèi)完成信息

7、登記。藥物 臨床試驗(yàn)啟動后，申請人與研究者應(yīng)根據(jù)相關(guān)規(guī)范性文件要求與 藥物臨床試驗(yàn)登記填寫指南，通過信息平臺及時(shí)完成相關(guān)試 驗(yàn)信息更新與登記公示。1、12啟動臨床試驗(yàn)2、臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段2、1訪視前充分準(zhǔn)備2、1、1制定試驗(yàn)的總體訪視時(shí)間表2、1、2每一次訪視前，回顧試驗(yàn)的進(jìn)展情況、前次未解決的 問題；2、1、3與研究者聯(lián)系，確定訪視日期，并了解試驗(yàn)用品是否 充足；2、1、4制定訪視工作的計(jì)劃、日程表，準(zhǔn)備訪視所需的文件 資料和物品；2、2監(jiān)察項(xiàng)目2、2、1與研究者會面說明本次訪視的主要任務(wù)，了解試驗(yàn)進(jìn) 展情況（受試者入選情況、病例報(bào)告表填寫情況），以前訪視所 發(fā)現(xiàn)問題的解決情況。2、2、2核

8、對并更新研究者管理文件夾，研究人員及職責(zé)有無 變化（更新研究者列表、新研究者履歷、并對其培訓(xùn)），檢查并補(bǔ) 充試驗(yàn)用品；2、2、3研究設(shè)施有無變化（是否校正、正常值范圍、設(shè)施品 牌、耗材供應(yīng)狀況）2、2、4 檢查知情同意書（ICF： informed consent form）簽 字日期與入選日期簽名情況（見證人、監(jiān)護(hù)人、醫(yī)生）版本號碼 修改日期新情況發(fā)生，是否修改知情同意書（送倫理委員會）是否交 予受試者了解知情同意過程2、2、5核查原始文件（病歷、實(shí)驗(yàn)室檢查、病人日記等）及 病例報(bào)告表全部內(nèi)容的一致性，確保其準(zhǔn)確無誤，發(fā)現(xiàn)遺漏或是 錯誤應(yīng)通知研究者更改并記錄及標(biāo)記。（注意對試驗(yàn)方案的依從 性

9、、完整性、一致性、嚴(yán)重不良事件的發(fā)現(xiàn)與報(bào)告）；CRF表填寫 要點(diǎn)數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認(rèn)性、合理性。安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認(rèn)有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。入選、排除標(biāo)準(zhǔn),有無違反方案要求。是否按訪視日期分配受試者隨機(jī)號碼。受試者是否按規(guī)定要求進(jìn)行訪視，有無拖延或遺漏。記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。2、2、6收集病例報(bào)告表；2、2、7試驗(yàn)藥品管理的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記 錄、清點(diǎn)藥品并與相應(yīng)記錄核對、檢查盲碼信封、使用是否違反 方案要求）；檢查藥品的保存狀況和記錄情況。檢查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對檢查應(yīng)急信封檢查藥 物使用情況的記錄（患者日

10、記），是否違反方案要求是否按隨機(jī)號 碼發(fā)放2、2、8AE （不良事件）的處理檢查SAE （嚴(yán)重不良事件） 的報(bào)告（報(bào)告程序是否符合GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求報(bào)告及 時(shí)間，是否通知申辦者、SFDA、倫理委員會、其他研究者）和跟蹤SAE頁填寫情況（是否 記錄了不良事件的種類、描述、開始時(shí)間與持續(xù)時(shí)間、相關(guān)癥 狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療，記錄規(guī)范、處理是否 及時(shí)）SAE處理（是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)或適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償、 是否停藥）確認(rèn)是否與試驗(yàn)藥物相關(guān)是否需要開啟應(yīng)急信封 跟蹤不良事件的最終結(jié)果監(jiān)查所有不良事件的臨床資料，再次 查看知情同意書注意個人隱私，受試者在試驗(yàn)中的編號，不暴

