對乙酰氨基酚分散片的制備及其質(zhì)量檢查

1、藥劑學實驗報告論文學號：1203640060班級：藥物制劑姓名：劉丹指導老師：許旭對乙酰氨基酚分散片的制備及其質(zhì)量檢查【摘要】目的:熟悉正交設計法進行分散片處方工藝的篩選和分散片的制備方法，掌握分散片的質(zhì)量檢查方法。方法:對不同崩解劑制成的分散片的崩解時限及分散均勻度的測定，初步篩選出最優(yōu)崩解劑；以崩解時限為評價指標采用正交設計法來進行阿司匹林分散片的處方工藝篩選；以外觀、崩解時限、脆碎度、溶出度等為指標，對阿司匹林的質(zhì)量進行檢查。結(jié)論:該工藝中試生產(chǎn)出來的產(chǎn)品各項指標均能符合規(guī)定，可操作性強、重現(xiàn)性好，符合分散片的各項質(zhì)量要求。結(jié)果：最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)聚維酮（PVPP）,用量1.0%，采用內(nèi)加

2、法；黏合劑為PVP，用量1.0%；硬度控制在40N60N左右；顆粒粒度為18目。結(jié)論：用本法制備對乙酰氨基酚分散片可操作性強，但多數(shù)質(zhì)量檢查不符合要求。【關(guān)鍵詞】對乙酰氨基酚；崩解劑；分散片；正交試驗 分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，其主藥通常是難溶性的。分散片的服用方法可加水分散后口服，也可將其含于口中吮服或吞服。分散片集片劑和液體制劑的優(yōu)點，具有攜帶服用方便、藥物溶出快、體內(nèi)吸收迅速、生物利用度高等特點，特別適用于兒童、老人和吞咽困難的患者使用。因而將阿司匹林制成分散片，可增加其吸收度和生物利用度。分散片處方中常用輔料主要包括：填充劑、崩解劑和黏合劑，其中常用填充劑有：微晶纖維

3、素、可壓性淀粉、乳糖等，崩解劑有：交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、微晶纖維素等，黏合劑有：淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙甲基纖維素。分散片處方組成中崩解劑和黏合劑的種類和用量選擇，直接影響制劑在水中的崩解劑分散均勻性。因此，分散片處方組成的確定通常采取以崩解時限為指標，對崩解劑和黏合劑的種類及用量來進行篩選。分散片可采用直接壓片、濕法制粒壓片、干法制粒壓片等工藝制備，其中以濕法制粒壓片最為常用。采用濕法制粒壓片時，處方中崩解劑的加入方式有內(nèi)加法、外加法和內(nèi)外加法。崩解劑的加入方式直接影響制劑在水中的崩解及分散均勻性。本實驗

4、采用正交設計法，用正交表對實驗進行整體設計，并通過對實驗結(jié)果的綜合比較和統(tǒng)計分析，評價各因素及其水平對實驗結(jié)果的影響，從而經(jīng)少量的實驗次數(shù)找到較佳的處方工藝條件。正交實驗設計時所用的正交表能夠在因素變化范圍內(nèi)均衡抽樣，使每次實驗都具有較強的代表性，同時正交表具有均衡分散的特點，保證了全面實驗的某些要求。因此，按正交表設計的實驗往往能夠較好或更好的達到實驗目的。 正交設計法是利用排列整齊的表對實驗進行整體設計，并通過對實驗結(jié)果的綜合比較和統(tǒng)計分析，評價各因素及其水平對實驗結(jié)果的影響，從而經(jīng)少量的實驗次數(shù)找到較佳的處方工藝條件。對不同崩解劑制成的分散片的崩解時限及分散均勻度的測定，初步篩選出最優(yōu)崩

