晚期NSCLC經(jīng)典試驗(yàn)

1、晚期非小細(xì)胞肺癌重要臨床研究晚期非小細(xì)胞肺癌重要臨床研究晚期非小細(xì)胞肺癌過去的治療模式晚期非小細(xì)胞肺癌過去的治療模式 (1990s)Good PSPoor PS單藥化療單藥化療含鉑雙藥化療含鉑雙藥化療一線化療結(jié)束后一線化療結(jié)束后Clinical (PS)疾病進(jìn)展疾病進(jìn)展觀察和等待觀察和等待二線化療或二線化療或BSC1L1LM2L觀察和等待觀察和等待非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域重要的臨床研究重要的臨床研究20092010SATURN 1線維持：線維持：厄洛替尼厄洛替尼 vs 安慰劑安慰劑2005BR.21厄洛替尼厄洛替尼 vs 安安慰劑慰劑20062008JMDB 1線：線：CPem

2、 vs CGIPASS 1線線EGFR突變型：突變型：吉非替尼吉非替尼 vs CP2000 化療化療1E45991線：貝伐線：貝伐+CP 20112012JMEN 1線維持：線維持：培美曲塞培美曲塞 vs 安安慰劑慰劑OPTIMAL 1線線EGFR突變型：突變型：厄洛替尼厄洛替尼 vs CG一線一線ALK突變型：突變型：克唑替尼克唑替尼Paramount 1線維線維持：培美曲塞持：培美曲塞JMEI 2-3線：線：培美曲塞培美曲塞 vs 多西多西AVEPEAL 1線維持線維持培美曲塞培美曲塞+貝伐貝伐一線治療一線治療維持治療維持治療2-3線治療線治療 NSCLC 一線治療一線治療 非小細(xì)胞肺癌發(fā)

3、展的迅猛趨勢非小細(xì)胞肺癌發(fā)展的迅猛趨勢個體化治療個體化治療Ding, Nature, 2008EGFR TKIALK TKI 肺腺癌中，體細(xì)胞突變對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響，已證實(shí)為腫瘤發(fā)生重要驅(qū)動途徑和治療靶點(diǎn) 針對基因靶點(diǎn)的靶向藥物已取得驚人療效并迅速成為相應(yīng)類型肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療取材基因檢測應(yīng)用相應(yīng)靶向藥物個體化治療趨勢個體化治療趨勢增殖侵襲轉(zhuǎn)移血管形成抵抗凋亡配體: EGF, TGF-a, 等細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞周期進(jìn)程進(jìn)展ATPATPPI3KAktSTATMEKEGFR-TKRAFRASPPTEN促進(jìn)增殖促進(jìn)增殖凋亡逃逸凋亡逃逸永生化永生化TKI抑制抑制EGFR的信號通路的信號通路mTORERK

4、EGFR TKIIPASS研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)吉非替尼吉非替尼(250 mg / 天天)卡鉑卡鉑 (AUC 5 或或6) / 紫杉醇紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周周#1:1隨機(jī)入組隨機(jī)入組 *不吸煙：吸煙數(shù)目不吸煙：吸煙數(shù)目1顯示吉非替尼組較顯示吉非替尼組較C/P組緩解率更高組緩解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突變有突變無突變無突變IPASS：EGFR 突變陽性與陰性患者的突變陽性與陰性患者的PFSEGFR 突變陽性突變陽性EGFR突變陰性突變陰性治療治療-治療治療交互檢驗(yàn)交互檢驗(yàn) p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.00

5、01吉非替尼事件數(shù)吉非替尼事件數(shù), 97 (73.5%)C / P事件數(shù)事件數(shù), 111 (86.0%)吉非替尼吉非替尼(n=132)卡鉑卡鉑/紫杉醇紫杉醇(n=129)ITT人群人群HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼事件數(shù)吉非替尼事件數(shù), 88 (96.7%)C / P事件數(shù)事件數(shù), 70 (82.4%)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival患者數(shù)患者數(shù) :9142

6、100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival吉非替尼吉非替尼(n=91)卡鉑卡鉑/紫杉醇紫杉醇(n=85)月月月月 Mok NEJM 2009OPTIMAL: 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)厄洛替尼厄洛替尼 150mg/dayl 未用過化療未用過化療l IIIB/IV 期期NSCLCl EGFR 突變突變+ (19 外顯子缺失或外顯子缺失或21外顯子外顯子 L858R 突變突變) l ECOG PS 02(n=165)吉西他濱吉西他濱(1000 mg/m2 d1,8) 卡鉑卡鉑 (AU