11、 露其姓名、住址和身份證號碼2、2、9研究者文件夾的更新2、2、10書寫監(jiān)察報(bào)告2、3記錄所發(fā)現(xiàn)的問題；2、4與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問題，交流其 他研究單位的進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn)；2、5將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書、病例報(bào)告 表等按規(guī)定存放；2、6填寫訪視報(bào)告；2、7更新各項(xiàng)記錄表格；2、8對發(fā)現(xiàn)問題的追蹤及解決；2、9安排后續(xù)訪視計(jì)劃；2、10臨床試驗(yàn)過程中，如試驗(yàn)方案、知情同意書、病例報(bào)告 表發(fā)生改動，需報(bào)倫理委員會審批；2、11臨床試驗(yàn)中發(fā)生SAE （嚴(yán)重不良事件），必須在24小 時(shí)內(nèi)報(bào)告藥品監(jiān)督部門，并盡快報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會和申辦者；2、12病例報(bào)告表收集同時(shí)，生物統(tǒng)計(jì)師建立

12、數(shù)據(jù)庫，設(shè)定邏 輯校驗(yàn)程序，并將收集到的病例報(bào)告表輸入。輸入過程中發(fā)現(xiàn)病 例報(bào)告表有問題，則立即提交監(jiān)察員，由監(jiān)察員在下次訪視中加 以解決；2、13當(dāng)數(shù)據(jù)庫中已有一定病例記錄時(shí)，生物統(tǒng)計(jì)師開始編撰 統(tǒng)計(jì)分析程序，并利用已有數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)試。3、臨床試驗(yàn)總結(jié)階段結(jié)束訪視：訪視前的準(zhǔn)備：電話預(yù)約 時(shí)間并確認(rèn)3、1檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問題；3、2收集所有病例報(bào)告表并與原始文件核對檢查3、3通知倫理委員會3、4試驗(yàn)用藥的回收和銷毀（結(jié)束訪視）詳細(xì)記錄試驗(yàn)用 藥品的回收、存放；詳細(xì)記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過3、5回收所有試驗(yàn)用品3、6更新所有記錄表格3、7書寫監(jiān)察報(bào)告，檔案歸檔3、6數(shù)據(jù)入庫在進(jìn)行階段

13、，已經(jīng)進(jìn)行了一遍數(shù)據(jù)輸入，收集 所有病例報(bào)告表后，再輸入一遍。將兩遍輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行自動校對，輸出兩者差別表。根據(jù)兩者差別表，對照原始病例報(bào)告表進(jìn)行改正3、7生物統(tǒng)計(jì)師編寫數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序，以程序分析數(shù)據(jù)庫 中數(shù)據(jù)的合理性3、8對于邏輯校驗(yàn)程序發(fā)現(xiàn)的問題，對照原始病例報(bào)告表。 如果是輸入錯誤，則加以改正；如果是原始病例報(bào)告表填寫有 誤，則再返回醫(yī)院，進(jìn)行檢查更正3、9所有數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序的審查后，鎖定數(shù)據(jù)庫3、10統(tǒng)計(jì)分析生物統(tǒng)計(jì)師（甲）編寫統(tǒng)計(jì)分析程序。對每個醫(yī)院進(jìn)行分析；對所有醫(yī)院總和進(jìn)行分析；對符合方 案集進(jìn)行分析；對意向集進(jìn)行分析。生物統(tǒng)計(jì)師（乙）編寫驗(yàn)算程序，對生物統(tǒng)計(jì)師（甲）

14、的分 析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)算。生物統(tǒng)計(jì)師提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。3、11召開臨床試驗(yàn)總結(jié)會（二次揭盲）3、12合同尾款結(jié)算3、13申報(bào)資料蓋章3、14資料準(zhǔn)備CRF等物資（QA、QC、統(tǒng)計(jì)）合同（注意小包項(xiàng)目、考核）藥品（我方或廠家） 備案。3、15會同研究者、申辦者、CRO,根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，撰寫 臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告臨床監(jiān)查員獨(dú)立或協(xié)同研究者起草臨床總結(jié)報(bào) 告和分中心小結(jié)；臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)最終由研究者審核 并確定，并交由各中心簽字、蓋章。3、17臨床資料存檔臨床試驗(yàn)中所有文件均需按GCP要求存 檔，并指定與人負(fù)責(zé)。應(yīng)嚴(yán)格遵循“No record, No action "之 原則，對臨床中涉