5、解劑；以崩解時限為評價指標采用正交設計法來進行阿司匹林分散片的處方工藝篩選；以外觀、崩解時限、脆碎度、溶出度等為指標，對阿司匹林的質(zhì)量進行檢查。分散片的質(zhì)量要求，除符合中華人民共和國藥典（2005版）附錄制劑通則項下普通片劑常規(guī)的質(zhì)量要求（即含量準確，重量差異小，色澤均勻，完整美觀，硬度適宜，在規(guī)定貯藏內(nèi)不得變質(zhì)）外，應進行溶出度和分散均勻性檢查。一 儀器與試劑1.1儀器  乳缽，托盤天平，尼龍篩（十八目），ZP17型旋轉(zhuǎn)壓片機（上海天和制藥機械有限公司），RCZ-8A智能溶出儀（天津大學精密儀器廠），WFZ UV-2000紫外分光光度計（龍尼柯上海儀器有限公司）

6、，F(xiàn)T-2000A脆碎度檢查儀（天津大學無線電廠），ZB-IB崩解儀（天津大學精密儀器廠），電子天平，YD-200A片劑硬度測定儀（上海鍶翔藥檢儀器有限公司），F(xiàn)T-2000A脆碎度檢查儀（天津大學無線電廠），烘干箱，吹風機。1.2試藥：對乙酰氨基酚原料藥，硬脂酸鎂，羧甲基淀粉鈉（CMS-Na），交聯(lián)聚吡咯烷酮（PPVP），低取代羥丙級纖維素（L-HPC），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。二 方法與結(jié)果1 藥物處方設計 分散片處方（根據(jù)文獻選擇） 處方分析 對乙酰氨基酚 5.0g 主藥 崩解劑（3） 0.68g 崩解劑 15PVP（含硫脲7） 10.5ml 黏合劑

7、 微晶纖維素 15.02g 稀釋劑（填充劑） 硬脂酸鎂（1） 0.22g 潤滑劑 共22.5g，制成50片。 注：崩解劑CMS-Na/PPVP/L-HPC/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。2 制片方法采用濕法制粒。（1）崩解劑的篩選以崩解時限為指標篩選崩解劑，根據(jù)文獻5備選CMS-Na，PVPP，L-HPC，CMS-Na做崩解劑分別制片，用量為0.68g。根據(jù)中國藥典做崩解時限試驗結(jié)果記入表1。 表1 對乙酰氨基酚分散片中崩解劑篩選結(jié)果編號 CMS-Na PPVP L-HPC CMC-Na 分散均勻性 崩解時限 1 0.68 合格 140s2 0.68 合格 27.53s3 0.68 合格 40s4 0.

8、68 合格 88s 由結(jié)果可知PPVP為最佳崩解劑。（2） 制備工藝的優(yōu)化根據(jù)文獻報道影響分散片質(zhì)量的主要處方組成及工藝因素，確定采用正交設計法進行對乙酰氨基酚分散片的處方工藝篩選時，主要的考察因素及水平見下表2。水平 因素崩解劑用量（A，） 聚乙烯吡咯烷酮用量（B，） 崩解劑加入方式1 1.0 0.5 內(nèi)加法2 3.0 1.0 外加法3 5.0 1.5 內(nèi)、外加法 表2對乙酰氨基酚分散片處方工藝正交設計篩選的因素水平表注：崩解劑加入方式采用內(nèi)、外加法時，內(nèi)、外加入量各占有崩解劑總量的50。根據(jù)對乙酰氨基酚分散片處方工藝篩選確定的因素和水平數(shù)量，確定采用一下正交表進行實驗設計安排，以崩解時限為

9、評價指標進行處方工藝篩選。表3 對乙酰氨基酚分散片處方工藝正交設計實驗安排表試驗編號 因素崩解劑 聚乙烯吡咯 崩解劑 崩解時間用量（A,） 烷酮用量（B,） 加入方式1 A1（1.0） B1(0.5) C1(內(nèi)加法) S1= 20.32 A1 B2(1.0) C2(外加法) S2=25.63 A1 B3(1.5) C3(內(nèi)、外加法) S3=22.94 A2(3.0) B1 C2 S4=27.875 A2 B2 C3 S5=19.36 A2 B3 C1 S6=26.87 A3(5.0) B1 C3 S7=47.88 A3 B2 C1 S8=16.39 A3 B3 C2 S9=17.1K1（S1+

