奎寧簡介與綜述

1、 奎寧簡介與綜述 摘要：本文對奎寧進行綜合論述，簡要介紹其歷史、合成、藥理等各方面的情況。 1.起源與結(jié)構(gòu)奎寧（quinine）是一種生物堿，也稱之為金雞納堿（cincona alkaloids）（據(jù)說可能因治愈西班牙總督夫人Chinchon而得名），它廣泛存在于金雞納樹皮中，19世紀初，人們已經(jīng)知道金雞納樹皮粉可用于治療瘧疾。1820 年P.Jpelletier 和J.Bcaventou 揭示出奎寧是金雞納霜的活性成分并且首先提取得到純品。1852 年,L.Pasteur 對其進行最初的立體化學研究, 闡明其為左旋體, 在1854 年, A.Strecker 確定它的實驗式為C20H24N2

2、O2, 之后被Zd.Skroup 所證實.。在1970年，P.Rabe 確證它的各個原子的正確連接次序，至1940s它的立體結(jié)構(gòu)被徹底解決結(jié)構(gòu)式如下【1】：2.合成簡史1856年，William.H.Perkin嘗試用重鉻酸鉀氧化N-烯丙基甲苯胺制備奎寧，沒有成功。1853 年，法國科學家巴斯德( Pasteur L)在進行對映異構(gòu)體酒石酸的拆分研究中也探索過用奎寧(堿)作為拆分劑的工作。他發(fā)現(xiàn), 奎寧用硫酸水溶液加熱處理后可生成現(xiàn)在稱為奎尼辛的化合物。1908年，基于巴斯德的發(fā)現(xiàn), 德國化學家Rabe P給出了奎寧的正確構(gòu)造, 從而使化學界能得以理性地開始合成奎寧的設計。Rabe認為可從奎尼

3、辛來合成奎寧（在乙醇/乙醇鈉體系中用鋁粉的還原)。1943年, Prelog V 發(fā)現(xiàn)奎尼辛的分解產(chǎn)物高部奎寧.。1944年, Woodward和后來也是卡賓化學開拓者之一的Doering一起從間羥基苯甲醛出發(fā)，得到得到了立體構(gòu)型得以確認的重要中間體化合物A, A和B經(jīng)Dieckmann縮合后可轉(zhuǎn)化生成奎尼辛。：B:20世紀70年代，瑞士H offmannLa Roche公司的U skokovic采用相似的合成策略，從不同原料出發(fā)得到了脫氧奎寧( deoxyqu in ine, 10), 然后再氧化也得到了奎寧。3.現(xiàn)代合成路線2 4藥品說明 4.1藥理作用奎寧能與瘧原蟲的DNA結(jié)合，形成復合

4、物，抑制DNA的復制和RNA的轉(zhuǎn)錄，從而抑制原蟲的蛋白合成，作用較氯奎為弱。另外，奎寧能降低瘧原蟲氧耗量，抑制瘧原蟲內(nèi)的磷酸化酶而干擾其糖代謝?？鼘幰惨鸠懮啬?，但發(fā)展緩慢，很少形成大團塊，并常伴隨著細胞死亡。電子顯微鏡觀察，可見原蟲的核和外膜腫脹，并有小空泡，血細胞顆粒在小空泡內(nèi)聚合，此與氯喹的色素凝集有所不同。在血液中，一定濃度的奎寧可導致被寄生紅細胞早熟破裂，從而阻止裂殖體成熟?？鼘帉t外期無效，不能根治良性瘧，長療程可根治惡性疾，但對惡性瘧的配子體亦無直接作用，故不能中斷傳播?？鼘帉π呐K有抑制作用，延長不應期，減慢傳導，并減弱其收縮力。對妊娠子宮有微弱的興奮作用?？诜笪昭杆俣?/p>