15、及的每項(xiàng)工作均進(jìn)行文件歸檔管理，并按照 GCP要求存放。注：GCP與ICH-GCP對文件的歸檔要求稍有不同， 主要是對原件的歸檔要求不同。這時(shí)需要詢問每個基地的歸檔清 單，必要時(shí)準(zhǔn)備兩份原件，蓋兩個章，確保基地和申辦者文件夾 都有原件。3、17向SFDA提交臨床試驗(yàn)總結(jié)和相關(guān)文件，注冊報(bào)批I期 臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程I期臨床試驗(yàn)的目的：研究人對新藥的耐 受程度提供安全有效的給藥方案，并按下列順序進(jìn)行1、準(zhǔn)備階段1、1有國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件，藥檢部門簽發(fā)的試驗(yàn)藥 質(zhì)檢報(bào)告1、2申辦者提供研究者手冊及其他有關(guān)資料1、3經(jīng)申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗(yàn)方案1、4有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品質(zhì)檢

16、報(bào)告、臨床試驗(yàn)方 案、知情同意書和CRF）送倫理委員會審批，要有書面批準(zhǔn)1、5研究者與申辦者簽訂合同1、6挑選參加試驗(yàn)的研究人員1、7篩選受試者，對初篩合格者進(jìn)行體格檢查及其他有關(guān)檢 查（包括實(shí)驗(yàn)室檢查）1、8經(jīng)上述檢查合格的受試者簽署知情同意書2、耐受性試驗(yàn)2、1試驗(yàn)開始前一日住院，住院時(shí)間根據(jù)需要而定2、2根據(jù)臨床前研究資料，或參考同類品種的耐受劑量范圍 確定最小起始劑量2、3估計(jì)最大給藥劑量2、4分組通常從最小劑量到最大劑量間設(shè)3-5組，每組6-8 人2、5自小劑量組開始，每次進(jìn)行一個劑量組的試驗(yàn)。給藥后 詳細(xì)觀察并記錄反應(yīng)情況。如無任何反應(yīng)，才能進(jìn)行下一個劑 量。每例受試者只接受一個劑

17、量試驗(yàn)。2、6觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間觀察指標(biāo)包括：一般指標(biāo)，心率、 呼吸、血壓、血常規(guī)、心電圖及肝、腎功能等；特殊指標(biāo)，根據(jù) 藥品性質(zhì)而定。觀察時(shí)間根據(jù)藥品特點(diǎn)和不同給藥途徑而定。2、7當(dāng)給予最大劑量仍未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)時(shí)即可結(jié)束試 驗(yàn)。如給予某一劑量后已出現(xiàn)某種不良反應(yīng)，耐受性試驗(yàn)即應(yīng)終 止。3、人體藥代動力學(xué)試驗(yàn)3、1確定試驗(yàn)組人員，準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)室器材、藥品等。3、2建立藥物濃度測定方法3、3分組及確定各組受試者人數(shù)一個或多個給藥途徑，一種 給藥途徑可設(shè)多個劑量組，每組8T2人。3、4受試者應(yīng)在試驗(yàn)前一日住院，并根據(jù)試驗(yàn)需要決定住院 時(shí)間。3、5按試驗(yàn)方案及操作流程圖進(jìn)行試驗(yàn)，留取血、尿標(biāo)本， 妥

18、善保存?zhèn)錅y；并觀察和記錄不良反應(yīng)3、6測定標(biāo)本內(nèi)藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄。3、7用規(guī)定的程序計(jì)算藥代動力學(xué)參數(shù)，必須包括Cmax、 Tmax、 Tl/2b、 Vd、 Kei、 Clr 及 AUC。3、8按藥品申報(bào)要求寫好總結(jié)報(bào)告。3、9整理全部原始資料并裝訂存檔。n期、in期臨床試驗(yàn)標(biāo) 準(zhǔn)操作規(guī)程藥物H期、m期臨床試驗(yàn)的目的：證實(shí)藥物的療效與 安全性與常規(guī)療法比較新藥的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)在部分病例中進(jìn)行藥 代動力學(xué)研究，確定治療劑量范圍n期與ni期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要 求和管理規(guī)范相同，只是后者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模更加擴(kuò) 大，并可有一部分非對照病例。目前，國外藥品在中國進(jìn)行ni期 臨床試驗(yàn)也要求進(jìn)行PK試

