化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求-國食藥監(jiān)注[2010]387號附件

1、國食藥監(jiān)注 2021 387 號附件：化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求CTD格式申報主要研究信息匯總表原料藥2.3.S.1 根本信息2.3.S.1.1 藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學(xué)名2.3.S.1.2 結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量2.3.S.1.3 理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)如多晶型、溶劑化物、或水合物，生物學(xué)活性等。2.3.S.2 生產(chǎn)信息2.3.S.2.1 生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱一定要寫全稱、地址以及生產(chǎn)場所的地址。2.3.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制1

2、工藝流程圖：參見申報資料3.2.S.2.2注明頁碼。2工藝描述：按反響路線簡述各步反響的反響類型氧化、復(fù)原、取代、縮合、烴化、酰化等，各步反響的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反響條件如高溫、高壓、深冷等應(yīng)說明。詳細(xì)內(nèi)容參見申報資料3.2.S.2.2注明頁碼。3生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料3.2.S.2.2注明頁碼。4大生產(chǎn)的擬定批量：kgg/批。2.3.S.2.3 物料控制 生產(chǎn)用物料如起始物料、反響試劑、溶劑、催化劑等的質(zhì)量控制信息包括來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，參見申報資料3.2.S.2.3注明頁碼。2.3.S.2.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參

3、數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6注明頁碼。中間體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.S.2.4注明頁碼。2.3.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價 無菌原料藥：工藝驗(yàn)證方案編號：-，版本號：-和驗(yàn)證報告編號：-，版本號：-參見申報資料3.2.S.2.5注明頁碼。其他原料藥：工藝驗(yàn)證方案編號：-，版本號：-和驗(yàn)證報告編號：-，版本號：-參見申報資料3.2.S.2.5注明頁碼；或者，工藝驗(yàn)證方案編號：-，版本號：-和批生產(chǎn)記錄編號：-，版本號：-樣稿參見申報資料3.2.S.2.5注明頁碼，驗(yàn)證承諾書參見申報資料3.2.S.2.5注明頁碼。2.3.S.2.6 生產(chǎn)工藝

4、的開發(fā) 簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計，簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.2.6注明頁碼。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，例如如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期批量收率試制目的/樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等2.3.S.3. 特性鑒定2.3.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)1結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等和結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1注明頁碼。說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。2理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1

5、注明頁碼。多晶型的研究方法和結(jié)果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果：粒度檢查方法和控制要求：2.3.S.3.2 雜質(zhì)按下表列明已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.2注明頁碼。2.3.S.4 原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法不必詳細(xì)描述，可簡述為HPLC，或中國藥典方法等。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.4.1注明頁碼。檢查工程方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量2.3.S.4.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件

6、：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。分析方法詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.4.2注明頁碼。2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。例如如下：含量測定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)工程驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.4.3注明頁碼。2.3.S.4.4 批檢驗(yàn)報告三個連續(xù)批次批號：的檢驗(yàn)報告參見申報資料3.2.S.4.4注明頁碼。2.3.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量比照研究結(jié)果參見申報資料3.2.S.4.5注明頁碼。2.3.S.5 對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)

7、果。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.5注明頁碼。2.3.S.6 包裝材料和容器工程包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.6注明頁碼。2.3.S.7 穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)樣品情況：按下表填寫批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量包裝試驗(yàn)類型例如，影響因素、加速或長期試驗(yàn)考察條件：按下表填寫試驗(yàn)條件方案取樣點(diǎn)已完成的取樣點(diǎn)2.3.S.7.2 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.7.2注明頁碼。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡述研究結(jié)果，詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.7.3注

8、明頁碼。考察工程方法及限度要求試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點(diǎn)均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì)HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，不少于98.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為98.4%最低值至99.6%最大值，未顯示出明顯的變化趨勢說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，除按照“CTD格式申報資料撰寫要求整理、提交藥學(xué)局部的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報資料填寫本表，并提交電