5、全。蛋白結(jié)合率約70%。吸收后分布于全身組織，以肝臟濃度最高，肺、腎、脾次之，骨骼肌和神經(jīng)組織中最少。一次服藥后l3小時血藥濃度達到峰值，T1/2為8.5小時?？鼘幱诟沃斜谎趸纸?，迅速失效，其代謝物及少量原形藥(約10%)均經(jīng)腎排出，服藥后15分鐘即出現(xiàn)于尿中，24小時后幾乎全部排出，故奎寧無蓄積性。4.2適應癥Qualaquin（硫酸奎寧）是美國FDA批準的唯一一種治療由惡性瘧原蟲引起的特定類型瘧疾藥物。主要用于治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧，以及治療間日瘧, 曾在美國廣泛用于夜間小腿痙攣3，但發(fā)現(xiàn)存在嚴重不良反應10。4.3【不良反應】1 奎寧每日用量超過1g或連用較久，常致金雞納反應，此與

6、水楊酸反應大致相似，有耳鳴、頭痛、惡心、嘔吐，視力聽力減退等癥狀。 2 .24小時內(nèi)劑量大于4g時，可直接損害神經(jīng)組織并收縮視網(wǎng)膜血管，出現(xiàn)視野縮小、復視、弱視等5;3 .大劑量中毒時，除上述反應加重外，還可抑制心肌、延長不應期、減慢傳導，減弱心肌收縮力，擴張外周血管，有時可致血壓驟降、呼吸變慢變淺、發(fā)熱、煩燥、譫妄等，多死于呼吸麻痹;4 .奎寧致死量約8g;5 .少數(shù)病人對奎寧高度敏感4，小量即可引起嚴重金雞納反應;6 .少數(shù)惡性瘧患者使用小量奎寧可發(fā)生急性溶血(黑尿熱)致死;7 .奎寧還可引起皮疹、瘙癢、哮喘等。8.奎寧可引起免疫性血小板減少9.4.4藥品的使用方法1 成人用量 用于治療耐

7、氯喹蟲株引起的惡性瘧時，每日1.8g，分次服用，療程14日。2 小兒常用量 用于治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧時，小于1歲者每日0.10.2g，分 23次服，13歲0.20.3g，46歲，0.30.5g，711歲為0.51g，療程10日。4.5 藥物相互作用1.制酸藥及含鋁制劑能延緩或減少奎寧的吸收；維生素K合用則可增加奎寧的吸收2. 尿液堿化劑如碳酸氫鈉等，可增加腎小管對奎寧的重吸收，導致奎寧血藥濃度與毒性的增加；3.布克利嗪、賽克利嗪、美克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類、曲美芐胺（trimethofenzamide）與奎寧合用可導致耳鳴、眩暈；4. 硝苯地平可使游離的奎寧濃度增加。5.可使抗凝藥抗凝作

8、用增強。6. 肌肉松弛藥如琥珀膽堿、筒箭毒堿等與奎寧合同，可能會引起呼吸抑制;7. 奎尼丁與奎寧合用，金雞納反應可增加;8.與磺胺或乙胺嘧啶聯(lián)用對瘧原蟲治療短期內(nèi)效果顯著8 4.6注意事項 (1)對于哮喘、心房纖顫及其他嚴重心臟疾患、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏患者和婦女月經(jīng)期均應慎用。(2)對診斷的干擾：奎寧可干擾17-羥類固醇的測定。 4.7藥品的保存方法 ：遮光，密封保存。 5主要國內(nèi)廠家與批號藥品的生產(chǎn)廠家: 上海華氏制藥有限公司天平制藥廠國藥準字: H31021452廠家：瑞陽制藥有限公司國藥準字H37021958廣州白云山光華制藥股份有限公司國藥準字H44020369武漢遠大集團制藥

9、有限公司國藥準字H42021750包裝：泡罩包裝與瓶裝。價格: 23.7/30片6國家標準 6 6.1鑒別（1）取本品約20mg，加水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性，即顯藍色熒光； （2）取鑒別（1）項剩余的溶液5ml，加溴試液3滴與氨試液1ml，即顯翠綠色； （3）取鑒別（1）項剩余的溶液5ml，加鹽酸使成酸性后，加氯化鋇試液1ml，即發(fā)生白色沉淀； （4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜一致比旋度 取本品，精密稱定，加0.1mol/L鹽酸溶液定量稀釋制成每1ml中含20mg的溶液，依法測定（附錄 E），比旋度為-237°至-244°。 6.2含量測