19、驗(yàn)，因藥監(jiān)局認(rèn)為外國人種可能與中國 人種之間存在差異。1、臨床試驗(yàn)開始前1、1有國家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件和藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì) 量檢驗(yàn)報(bào)告。1、2挑選參加臨床試驗(yàn)的單位及主要研究者1、3申辦者提供研究者手冊及其他有關(guān)資料。1、4申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗(yàn)方案。1、5設(shè)計(jì)并準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。1、6有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)方 案）送倫理委員會審批，并獲書面批準(zhǔn)書。1、7研究者與申辦者簽訂合同1、8試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備：分配、驗(yàn)收、貯存、登記等。1、9試驗(yàn)場所有必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施1、10由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生主管部門主持召開臨床試驗(yàn)啟動會（申辦 者、組長單

20、位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)察員參加）。討論 臨床試驗(yàn)方案，并分配藥品、試劑、有關(guān)資料和登記表。2、臨床試驗(yàn)中2、1按試驗(yàn)方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)入選病例（隨機(jī)、盲法、開放）2、2入選受試者簽署知情同意書2、3按規(guī)定的流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查。逐日 （住院病例）或按規(guī)定時(shí)間（門診病例）填寫病例記錄表。2、4監(jiān)察員與參加臨床試驗(yàn)單位密切聯(lián)系，做好數(shù)據(jù)核對及 其他聯(lián)系工作，并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。2、5研究者與各參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度 和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問題，并做好記錄。2、6試驗(yàn)方案中規(guī)定的特殊檢查項(xiàng)目，各參加單位應(yīng)及時(shí)將 標(biāo)本送至指定單位檢查2、7臨床試驗(yàn)進(jìn)程中申

21、報(bào)者應(yīng)隨時(shí)提供有關(guān)臨床試驗(yàn)新的信 息資料，研究者根據(jù)情況及時(shí)通報(bào)有關(guān)參加人員。2、8臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如對試驗(yàn)方案、知情同意書或向受試者 提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時(shí)，均應(yīng)申報(bào)倫理委員會審批， 并獲書面同意。2、9臨床試驗(yàn)過程中如藥政管理部門對有關(guān)法規(guī)有修改補(bǔ)充 意見時(shí)，應(yīng)及時(shí)對試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改，并向倫理委員會報(bào)告。2、10發(fā)生SAE （嚴(yán)重不良事件）時(shí)，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，報(bào)告 主要研究者、申辦者及藥政管理部門和倫理委員會，及時(shí)給予適 當(dāng)處理并做好記錄。2、11進(jìn)行中期小結(jié)及評估，如發(fā)現(xiàn)問題需對試驗(yàn)方案進(jìn)行修 改或調(diào)整時(shí)，應(yīng)送交倫理委員會審批后執(zhí)行。3、臨床試驗(yàn)結(jié)束后3、1由組長單位通知各參加單

22、位停止臨床試驗(yàn)的時(shí)間。3、2收齊所有資料，按試驗(yàn)方案中的規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析， 盲法試驗(yàn)按規(guī)定程序破盲。3、3各參加單位應(yīng)做好各自的分總結(jié)3、4召集各參加單位討論總結(jié)報(bào)告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充3、5對療效作出評價(jià)；對不良事件和嚴(yán)重不良事件作出評估 和說明，并對試驗(yàn)藥品的安全性作出評價(jià)。如有可能對該藥的臨 床應(yīng)用前景及其在臨床治療中的地位作出評價(jià)。3、6按申報(bào)要求寫出臨床試驗(yàn)總結(jié)，連同各參加單位的分總 結(jié)，送申辦者3、7原始資料歸檔3、8準(zhǔn)備答辯CRF制定規(guī)程病例報(bào)告表(Case Report Form)申辦者和/或監(jiān)察員應(yīng)在臨床試驗(yàn)開始前制定病例報(bào)告表的 填寫、更改、監(jiān)察和收集的標(biāo)準(zhǔn)操作程序(SOP)