7、C5 d1)q 3 wks, up to 4 cyclesRECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; HRQoL = health-related quality of life;FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale1:1主要終點(diǎn)l無進(jìn)展生存期 (PFS)分層因素l突變類型l組織學(xué)l吸煙狀態(tài)次要終點(diǎn)l總生存 (OS), 客觀緩解率, 至疾病進(jìn)展時間, 緩解期, 安全

8、性,HRQoL (FACT-L, LCSS), 探索性生物標(biāo)記物分析OPTIMAL:腫瘤最佳緩解率腫瘤最佳緩解率Erlotinibn=82n (%)Gem/carbon=72n (%)CR2 (2)0 (0)PR66 (81)26 (36)SD11 (13)33 (46)PD3 (4)12 (17)NE0 (0)1 (1)ORR68 (83)26 (36)p=0.0000DCR79 (96)59 (82)p=0.002OPTIMAL: 生存期生存期 (Aug. 16th) PFS probability1.00.80.60.40.20Erlotinib (n=82)Gem/carbo (n=7

9、2)HR=0.16 (0.100.26)Log-rank p0.0001Time (months)0510152025Patients at riskErlotinib 8270512020GC 7226400013.14.61-ys 56.9%1-ys 1.7%OPTIMAL :PFS亞組分析亞組分析總體總體既往未治療既往未治療IV期期 IIIB期期女性女性男性男性65歲歲1600例，晚期例，晚期NSCLC一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙一線治療的前瞻性、隨機(jī)、雙盲、全球多中心的盲、全球多中心的III期研究期研究Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.

10、主要終點(diǎn)：OS非劣效OS and PFS整體人群培美曲塞/順鉑的OS和PFS與吉西他濱/順鉑相近培美曲塞培美曲塞/順鉑對非鱗癌患者的療效更佳順鉑對非鱗癌患者的療效更佳Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.培美曲塞培美曲塞/順鉑對非鱗癌患者的療效更佳順鉑對非鱗癌患者的療效更佳貝伐單抗的作用機(jī)制貝伐單抗的作用機(jī)制1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hu

11、rwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer D

12、rugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 200215. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J

13、Surg Res 2009腫瘤血管退化腫瘤血管退化抑制新生血管形成抑制新生血管形成Consistently increased response rates47Continuous control of tumour growth810Reduction of ascites and effusions2,3,11,1420現(xiàn)存血管通透性正?；F(xiàn)存血管通透性正?；惙ブ閱慰沟呢惙ブ閱慰沟?III 期臨床研究期臨床研究 E4599l主要研究終點(diǎn): OS其他研究終點(diǎn): PFS, ORR, 耐受性等Sandler et al. NEJM 2006*不允許交叉未經(jīng)治療的復(fù)發(fā)性/ IIIb/IV期 非鱗

14、型NSCLC (n=878)CP* 6 (n=444)貝伐珠單抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)PD*PD貝伐珠單抗維持 15 mg/kg q3w*CP: 卡鉑 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3wECOG 4599: 開放性/多中心/隨機(jī)對照/III期臨床研究 (美國，2001-2005)Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期 (月)總生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3貝伐珠單抗 + 卡鉑/紫

15、杉醇 (n=417; 305 個事件)卡鉑/紫杉醇 (n=433; 344 個事件) E4599：總體人群OS首次延長至超過一年Sandler, et al. NEJM 2006E4599：總體人群：總體人群ORR顯著提高顯著提高緩解率提高一倍以上P0.001反應(yīng)率反應(yīng)率生存期 (月)OS概率1.00.80.60.40.20 0612182430364248Avastin + CP (n=300)CP (n=302)10.314.2OS長達(dá) 14.2 個月死亡風(fēng)險(xiǎn)下降達(dá) 31% Sandler, et al. JTO 2008腺癌亞組的 OS 為目前最長貝伐珠單抗化療或培美曲塞聯(lián)合順鉑成為貝伐