10、定 取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸10ml溶解后，加醋酐5ml與結(jié)晶紫指示液1-2滴，用高氨酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于24.80mg的（C20N24N2O2）2·H2SO4 7同類產(chǎn)品：伯氨喹，氯喹，青蒿素與甲氟喹7。 參考文獻1楊素華 奎寧簡介及合成史 赤峰學院學報（自然科學版） 2008 (2) 50-512Peter Webber and Michael J. Krische*, Concise Stereocontrolled Formal Synthesis of ()-

11、Quinine and Total Synthesis of ()-7- Hydroxyquinine via MergedMorita-Baylis-Hillman-Tsuji-Trost Cyclization,J.Org.Chem.2008 (9) 9379-93873Geriatrics 47(11):22,NOV.1992奎寧治療夜間小腿痙攣安全有效 劉耗譯4楊羅以, 奎寧引起嚴重過敏性休克1例報告,廣東醫(yī)學,1965年(1)1765 奎寧過量引起的不良反應（李懷玲譯），澳大利亞藥學雜志，65(773)；623,198462010版中國藥典 二部 7葉金朝 抗虐藥臨床應用新進展 醫(yī)學

12、理論與實踐 1992（4）46-498Matsiegui, PB Missinou, MA Necek, M Issifou, S Kremsner, PG, Short course of quinine plus a single dose of sulfadoxine/pyrimethamine for Plasmodium falciparum malaria, WIENER KLINISCHE WOCHENSCHRIFT,610-6149 Bougie, DW Wilker, PR Aster, RH, Patients with quinine-induced immune thr

13、ombocytopenia have both "drug-dependent" and "drug-specific" antibodies. BLOOD, 2006 (6) 922-92710 Using Malaria Medication for Leg Cramps is Risk, /ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm217599.htm#top文 - 漢語漢字 編輯詞條文，wen，從玄從爻。天地萬物的信息產(chǎn)生出來的現(xiàn)象、紋路、軌跡，描繪出了陰陽二氣在事物中的運行軌跡和原理。故文

14、即為符。上古之時，符文一體。古者伏羲氏之王天下也，始畫八卦，造書契，以代結(jié)繩(爻)之政，由是文籍生焉。-尚書序依類象形，故謂之文。其后形聲相益，即謂之字。-說文序倉頡造書，形立謂之文，聲具謂之字。-古今通論(1) 象形。甲骨文此字象紋理縱橫交錯形。"文"是漢字的一個部首。本義:花紋;紋理。(2) 同本義 figure;veins文，英語念為:text、article等，從字面意思上就可以理解為文章、文字，與古今中外的各個文學著作中出現(xiàn)的各種文字字形密不可分。古有甲骨文、金文、小篆等，今有宋體、楷體等，都在這一方面突出了"文"的重要性。古今中外，人們對于&

15、quot;文"都有自己不同的認知，從大的方面來講，它可以用于表示一個民族的文化歷史，從小的方面來說它可用于用于表示單獨的一個"文"字，可用于表示一段話，也可用于人物的姓氏。折疊編輯本段基本字義1事物錯綜所造成的紋理或形象：燦若錦。2.刺畫花紋：身。3記錄語言的符號：字。盲。以害辭。4用文字記下來以及與之有關的：憑。藝。體。典。苑。獻（指有歷史價值和參考價值的圖書資料）。采（a文辭、文藝方面的才華；b錯雜艷麗的色彩）。5人類勞動成果的總結(jié)：化。物。6自然界的某些現(xiàn)象：天。水。7舊時指禮節(jié)儀式：虛。繁縟節(jié)（過多的禮節(jié)儀式）。8文華辭采，與“質(zhì)”、“情”相對：質(zhì)彬彬。9