23、,對所有參加臨 床試驗(yàn)的人員進(jìn)行培訓(xùn)。對CRF中所填內(nèi)容的任何修改或變動都 應(yīng)有研究人員的簽名，原始記錄修改時(shí)不能使用涂改液，也不能 將原始資料或數(shù)據(jù)涂黑，只能將要修改的內(nèi)容劃一條線表示刪 去。CRF中所記錄的任何數(shù)據(jù)應(yīng)該與原始記錄保持一致。研究人員 必須按表格原設(shè)計(jì)要求填寫，不得對CRF做任何修改。1、病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)1、1CRF為研究人員的工作文件，并應(yīng)能幫助研究人員實(shí)施試 驗(yàn)，一份設(shè)計(jì)良好的CRF以恰當(dāng)?shù)母袷绞占蟮娜抠Y料。 在設(shè)計(jì)CRF時(shí)，應(yīng)考慮到以下人員的建議：研究人員，以保證CRF 易于使用統(tǒng)計(jì)學(xué)家，以便數(shù)據(jù)錄入和分析資料管理者(最好是那 些負(fù)責(zé)處理試驗(yàn)者)，以保證與資料處理

24、步驟的一致性。1、2病例報(bào)告表中必須包含下列部分的資料：對已征得受試 者同意以及同意日期的記錄對入選/剔除標(biāo)準(zhǔn)的記錄安全性資料的 組成部分：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、診斷藥物療法、報(bào)告不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室 資料、綜合療效參數(shù)、試驗(yàn)結(jié)果對記錄不良反應(yīng)詳情的提示/報(bào)告 SAE的要求對記錄任何藥物治療變化的提示對治療方案的依從性的 記錄實(shí)施評估的日期觀察期的持續(xù)時(shí)間研究人員的簽名與日期療 效評估安全性評估試驗(yàn)指癥的病史和既往治療試驗(yàn)流程圖/評估時(shí) 間表1、3設(shè)計(jì)的病例報(bào)告表應(yīng)收集試驗(yàn)方案要求的用于評價(jià)安全 性和有效性資料的數(shù)據(jù)。GCP規(guī)定，在統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)有遺漏、未 用或多于的數(shù)據(jù)要加以說明，所以病例報(bào)告表中不應(yīng)收集

25、與試驗(yàn) 方案和/或研究無關(guān)的數(shù)據(jù)，否則應(yīng)注明理由。1、4在每次訪問結(jié)束和/或病例報(bào)告表最后的審核頁上必須有 研究者簽名和日期的位置。2、病例報(bào)告表填寫2、1臨床試驗(yàn)開始前應(yīng)制定填寫病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP),對如何填寫病例報(bào)告表作出規(guī)定，主要內(nèi)容包括以下幾 方面：正確填寫病例報(bào)告表的步驟填寫病例報(bào)告表應(yīng)選擇的墨水 顏色填寫病例報(bào)告表要求的所有信息字跡清楚和易于辨認(rèn)保存病 例報(bào)告表的地方2、2所有的注釋應(yīng)填在CRF特定的注釋區(qū)或注釋頁，對未執(zhí) 行方案要求的訪問和監(jiān)察也應(yīng)在病例報(bào)告表中注釋。研究人員填 寫病例報(bào)告表中所有應(yīng)填寫的部分，不留任何空白。如晨間血壓 未查，那么血壓這一格不應(yīng)空著