9、子版。本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對應(yīng)的申報資料的工程及頁碼。本表的格式、目錄及工程編號不能改變。即使對應(yīng)工程無相關(guān)信息或研究資料，工程編號和名稱也應(yīng)保存，可在項(xiàng)下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容或“不適用。 對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見附件注明申報資料中的頁碼。CTD格式申報主要研究信息匯總表制劑2.3.P.1 劑型及產(chǎn)品組成1說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量參加的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量參加作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中

10、使用到并最終去除的溶劑2如附帶專用溶劑，參照上表格方式列出專用溶劑的處方。3說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。2.3.P.2 產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格的選擇依據(jù)。2.3.P.2.1 處方組成2.3.P.2.1.1 原料藥簡述原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.2.1.1注明頁碼。簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性如晶型、溶解性、粒度分布等等及其控制。2.3.P.2.1.2 輔料簡述輔料種類和用量選擇的試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)依據(jù)。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.2.1.2注明頁碼。2.3.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)

11、過程處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料3.2.P.2.2.1注明頁碼。以列表方式說明不同開發(fā)階段小試、中試、大生產(chǎn)處方組成的變化、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。例如如下：處方組成變化匯總小試處方中試處方大生產(chǎn)處方主要變化及原因支持依據(jù)過量投料：過量投料的必要性和合理性依據(jù)。2.3.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性簡要對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強(qiáng)度，溶出度，再分散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性比照研究結(jié)果，例如：1口服固體制劑的溶出度：樣品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；比擬結(jié)果。2有關(guān)物質(zhì)：樣

12、品批號、對照藥品批號和生產(chǎn)廠；測定及計算方法；比擬結(jié)果。2.3.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程參見申報資料3.2.P.2.3注明頁碼。以列表方式說明從小試到中試直至放大生產(chǎn)過程的變化包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。例如如下：生產(chǎn)工藝變化匯總小試工藝中試工藝大生產(chǎn)工藝主要變化支持依據(jù)匯總研發(fā)過程中代表性批次應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗(yàn)證批等的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等、分析結(jié)果例如有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)。例如如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)

13、模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)2.3.P.2.4 包裝材料/容器工程包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.2.4注明頁碼。2.3.P.2.5 相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.2.5注明頁碼。2.3.P.3 生產(chǎn)2.3.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱一定要寫全稱、地址、 、 以及生產(chǎn)場所的地址、 、 等。2.3.P.3.2 批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量參加的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需

14、去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量參加作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑2.3.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制1工藝流程圖：參見申報資料3.2.P.3.3注明頁碼。2工藝描述：按單元操作過程簡述工藝包括包裝步驟，明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細(xì)內(nèi)容參見申報資料3.2.P.3.3注明頁碼。3主要的生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料3.2.P.3.3注明頁碼。4大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：制劑單位/批口服制劑等或灌裝前的溶液體積/批溶液劑、注射劑等。2.3.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定及工藝參數(shù)控制范圍確定資料參見申報資料3.2.P.3.4注明頁碼。中間

15、體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.P.3.4注明頁碼。2.3.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評價 無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：工藝驗(yàn)證方案編號：-，版本號：-和驗(yàn)證報告編號：-，版本號：-，參見申報資料3.2.P.3.5注明頁碼。其他制劑：工藝驗(yàn)證方案編號：-，版本號：-和驗(yàn)證報告編號：-，版本號：-參見申報資料3.2.P.3.5注明頁碼；或者，工藝驗(yàn)證方案編號：-，版本號：-和批生產(chǎn)記錄編號：-，版本號：-樣稿參見申報資料3.2.P.3.5注明頁碼，驗(yàn)證承諾書參見申報資料3.2.P.3.5注明頁碼。2.3.P.4 原輔料的控制按下表提供相關(guān)信息：成分生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除2