16、珠單抗化療或培美曲塞聯(lián)合順鉑成為EGFR突變陰性或未知的患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇突變陰性或未知的患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇 總總 結(jié)結(jié) l個體化治療大勢所趨， NCCN指南強(qiáng)烈推薦厄洛替尼是EGFR 突變陽性患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，克唑替尼是ALK突變陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)治療l對EGFR突變陰性或未知患者的一線治療，化療仍是首選l培美曲塞具有高效低毒的特點(diǎn)，成為新一代的化療藥物?？寡苌伤幬?，貝伐單抗聯(lián)合化療，也是新的標(biāo)準(zhǔn)一線療法。為基因突變狀態(tài)未知/陰性的患者帶來新的生存獲益 NSCLC 維持治療維持治療 既往NSCLC治療的模式l由于蓄積毒性，患者只能接受有限的化療周期lASCO指南推薦，對療效為SD或更好

17、的患者進(jìn)行定期隨訪直到疾病進(jìn)展，即采用“觀察并等待”的策略1確診CR/PR/SD一線治療含鉑兩藥化療 (46 周期)觀察并等待PD二線或后續(xù)治療PD1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053IIIb/IV NSCLCn=562 Off Studyn=245 Fidias：多西他賽維持治療：多西他賽維持治療RandomisedTreatedORR 29%Fidias et al, J Clin Oncol 2008GC phasen=552(388 received 4 cycles) SD, PR, CRn=307延遲延遲n=154延遲多西他賽

18、治療延遲多西他賽治療n=91立即多西他賽治療立即多西他賽治療n=142立即立即n=153Fidias：多西他賽維持治療多西他賽維持治療Fidias,etal.JCO2009立即多西他立即多西他賽賽(n=153)延遲多西他延遲多西他賽賽(n=156)1.00.80.60.40.20疾病進(jìn)展率疾病進(jìn)展率時間時間(月月)0 6 12 18 24 30 364248HR=0.71(0.550.92)Log-rank p=0.0001Immediate (n=153)Delayed (n=154)p-ValueMedian PFS months (95% CI)6.5(4.4, 7.2)2.8(2.6,

19、 3.4)0.000112-month PFS, % (95% CI)20%(13, 26)9%(5, 14)如何進(jìn)行維持治療如何進(jìn)行維持治療?Stinchcombe, et al. JTO 2007; NCCN guidelines v2, 2010 有效或疾病穩(wěn)定的患者有效或疾病穩(wěn)定的患者繼續(xù)繼續(xù) 停止鉑類停止鉑類,繼續(xù)治療繼續(xù)治療Switch換藥治療換藥治療維持治療維持治療46周期含鉑雙藥一線化療周期含鉑雙藥一線化療2:1Non-PDn=539培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑順鉑 75 mg/m2, d1 q3w, x4 個周期個周期安慰劑安慰劑(n=180)PD培美曲塞培

20、美曲塞500 mg/m2 d1 q3w(n=359)PDl未經(jīng)過化療未經(jīng)過化療l IIIB/IV NSCLCl非鱗癌非鱗癌lECOG PS 01(n=939)PARAMOUNT; S124; NCT00789373l 進(jìn)展性進(jìn)展性 NSCLC一線維持治療一線維持治療l 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照 III期研究期研究l 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFSl次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)OSORREQ-5DResource utilisationSafety2012年年ASCO報(bào)道報(bào)道PARAMOUNT研究研究Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507

21、#同藥維持同藥維持PARAMOUNT: Final OS from InductionSurvival ProbabilityTime from Induction (Months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Pemetrexed Median OS =16.9 mos (95% CI: 15.819.0)Placebo Median OS =14.0 mos (95% CI: 12.915.5)Log-rank P=0.0191HR=0.78 (95% CI: 0.640.96)Luis

22、 ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#AVAPERL“AVAPERL (MO22089): Final efficacy outcomes for patients with advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer randomized to continuation maintenance with bevacizumab or bevacizumab + pemetrexed after first-line bevacizumab-cisplatin + pemetrexed tre

23、atment” Barlesi, et al. EMCC 2011同藥維持同藥維持研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)l主要終點(diǎn) PFSl次要終點(diǎn) OS ORR 緩解持續(xù)時間 生活質(zhì)量 安全性l主要排除標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤主體為鱗癌 咯血 (1/2湯匙 鮮血) 腫瘤侵犯或靠近大血管 抗凝治療 明確心血管疾病 未控制的高血壓一線治療一線治療IIIB或或IV期期非鱗癌非鱗癌(n=376)貝伐珠單抗貝伐珠單抗7.5mg/kg + 培美曲塞培美曲塞 q3w 貝伐珠單抗貝伐珠單抗7.5mg/kg q3w貝伐珠單抗貝伐珠單抗7.5mg/kg q3w + 順鉑順鉑 75mg/m2 + 培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 x4PD2009