26、，應(yīng)寫明“未做”，必要時(shí)，應(yīng) 寫明未做的理由。3、病例報(bào)告表的更正3、1申辦者應(yīng)書面規(guī)定更正病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP),規(guī)定在研究現(xiàn)場CRF更正的程序和申辦者已收回的病例 報(bào)告表的更正程序，包括：指定專人負(fù)責(zé)更正和修改病例報(bào)告表 病例報(bào)告表不能涂改，只能用附加說明的方式所有的更正和修改 均要有更正者的簽名和注明日期3、2只有在沒有更準(zhǔn)確的方法收集到臨床試驗(yàn)的資料時(shí)，才 會從受試者日記中獲得信息。如果病例報(bào)告表使用受試者日記中 的信息，研究人員應(yīng)和受試者一起對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核，更正和 改動患者日記中的信息應(yīng)有患者的簽名和日期。3、3為保持病例報(bào)告表與復(fù)印件一致，一旦申辦者收回病例 報(bào)告

27、表后，申辦者和研究人員都不得單獨(dú)更改病例報(bào)告表，除非 經(jīng)特定的程序。非正常的改動，例如，原始文件未出現(xiàn)支持這一 改動的記錄，應(yīng)對更改作出解釋。對病例報(bào)告表的更正，書面SOP、監(jiān)察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原 始記錄的信息證明是正當(dāng)?shù)摹?、病例報(bào)告表的監(jiān)察4、1在試驗(yàn)開始前，申辦者和監(jiān)察員應(yīng)與研究人員討論制定 臨床試驗(yàn)監(jiān)察的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）,從而得到研究人員的配 合；在臨床試驗(yàn)過程中，監(jiān)察員應(yīng)自始至終按照這一規(guī)定進(jìn)行監(jiān) 察。SOP應(yīng)規(guī)定監(jiān)察頻度，說明期望原始文件與病例報(bào)告表復(fù)核的 百分比，對監(jiān)察臨床試驗(yàn)文件的要求及監(jiān)察報(bào)告的內(nèi)容和格式。4、2常規(guī)訪視期間，監(jiān)察員應(yīng)檢查

28、、比較病例報(bào)告表和原始 文件，確保信息被準(zhǔn)確記錄、更正按規(guī)定執(zhí)行。監(jiān)察員應(yīng)逐頁核 實(shí)病例報(bào)告表，以確保病例報(bào)告表的連貫一致、每頁數(shù)據(jù)的完 整、簽名在表格的恰當(dāng)位置和每頁均有受試者的編碼和試驗(yàn)方案 的編碼。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程臨床試驗(yàn)方案（clinical trial protocal）-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗(yàn)方案 對有效性、安全性評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)和判定異常的規(guī)定等設(shè) 計(jì)必須分明確具體，以保證各參加單位的結(jié)果及組間誤差不至于 達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容：立題依據(jù)試驗(yàn) 背景 試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)設(shè)計(jì)研究方法（包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮）試驗(yàn)的 組織執(zhí)行和完成的條件 試驗(yàn)進(jìn)度和總

29、結(jié)要求I期臨床耐受性試 驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程I期臨床試驗(yàn)包括依次進(jìn)行的三部分：單次給藥 耐受性試驗(yàn)方案單次給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn)方案連續(xù)給藥藥代動 力學(xué)試驗(yàn)方案I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的內(nèi)容：1、首頁2、試驗(yàn)藥物簡介：包括中文名、國際非專利藥名（INN）、 結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用和作用機(jī)制、臨 床前藥理和毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。3、研究目的4、試驗(yàn)樣品：包括樣品名稱、代號、制劑規(guī)格、制劑制備 單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù) 量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單5、受試者選擇：包括志愿受試者來源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo) 準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表6、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方案單

30、次給藥耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要 點(diǎn)：一般采用無對照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對照組進(jìn)行隨機(jī) 雙盲試驗(yàn)最小初始計(jì)量按照Blackwell改良法，并參考同類藥物 臨床用量進(jìn)行估算確定最大劑量設(shè)置劑量組，通常設(shè)置5個劑量 組處理藥物不良反應(yīng)的條件與措施設(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察表、流程圖和各 項(xiàng)觀察指標(biāo)單次給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)：劑量 選擇選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的中高低3 個劑量。其中中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行H期臨床試驗(yàn)的劑量相同或接 近受試者的選擇870名符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者，篩選前簽署知情 同意書試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三項(xiàng)交叉拉丁方設(shè)計(jì)生物樣本的分離測試方 法藥代動力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控方法藥代