16、溫和：火。靜。雅。10指非軍事的：職。治武功（指禮樂教化和軍事功績）。11指以古漢語為基礎的書面語：552言。白間雜。12專指社會科學：科。13掩飾：過飾非。14量詞，指舊時小銅錢：一不名。15姓。16 皇帝謚號，經(jīng)緯天地曰文；道德博聞曰文；慈惠愛民曰文；愍民惠禮曰文；賜民爵位曰文；勤學好問曰文；博聞多見曰文；忠信接禮曰文；能定典禮曰文；經(jīng)邦定譽曰文；敏而好學曰文；施而中禮曰文；修德來遠曰文；剛?cè)嵯酀晃?；修治班制曰文；德美才秀曰文；萬邦為憲、帝德運廣曰文；堅強不暴曰文；徽柔懿恭曰文；圣謨丕顯曰文；化成天下曰文；純穆不已曰文；克嗣徽音曰文；敬直慈惠曰文；與賢同升曰文；紹修圣緒曰文；聲教四訖曰文

17、。如漢文帝。折疊編輯本段字源字形字源演變與字形比較折疊編輯本段詳細字義名1右圖是“文”字的甲骨文圖片，資料來源：徐無聞主編：甲金篆隸大字典，四川辭書出版社。1991年7月第一版?！拔摹弊值募坠俏淖掷L畫的像一個正面的“大人”，寓意“大象有形”、“象形”；特別放大了胸部，并在胸部畫了“心”，含義是“外界客體在心里面的整體影像、整體寫真、整體素描、整體速寫”。許慎說文解字把“文”解釋為“錯畫也”，意思是“對事物形象進行整體素描，筆畫交錯，相聯(lián)相絡，不可解構(gòu)”，這與他說的獨體為文、合體為字的話的意思是一致的?！罢f文解字”這個書名就表示了“文”只能“說”，而“字”則可“解”的意思?！拔摹笔强陀^事物外在形

18、象的速寫，是人類進一步了解事物內(nèi)在性質(zhì)的基礎，所以它是“字”的父母，“字”是“文”的孩子。“文”生“字”舉例（以“哲”為例）：先對人手摩畫，其文為“手”；又對斧子摩畫，其文為“斤”。以手、斤為父母，結(jié)合、生子，其子就是“折”（手和斤各代表父母的基因）。這個“折”就是許慎所謂的“字”?！白帧睆腻矎淖?，“宀”表示“獨立的房子”，子在其中，有“自立門戶”的意思。故“字”還能與“文”或其他“字”結(jié)合，生出新“字”來。在本例，作為字的“折”與作為文的“口”結(jié)合，就生出了新的字“哲”。2同本義 figure;veins文，錯畫也。象交文。今字作紋。東漢·許慎說文五章以奉五色。春秋·左丘

19、明左傳·昭公二十五年。注：“青與赤謂之文，赤與白謂之章，白與黑謂之黼，黑與青謂之黻。”美于黼黼文章。荀子·非相茵席雕文。韓非子·十過織文鳥章，白旆央央。詩·小雅·六月斑文小魚。明· 劉基誠意伯劉文成公文集3又如：文駕（彩車）；文斑（雜色的斑紋）；文旆（有文彩的旗幟）；文繡（繡有彩色花紋的絲織品；刺花圖案）；文織（有彩色花紋的絲織品）；文鱗（魚鱗形花紋）。4字，文字（“文”，在先秦時期就有文字的意思，“字”，到了秦朝才有此意。分別講，“文”指獨體字；“字”指合體字?；\統(tǒng)地說，都泛指文字。） character飾以篆文。南朝宋·

20、范曄后漢書·張衡傳分文析字。東漢·班固漢書·劉歆傳夫文，止戈為武。左傳·宣公十二年距洞數(shù)百步，有碑仆道，其文漫滅。王安石游褒禪山記文曰“天啟壬戌秋日”。明· 魏學洢核舟記文曰“初平山尺”。5又如：甲骨文；金文；漢文；英文；文跡（文字所記載的事跡）；文書爻（有關文字、文憑之類的卦象）；文異（文字相異）；文軌（文字和車軌）；文獄（文字獄）；文錢（錢。因錢有文字，故稱）；文狀（字據(jù)，軍令狀）；文引（通行證；路憑）；文定（定婚）。6文章（遣造的詞句叫做“文”，結(jié)構(gòu)段落叫做 “章”。） literary composition故說詩者不以文害辭。孟子&#