16、.3.P.5 制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.5.1注明頁碼。檢查工程方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量2.3.P.5.2 分析方法列明各色譜方法的色譜條件：降解產(chǎn)物、殘留溶劑、含量等。列明溶出度檢查的溶出條件、定量方法等。分析方法詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.5.2注明頁碼。2.3.P.5.3分析方法的驗(yàn)證以表格形式逐項(xiàng)總結(jié)驗(yàn)證結(jié)果。例如如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果工程驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾

17、情況； 雜質(zhì)別離；難別離物質(zhì)對別離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃取提取穩(wěn)健性詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.5.3注明頁碼。2.3.P.5.4 批檢驗(yàn)報告三個連續(xù)批次批號：的檢驗(yàn)報告參見申報資料3.2.P.5.4注明頁碼。2.3.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)。例如如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否認(rèn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.5.5注明頁碼。2.3.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)參見申報資料3.2.P.5

18、.6注明頁碼。2.3.P.6 對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。2.3.P.7 穩(wěn)定性2.3.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)1試驗(yàn)樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量內(nèi)包裝材料2研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果工程放置條件已完成的考察時間方案考察時間影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其它加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長期試驗(yàn)其它試驗(yàn)使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性研究結(jié)果工程放置條件考察時間考察工程分析方法及其驗(yàn)證研究結(jié)果配伍穩(wěn)定性多劑量包裝產(chǎn)品開啟后穩(wěn)定性制劑與用藥器具的相容性試驗(yàn)其它試驗(yàn)2.3.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.7.2注明頁碼?；?/p>

19、目前穩(wěn)定性研究結(jié)果，擬定包裝材料、貯藏條件和有效期如下：擬定內(nèi)包材擬定貯藏條件擬定有效期對說明書中相關(guān)內(nèi)容的提示2.3.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)按以下例表簡述研究結(jié)果，詳細(xì)信息參見申報資料3.2.P.7.2注明頁碼。考察工程方法及限度要求試驗(yàn)結(jié)果性狀目視觀察，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定在0至18月考察期間，各時間點(diǎn)均符合規(guī)定降解產(chǎn)物HPLC法，雜質(zhì)A不得過0.3%，其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.8%在0至18個月考察期間，雜質(zhì)A最大為0.15%，單一雜質(zhì)最大為0.08%，總雜質(zhì)最大為0.4%，未顯示出明顯的變化趨勢溶出度45min不低于80%在0至18個月考察期間，各時間點(diǎn)均符合規(guī)定，未

20、顯示出明顯的變化趨勢含量HPLC法，5.0%05.0%在0至18個月考察期間，含量變化范圍為99.8%最低值至101.2%最大值，未顯示出明顯的變化趨勢說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，除按照“CTD格式申報資料撰寫要求整理、提交藥學(xué)局部的研究資料和圖譜外，還應(yīng)基于申報資料填寫本表，并提交電子版。本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致，并在各項(xiàng)下注明所對應(yīng)的申報資料的工程及頁碼。本表的格式、目錄及工程編號不能改變。即使對應(yīng)工程無相關(guān)信息或研究資料，工程編號和名稱也應(yīng)保存，可在項(xiàng)下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容或“不適用。 對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注

21、明“參見附件注明申報資料中的頁碼。CTD格式申報資料撰寫要求原料藥一、目 錄3.2.S 原料藥3.2.S.1 根本信息3.2.S.1.1 藥品名稱3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3 理化性質(zhì)3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和評價3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.S.3 特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法

22、的驗(yàn)證3.2.S.4.4批檢驗(yàn)報告3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝材料和容器3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.S.1 根本信息3.2.S.1.1藥品名稱提供原料藥的中英文通用名、化學(xué)名，化學(xué)文摘CAS號以及其它名稱包括國外藥典收載的名稱。3.2.S.1.2 結(jié)構(gòu)提供原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。3.2.S.1.3 理化性質(zhì)提供原料藥的物理和化學(xué)性質(zhì)一般來源于藥典和默克索引等，具體包括如下信息：性狀