31、動力學(xué)參數(shù)7、觀察指標(biāo)8、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析9、總結(jié)報(bào)告10、末頁H期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程H期臨床試驗(yàn)(phase II clinical trial)為隨機(jī)盲法對照試驗(yàn)，其方案設(shè)計(jì)應(yīng)符合 “四性”原則，即代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性及合理性。要求受試 者的情況符合試驗(yàn)藥物所要求的適應(yīng)癥，以準(zhǔn)確反映藥物的療 效；要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，要求試驗(yàn)中各組 病人的分配是均衡的，盡量減少對療效判斷的干擾；1、題目：包括試驗(yàn)藥物名稱，觀察病種及臨床試驗(yàn)的類別和 分期2、前言：簡述試驗(yàn)藥物的研制背景，進(jìn)行試驗(yàn)的理由及任 務(wù)來源，試驗(yàn)藥物或研究產(chǎn)品的名稱，適應(yīng)癥，臨床前藥理、毒 理研究簡況3、試驗(yàn)方

32、案設(shè)計(jì)應(yīng)該遵循的基本原則和指導(dǎo)原則：赫爾 辛基宣言藥品注冊管理辦法GCP及ICH-GCP4、試驗(yàn)?zāi)康模汉喴f明臨床試驗(yàn)要解決的主要問題，即初 步評價(jià)試驗(yàn)藥物的療效及安全性，推薦臨床給藥劑量5、試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)：應(yīng)符合新藥臨床研究指導(dǎo)原則中有 關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行藥品注冊管理辦法 中規(guī)定的注冊要求。規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效和不良事件的技術(shù)指標(biāo)和判斷為 正常和異常的標(biāo)準(zhǔn)必須設(shè)立對照組，進(jìn)行對照試驗(yàn)采用隨機(jī)方法進(jìn)行病例分組研究例數(shù)需符合：II期根據(jù)規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)100例，對照組和試驗(yàn)組各100例6、病例選擇：制定明確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出組標(biāo)準(zhǔn)7、治療方法：詳細(xì)說明治療藥物

33、、對照藥物的給藥途徑、 給藥方法、給藥次數(shù)、療程等8、臨床試驗(yàn)記錄方法：全部病例均按方案要求觀察，認(rèn)真 填寫CRF認(rèn)真記錄患者的服藥情況病歷及病歷記錄表作為原始記 錄，任何更正必須由研究人員簽名并標(biāo)明日期臨床試驗(yàn)中各種實(shí) 驗(yàn)室數(shù)據(jù)必須按照試驗(yàn)方案要求完整記錄于病例報(bào)告表正常范圍 的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的 數(shù)據(jù)須加以核實(shí)9、療效判定：按照WHO、NCI療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行10、不良反應(yīng)評價(jià)：按照WHO、NCI不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 分級、判定與藥物的關(guān)系并加以記錄。對試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反 應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)記錄其表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理 措施等，評價(jià)其與試驗(yàn)藥物

34、的相關(guān)性制定出現(xiàn)不良反應(yīng)需要終 止觀察的標(biāo)準(zhǔn)，對因不良反應(yīng)而停止觀察的病例應(yīng)追蹤觀察，詳 細(xì)記錄其結(jié)果發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件研究者應(yīng)對受試者采取適 當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，并報(bào)告藥政管理部門，申辦者和倫理委員會11、終止和撤除臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)定終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)如 下由于特殊原因不能堅(jiān)持治療者試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者試 驗(yàn)中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者患者主動退出臨床 試驗(yàn)12、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法：原始數(shù)據(jù)采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行 管理不同資料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，并說明所用統(tǒng)計(jì)軟件名 稱13、試驗(yàn)病例的分配：若為多中心試驗(yàn)，要根據(jù)臨床試驗(yàn)預(yù) 期的進(jìn)度、病種、病例來源選擇臨床試驗(yàn)觀察單位的數(shù)量，再