24、開始開始R11Barlesi, et al. EMCC 2011Ahn, et al. EMCC 2011OS結(jié)果（自誘導(dǎo)治療開始）OS estimate1.0036912151821Time (months)貝伐貝伐+培美培美 未達(dá)到未達(dá)到貝伐貝伐 15.7個月個月HR=0.75 (0.471.20); p=0.23貝伐貝伐+培美培美 雙藥維持雙藥維持(n=128)貝伐貝伐 單藥維持單藥維持 (n=125)Barlesi, et al. EMCC 20110.90.80.70.60.50.40.30.20.1015.7PFS結(jié)果（自誘導(dǎo)治療開始）Barlesi, et al. EMCC 20

25、11PFS estimate1.00369121518Time (months)0.90.80.70.60.50.40.30.20.106.610.2貝伐貝伐+培美培美10.2個月個月貝伐貝伐6.6個月個月HR=0.50 (0.370.69); p2%)Ahn, et al. EMCC 2011貝伐組貝伐組(n=120)貝伐貝伐+培美組培美組(n=125)Adverse event (%)任何時間任何時間維持階段維持階段任何時間任何時間維持階段維持階段任何不良反應(yīng)任何不良反應(yīng)45.021.756.037.6 中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少10.009.65.6 高血壓高血壓6.72.516.04

26、.8 肺出血肺出血2.51.71.60.8 呼吸困難呼吸困難2.52.52.41.6 貧血貧血0.804.03.2 腹瀉腹瀉0.802.41.6 乏力乏力2.51.73.22.4 高血糖高血糖1.70.82.41.6AVAPERL 結(jié)論結(jié)論l研究達(dá)到了主要終點(diǎn)l貝伐+順鉑+培美誘導(dǎo)治療后，貝伐+培美維持治療，PFS達(dá)到10.2個月（對比單貝伐維持; p0.001）l兩種方案耐受性均良好l不良反應(yīng)多見于雙藥維持組，毒性的不同主要來自于化療藥物1:1未化療過的未化療過的 進(jìn)進(jìn)展性展性NSCLCn=1,949非非PDn=8894 個療程含鉑兩個療程含鉑兩聯(lián)一線化療聯(lián)一線化療*安慰劑安慰劑PD厄洛替尼

27、厄洛替尼150mg/dayPDMandatory 腫瘤腫瘤 sampling次級次級 終點(diǎn)終點(diǎn):所有患者與所有患者與 EGFR IHC+患者患者OS; EGFR IHC 者者OS與與PFS;生物標(biāo)記分析生物標(biāo)記分析;安全性安全性; 癥狀進(jìn)展時間癥狀進(jìn)展時間; QoLCappuzzo, et al. ASCO 2009*順鉑順鉑/吉西他濱吉西他濱; 順鉑順鉑/多西他賽多西他賽; 順鉑順鉑/長春瑞濱長春瑞濱; 卡鉑卡鉑/吉西他濱吉西他濱; 卡鉑卡鉑/多西他賽多西他賽; IHC=免疫組織化學(xué)免疫組織化學(xué)Co-初級初級 終點(diǎn)終點(diǎn):所有患者所有患者PFSEGFR IHC+患者患者PFSSATURN研究設(shè)

28、計(jì)研究設(shè)計(jì)換藥維持換藥維持特羅凱維持治療特羅凱維持治療PFS和和OSPFS probabilityTime (weeks)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time (weeks)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001HR=0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.00881.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20OSPFS厄洛替尼厄洛替尼 (n=437)安慰安慰劑劑 (n=447)厄洛替尼厄洛替尼(n=438)安慰安慰劑劑

29、 (n=451)OS probabilityCapuzzo et al Lancet Oncol 2010SDSD患者患者生存獲益更多生存獲益更多 OS probability1.00.80.60.40.20 0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)9.611.91.00.80.60.40.20 0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)12.012.5Log-rank p=0.0019HR=0.72 (0.590.89)厄洛替尼厄洛替尼 (n=252)安慰安慰劑劑 (n=235)Log-rank p