23、(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)如多晶型、溶劑化物、或水合物，粒度等。3.2.S.2 生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱一定要寫全稱、地址、 、 以及生產(chǎn)場所的地址、 、 等。3.2.S.2.2 生產(chǎn)工藝和過程控制1工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑。如為化學(xué)合成的原料藥，還應(yīng)提供其化學(xué)反響式，其中應(yīng)包括起始原料、中間體、所用反響試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。2工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以注冊批為代表，列明各反響物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝

24、參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。3生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)。4說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍。3.2.S.2.3 物料控制 按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料如起始物料、反響試劑、溶劑、催化劑等，并說明所使用的步驟。例如如下：物料控制信息物料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟提供以上物料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)包括工程、檢測方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。對于關(guān)鍵的起始原料，尚需根據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么、技術(shù)要求提供其制備工藝資料。3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 列出所有關(guān)鍵步驟包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。列

25、出已別離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括工程、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.S.2.5 工藝驗(yàn)證和評價 對無菌原料藥應(yīng)提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告。對于其他原料藥可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由適宜人員例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等簽署。3.2.S.2.6 生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù)包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)。提供詳細(xì)的研究資料包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過

26、程中生產(chǎn)工藝的主要變化包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，例如如下：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點(diǎn)試制目的/樣品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀等注1：說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究；注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)工藝是否與S.2.2項(xiàng)下工藝一致，如不一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。3.2.S.3. 特性鑒定3.2.S.3.1 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)1結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批

27、號，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。具體要求參見?化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?。2理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，吸濕性，溶液pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)如多晶型、溶劑化物、或水合物，粒度等。3.2.S.3.2 雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)，殘留溶劑和催化劑，分析雜質(zhì)的來源合成原料帶入的，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物或者是降解產(chǎn)生的，并提供控制限度。例如如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是

28、否認(rèn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于降解產(chǎn)物可結(jié)合加速穩(wěn)定性和強(qiáng)力降解試驗(yàn)來加以說明；對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。對于雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料。3.2.S.4 原料藥的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下表方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查工程方法列明方法的編號放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀溶液的顏色與澄清度溶液的pH鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分重金屬硫酸鹽熾灼殘渣粒度分布晶型其他含量3.2.S.4.2 分析方法提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各工程的具體檢測方法。3.2.S 4.3分析方法的驗(yàn)證按照?化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原那么?、?化學(xué)藥物

29、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的標(biāo)準(zhǔn)化過程技術(shù)指導(dǎo)原那么?、?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?、?化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?等以及現(xiàn)行版?中華人民共和國藥典?附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原那么提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。例如如下：含量測定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)工程驗(yàn)證結(jié)果專屬性線性和范圍定量限準(zhǔn)確度精密度溶液穩(wěn)定性耐用性3.2.S.4.4 批檢驗(yàn)報告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報告。3.2.S.4.5 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各工程設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量比照研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。3.2.S.5

30、對照品藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。3.2.S.6 包裝材料和容器1包材類型、來源及相關(guān)證明文件：工程包裝容器包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。提供包材的檢驗(yàn)報告可來自包材生產(chǎn)商或供給商。2闡述包材的選擇依據(jù)。3描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。3.2.S.7 穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件

31、、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對變化趨勢進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。可以表格形式提供以上資料，具體可參見制劑項(xiàng)下。3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案 應(yīng)承諾對上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，并對每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求參見制劑項(xiàng)下。說明：對于選用CTD格式提交申報資料的申請人，應(yīng)按照本要求整理、提交藥學(xué)局部的研究資料和圖譜。申報資料的格式、目錄及工程編號不能改變。即使

32、對應(yīng)工程無相關(guān)信息或研究資料，工程編號和名稱也應(yīng)保存，可在項(xiàng)下注明“無相關(guān)研究內(nèi)容或“不適用。對于以附件形式提交的資料，應(yīng)在相應(yīng)項(xiàng)下注明“參見附件注明申報資料中的頁碼。of rural drinking water sources, protection of drinking water sources in rural areas by the end of the delimitation of the scope of protection, complete with warning signs, isolating network protection facilities 43