35、根 據(jù)各觀察單位的情況，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求確定各個單位的觀察例數(shù)14、參考文獻(xiàn)：列出制定臨床試驗(yàn)方案所參考的主要文獻(xiàn)15、臨床試驗(yàn)流程表：臨床試驗(yàn)開始前，要制定臨床試驗(yàn)流 程表。確保試驗(yàn)有序、規(guī)范地進(jìn)行，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量ni期臨 床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程HI期臨床試驗(yàn)為擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，技 術(shù)要求和管理規(guī)范與I【期相同，只是前者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī) 模更加擴(kuò)大，并可有一部分非對照病例。1、題目：包括試驗(yàn)藥物名稱、觀察病例及臨床試驗(yàn)的期別2、前言：扼要描述所進(jìn)行試驗(yàn)藥物的研制背景，進(jìn)行試驗(yàn) 的原因，或試驗(yàn)任務(wù)的來源，試驗(yàn)藥物的組成、功能、主治、適 應(yīng)癥，臨床前藥理、毒理的簡況，研制單位、臨床試驗(yàn)的負(fù)

36、責(zé)單 位和參加單位，進(jìn)行臨床試驗(yàn)的預(yù)期時(shí)間等。3、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的依據(jù)：赫爾辛基宣言、新藥審批 辦法、GCP、ICH-GCP、II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果4、試驗(yàn)?zāi)康模哼M(jìn)一步評價(jià)試驗(yàn)藥物的療效和安全性5、病例選擇：根據(jù)研究目的確定入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出 組標(biāo)準(zhǔn)6、試驗(yàn)方法：基本的試驗(yàn)方法為隨機(jī)對照試驗(yàn)法，根據(jù)試 驗(yàn)藥物的具體情況可采用合適的盲法。對照試驗(yàn)：隨機(jī)對照試驗(yàn)分為平行對照試驗(yàn)和交叉對照試 驗(yàn)。根據(jù)對照藥物的不同分為陽性對照（標(biāo) 準(zhǔn)藥物）和陰性對照 （安慰劑）。對照藥物的選擇要符合“同類”、“等效”的要 求。注：交叉對照試驗(yàn)平行對照試驗(yàn)隨機(jī)化：對照試驗(yàn)中各組病 例之分配必須實(shí)行隨機(jī)化，并要明確隨

37、機(jī)化方法。盲法試驗(yàn)：隨機(jī)對照試驗(yàn)中普遍采用盲法試驗(yàn)，要確立試驗(yàn) 是單盲還是雙盲。明確雙盲試驗(yàn)中，隨機(jī)密碼的管理、破盲的方 法及時(shí)間、地點(diǎn)，以及受試者出現(xiàn)緊急情況時(shí)如何揭盲等問題。 注：單盲雙盲雙盲雙模擬開放7、試驗(yàn)病例數(shù)：試驗(yàn)組例數(shù)300例，另設(shè)對照組。8、治療方法：詳細(xì)說明治療藥物、對照藥物的給藥途徑、 給藥方法、給藥次數(shù)、療程等。要明確規(guī)定除試驗(yàn)藥物外，不得 加用任何其他治療同類疾病的藥物或療法9、觀察指標(biāo)：包括一般檢查項(xiàng)目、安全性指標(biāo)、診斷性指 標(biāo)和療效性指標(biāo)。特殊實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，要說明試劑來源、儀器 型號、類別、測試程序和方法等。尤其是在多中心試驗(yàn)，要明確 質(zhì)量控制的辦法10、臨床試驗(yàn)記錄方法：全部病例均按方案要求觀察，認(rèn)真 填寫病例記錄表格 認(rèn)真記錄患者的服藥情況病歷及病歷記錄表 格作為原始記錄，做任何更正時(shí)需要研究人員簽名并標(biāo)明日期臨 床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄，原始報(bào)告表應(yīng)黏在病歷記錄 上在正常范圍的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對顯著偏高或在臨床可接 受范圍以外的數(shù)據(jù)需加以核實(shí)11、療效判定：按照WHO、NCI療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行16、不良反應(yīng)評價(jià)：按照MIO、NCI不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 分級、判定