30、=0.6181HR=0.94 (0.741.20)厄洛替尼厄洛替尼 (n=184)安慰劑安慰劑 (n=210)SDCR/PROS is measured from time of randomisationinto the maintenance phaseF. Hoffmann-La Roche, data on fileSDSD患者無論組織學(xué)類型總生存均有獲益患者無論組織學(xué)類型總生存均有獲益鱗癌鱗癌1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)10.613.7HR=0.76 (0.591.00)Log-rank

31、 p=0.0457Tarceva (n=155) Placebo (n=142)非鱗癌非鱗癌HR=0.67 (0.480.92)Log-rank p=0.0116厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰劑安慰劑 (n=93) OS probability1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)8.311.3F. Hoffmann-La Roche, data on fileSDSD患者無論突變狀態(tài)總生存均有獲益患者無論突變狀態(tài)總生存均有獲益Log-rank p=0.228522.11.00.80.60.40.20

32、0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)HR=0.48 (0.141.62)F. Hoffmann-La Roche, data on file野生型野生型OS突變突變OS OS probabilityTime (months)0369 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.80.60.40.208.712.4HR=0.65 (0.480.87)Log-rank p=0.0041厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰劑安慰劑 (n=93)厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰劑安慰劑 (n=93)JMEN：培美曲塞維持：培美曲

33、塞維持治療治療lStage IIIB/IV NSCLClPS 0-1l4 周期含鉑化療CR/PR/SD隨機(jī)因素: l性別lPS評分l分期l反應(yīng)率lnon-platinum induction drugl腦轉(zhuǎn)移2:1 R培美曲塞培美曲塞500mg/m2 (d1,q21d) + BSC (n=441)*主要終點(diǎn)： PFS安慰劑安慰劑 (d1, q21d) + BSC (n=222)*B12, folate, and dexamethasone given in both armsCiuleanu et al Lancet 2009換藥維持換藥維持Time (months) PFS probabil

34、ity0 3 6 9 12 15 18 21 241.00.80.60.40.20.0培美曲塞培美曲塞安慰安慰劑劑HR=0.47 (0.370.6)Log-rank p0.000014.41.8Ciuleanu et al Lancet 2009JMEN：培美曲塞維持治療：培美曲塞維持治療兩類維持藥物治療的本身差別兩類維持藥物治療的本身差別細(xì)胞毒藥物化療細(xì)胞毒藥物化療靜注靜注疾病控制疾病控制Qol改善有限改善有限骨髓抑制骨髓抑制維持治療維持治療EGFR TKIs靶向治療靶向治療口服口服 腫瘤繼續(xù)縮小腫瘤繼續(xù)縮小Qol改善明顯改善明顯皮疹、腹瀉皮疹、腹瀉毒性毒性NCCN指南的推薦治療指南的推薦治

35、療 NSCLC 2-3線治療線治療 Survival probability (%)Time (months)1007550250051015202530 HR=0.73 (0.600.87), p=0.001 特羅凱組較安慰劑組相對降低特羅凱組較安慰劑組相對降低27死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)特羅凱組提高了特羅凱組提高了42.5% 的中位生存率的中位生存率 特羅凱特羅凱 (n=488) 安慰劑安慰劑 (n=243) Median OS (months) 6.7 4.7BR.21研究：研究：OSShepherd, et al. NEJM 2005; Tarceva SPCBR-21: 厄洛替尼厄洛替尼 v

36、s 安慰劑安慰劑Sheppherd NEJM 2005, Zhu JCO 2008 1008060402000612182430monthsPatients(%)No. at RiskPlacebo24310750900Erlotibib4882551452340P0.001 by stratified log-rank testHR, 0.70(95% CI, 0.58-0.85)安慰劑厄洛替尼厄洛替尼Overall Survival1008060402000612182430monthsPatients(%)No. at RiskPlacebo243203000Erlotibib48811527210P0.001 by stratified log-rank testHR, 0.61(95% CI, 0.51-0.74)安慰劑厄洛替尼厄洛替尼Progression-free SurvivalRR 7%10080604020006121824monthsPatients(%)No. of patientsPlacebo55221260Erlotibib115653691Mdeian95% CI厄洛替尼厄洛替尼7.9(5.7-10.4)安慰劑3.3(2.5-6.8)EGFR Wild Ty