33、CTD格式申報資料撰寫要求制劑一、目 錄3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評價3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5

34、制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成1說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量參加的情況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量參加作用執(zhí)行標(biāo)

35、準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑2 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。3 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻(xiàn)資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體為：3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥 參照?化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性如晶型、溶解性、粒度分布等。3.2.P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處方中的作用分析

36、輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑特性。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照?化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么?，提供處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息如對照藥品的處方信息、研究信息包括處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容以及與對照藥品的質(zhì)量特性比照研究結(jié)果需說明對照藥品的來源、批次和有效期，自研樣品批次，比照工程、采用方法，并重點(diǎn)說明在藥品開發(fā)階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究。如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)，如pH，離子強(qiáng)度，溶出度，再分

37、散性，復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等進(jìn)行分析。提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性比照研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等。如為口服固體制劑，需提供詳細(xì)的自研產(chǎn)品與對照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比擬研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子的比擬方式。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程，重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。匯總研發(fā)過程中代表性批次應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗(yàn)證批等的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途如用于穩(wěn)定性試驗(yàn)，用于生物等效性試驗(yàn)等、分析結(jié)果例如有關(guān)

38、物質(zhì)、溶出度以及其他主要質(zhì)量指標(biāo)。例如如下：批分析匯總批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)其它指標(biāo)3.2.P.2.4 包裝材料/容器1包材類型、來源及相關(guān)證明文件：工程包裝容器配件注2包材類型注1包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號注1：關(guān)于包材類型，需寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等。例如，五層共擠膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性乙烯/丙烯聚合物，第二層：聚乙烯，第三層：聚乙烯，第四層：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五層：多酯共聚物；聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml；鋁塑泡罩包裝，組成為：3.2.PVC/鋁、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/鋁、3.2.PVC/3.2

39、.PVDC/鋁；復(fù)合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。注2：表中的配件一欄應(yīng)包括所有使用的直接接觸藥品的包材配件。如：塑料輸液容器用組合蓋、塑料輸液容器用接口等。提供包材的檢驗(yàn)報告可來自包材生產(chǎn)商或供給商。2闡述包材的選擇依據(jù)。3描述針對所選用包材進(jìn)行的支持性研究。在常規(guī)制劑穩(wěn)定性考察根底上，需考慮必要的相容性研究，特別是含有有機(jī)溶劑的液體制劑或半固體制劑。一方面可以根據(jù)遷移試驗(yàn)結(jié)果，考察包裝材料中的成分尤其是包材的添加劑成分是否會滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化；另一方面可以根據(jù)吸附試驗(yàn)結(jié)果，考察是否會由于包材的吸附/滲出而導(dǎo)致藥品濃度的改變、產(chǎn)生沉淀等

40、，從而引起平安性擔(dān)憂。3.2.P.2.5 相容性提供研究資料說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱一定要寫全稱、地址、 、 以及生產(chǎn)場所的地址、 、 等。3.2.P.3.2批處方以表格的方式列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過量參加的情況需給予說明并論證合理性。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量參加執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝中使用到并最終去除的溶劑3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制1工藝流程圖：以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的參加順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中

41、間體檢測的環(huán)節(jié)。2工藝描述：以注冊批為代表, 按單元操作過程描述工藝包括包裝步驟，明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同劑型的特點(diǎn)關(guān)注各關(guān)鍵步驟與參數(shù)。如大輸液品種的原輔料的預(yù)處理、直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等；原輔料的投料量投料比，配液的方式、溫度和時間，各環(huán)節(jié)溶液的pH值范圍；活性炭的處理、用量，吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間；初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速；中間體質(zhì)控的檢測工程及限度，藥液允許的放置時間；灌裝時藥液的流速，壓塞的壓力；滅菌溫度、滅菌時間和目標(biāo)F0值。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員