21、183;萬章上好古文。唐· 韓愈師說屬予作文以記之。宋· 范仲淹岳陽樓記能述以文。宋· 歐陽修醉翁亭記摘其詩文。清· 紀昀閱微草堂筆記7又如：文價（文章的聲譽）；文魔（書呆子）；文會（舊時讀書人為了準備應試，在一起寫文章、互相觀摩的集會）；文移（舊時官府文書的代稱）；文雄（擅長寫文章的大作家）；文意（文章的旨趣）；文義（文章的義理）；文情（文章的詞句和情思）；本文（所指的這篇文章）；作文（寫文章；學習練習所寫的文章）；文魁（文章魁首）；文價（文章的聲價）；文什（文章與詩篇）。8美德；文德 virtue圣云繼之神，神乃用文治。杜牧感懷詩一首9又如：文丈（對

22、才高德韶的老者的敬稱）；文母（文德之母）；文武（文德與武功）；文命（文德教命）；文惠（文德恩惠）；文德（寫文章的道德）；文薄（謂文德淺?。?；文昭（文德昭著）。10.文才；才華。亦謂有文才，有才華 literary talent而文采不表于后世也。漢· 司馬遷報任安書11又如：文業(yè)（才學）；文英（文才出眾的人）；文采風流（橫溢的才華與瀟灑的風度）；文郎（有才華的青少年）；文彥（有文才德行的人）；文通殘錦（比喻剩下不多的才華）。12文獻，經(jīng)典；韻文 document;classics;verse儒以文亂法。韓非子·五蠹言必遵修舊文而不穿鑿。說文解字·敘13辭詞句。亦指

23、文字記載 writings;record。如：文幾（舊時書信中開頭常用的套語。意為將書信呈獻于幾前）；文倒（文句顛倒）；文過其實（文辭浮夸，不切實際）；文義（文辭）；文辭（言詞動聽的辭令）；文繡（辭藻華麗）。14自然界的某些現(xiàn)象 natural phenomenon經(jīng)緯天地曰文。左傳·昭公二十八年15又如：天文；地文；水文；文象（日月星辰變化的跡象）；文曜（指日月星辰；文星）；文昌（星座名）。16文治；文事；文職。與“武”相對。 achievements in culture and education；civilian post文能取勝。史記·平原君虞卿列傳文不能取勝。文

24、武并用。唐· 魏征諫太宗十思疏精神折沖于千里，文武為憲于萬邦。明袁可立晉秩兵部右侍郎誥17又如：文臣，文吏（文職官吏）；文席（教書先生的幾席）；文品（文官的品階）；文帥（文職官員出任或兼領統(tǒng)帥）；文烈（文治顯赫）；文員（文職吏員）；文階（文職官階）；文道（文治之道）；文業(yè)（文事）；文僚（文職官吏）。18法令條文 articles of decree而刀筆吏專深文巧詆，陷人于罪。史記·汲黯列傳19又如：文劾（根據(jù)律令彈劾）；文法吏（通曉法令、執(zhí)法嚴峻的官吏）；文丈（規(guī)矩；制度）；文移（官府文書）；文牓（布告；文告）；文憲（禮法；法制）。20文言。古代散文文體之一；別于白話的古

25、漢語書面語 literary language。如：半文半白；文語；文白（文言文和白話文）。21文教；禮節(jié)儀式 rites則修文德。論語·季氏22又如：文丈(崇尚禮文儀節(jié))；文俗(拘守禮法而安于習俗)；文致(指禮樂)；文貌(禮文儀節(jié))；文緒（文教禮樂之事）；文儀(禮節(jié)儀式)23指表現(xiàn)形式；外表 form;appearance。如：文服(表面服從)；文榜(告示、布告之類)；文誥(誥令)24指鼓樂，泛指曲調(diào) music;tune。如：文曲(指樂曲)；文始(舞樂名)25謚號，謚法：勤學好問叫文 study deligently何以謂之文。論語是以謂之文。26姓動1在肌膚上刺畫花紋或圖案 tatto (the skin