42、根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3主要的生產(chǎn)設(shè)備：如輸液制劑生產(chǎn)中的滅菌柜型號、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；軋蓋機(jī)類型、生產(chǎn)廠、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)；過濾濾器的種類和孔徑；配液、灌裝容器規(guī)格等。4擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：例如對于口服制劑而言，大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括工程、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評價對無菌制劑和采用特殊工藝的制劑提供工藝驗(yàn)證資料，包

43、括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報告，工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。工藝驗(yàn)證內(nèi)容包括：批號；批量；設(shè)備的選擇和評估；工藝條件/工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍；分析方法；抽樣方法及方案；工藝步驟的評估；可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍等。研究中可采取挑戰(zhàn)試驗(yàn)參數(shù)接近可接受限度驗(yàn)證工藝的可行性。其余制劑可提交上述資料，也可在申報時僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，但應(yīng)同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證的承諾書。驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報告、批生產(chǎn)紀(jì)錄等應(yīng)有編號及版本號，且應(yīng)由適宜人員例如QA、QC、質(zhì)量及生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等簽署。3.2.P.4 原輔料的控制提供原輔料的來源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。成分

44、生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)工藝過程中溶劑的使用與去除如所用原輔料系在已上市原輔料根底上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，例如精制為注射給藥途徑用，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量比照研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。如制劑生產(chǎn)商對原料藥、輔料制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別提供制劑生產(chǎn)商的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)以及原料藥/輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。提供原料藥、輔料生產(chǎn)商的檢驗(yàn)報告以及制劑生產(chǎn)商對所用原料藥、輔料的檢驗(yàn)報告。3.2.P.5 制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 按下述表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如具有放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)分別進(jìn)行說明。檢查工程方法列明方法編號放行標(biāo)

45、準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀鑒別降解產(chǎn)物溶出度含量均勻度/裝量差異殘留溶劑水分粒度分布無菌細(xì)菌內(nèi)毒素其他含量3.2.P.5.2 分析方法 列明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各工程的檢查方法。3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證按照?化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原那么?、?化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的標(biāo)準(zhǔn)化過程技術(shù)指導(dǎo)原那么?、?化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?、?化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原那么?以及現(xiàn)行版?中華人民共和國藥典?附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原那么提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。例如如下：有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果工程驗(yàn)證結(jié)果專屬性輔料干擾情況； 雜質(zhì)別離；難別離物質(zhì)對

46、別離試驗(yàn)；強(qiáng)制降解試驗(yàn)；線性和范圍針對雜質(zhì)進(jìn)行定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對雜質(zhì)進(jìn)行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃取提取穩(wěn)健性3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報告提供不少于連續(xù)三批產(chǎn)品的檢驗(yàn)報告。3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原那么要求，對于雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料，并提供控制限度。可以表格形式整理，例如如下：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否認(rèn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于最終質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否進(jìn)行控制以及控制的限度，應(yīng)提供依據(jù)。3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各工程設(shè)定的考慮，總結(jié)

47、分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。3.2.P. 6 對照品在藥品研制過程中如果使用了藥典對照品，應(yīng)說明來源并提供說明書和批號。在藥品研制過程中如果使用了自制對照品，應(yīng)提供詳細(xì)的含量和純度標(biāo)定過程。3.2.P.7 穩(wěn)定性3.2.P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，并提出貯存條件和有效期。例如如下：1試驗(yàn)樣品批 號規(guī)格原料藥來源及批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)批量注內(nèi)包裝材料注：穩(wěn)定性研究需采用中試或者中試以上規(guī)模的樣品進(jìn)行研究。2研究內(nèi)容常規(guī)穩(wěn)定性考察結(jié)果工程放置條件考察時間考察工程分析方法及其驗(yàn)證影響因素試驗(yàn)高溫高濕光照其他結(jié)論加速試驗(yàn)中間條件試驗(yàn)長期試驗(yàn)其他試驗(yàn)結(jié)論填表說明：影響因素試驗(yàn)中，尚需