10、S2+S3)/3=22.9(S1+S4+S7)/3=32(S1+S6+S8)/3=21.1K2（S4+S5+S6)/3=24.7(S2+S5+S8)/3=20.4(S2+S4+S9)/3=23.3K3(S7+S8+S9)/3=27.1(S3+S6+S9)/3=22.3(S3+S5+S9)/3=30R (Kmax-Kmin) 4.2 11.6 8.9注：分散片的崩解時限的測定可參照崩解時限檢查法(中華人民共和國藥典（2005版）二部附錄XA)進行，其中測定介質(zhì)用水，溫度為20±1。按正交實驗設計進行試驗，對試驗結(jié)果進行分析，考察各因素、水平對分散片質(zhì)量的影響程度，由試驗數(shù)據(jù)可知：最佳處

11、方方案為A1 B2 C1。3 成品制備及質(zhì)量檢查3.1 優(yōu)化的分散片處方（根據(jù)文獻選擇） 處方分析 對乙酰氨基酚 5.0g 主藥 PPVP（3）1 0.225g 崩解劑 15PVP（含硫脲7） 10.5ml 黏合劑 微晶纖維素 15.02g 稀釋劑（填充劑） 硬脂酸鎂（1） 0.22g 潤滑劑 共22.5g，制成50片。注：崩解劑為PPVP。崩解劑和黏合劑的用量及加入方式按照正交設計好的最優(yōu)方式加入。3.2 制片工藝流程采用濕法制粒。3.3質(zhì)量檢查3.3.1 外觀 取壓好的分散片，用吹風機吹去粉末； 觀察其表面完整整潔，色澤均勻，邊緣整齊，結(jié)果合格。3.3.2 片重差異按藥典規(guī)定，片劑重量差異

12、的限度規(guī)定如下：平均重量在0.30g以下的重量差異限度為±7.5,0.30g或0.30g以上的為±5。測定方法 取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再隨機抽取6片精密稱定各片的質(zhì)量，將每片重量與平均偏重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應與標示片重比較），超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。其結(jié)果如下 其中 20片的m總=9.02g ，平均偏重m=0.451g表4 片重差異比較123456質(zhì)量0.440.460.460.460.440.46重量差異2.222.222.222.222.222.22由表可知，片劑質(zhì)量大于0.30g，故而

13、質(zhì)量差異不大于5%即可。故：片重差異符合規(guī)定。3.3.3 硬度 用硬度測定儀測定其硬度。結(jié)果：硬度從40N60N不等，硬度合格。3.3.4 脆碎度測定方法 片重為0.65g或者以下者取若干片，使其總重為6.5g；片重大于0.65g者取10片。用吹風要吹去脫落的粉末，精密稱重，置圓筒中，轉(zhuǎn)動100次，取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得過1%。應復檢2次，三次的平均減失重量不得過1%，并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。測定結(jié)果：無碎片 第一次稱量重m1：6.78g 第二次稱量重m2：6.72g 減失重量=（m1- m2）/m1 × 100%= 0.88%藥典中對對乙酰氨基酚分散片劑

14、脆硬度檢查減失重量不得過1%,且不得出現(xiàn)斷裂、龜裂及粉碎的片，試驗中對酰氨基酚分散片的脆碎度檢查合格。 3.3.5 溶出度實驗取分散片，照溶出度測定法（中華人民共和國藥典（2005版）二部附錄XC第二法），以稀鹽酸24ml加水至1000ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時，取溶液10ml，立即經(jīng)0.8um微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液適量，加0.04%氫氧化鈉稀釋掉成每1ml中含對乙酰氨基酚約8ug的溶液，采用紫外-可見分光光度法，在257nm的波長處測定吸光度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)為715計算藥物溶出量。具體測定方法 ：第一步：隨即選6片，分別稱重，記錄，標號1、2

15、、3、4、5、6。然后量取1000ml 0.1mol/L HCl溶液分別置于6個溶出杯中，分別投入6個轉(zhuǎn)籃中，調(diào)整轉(zhuǎn)速100r/min,溶出30分鐘。然后分別用6支干燥潔凈的注射器分別取10ml溶出液，用0.8um濾膜過濾，分別用1ml的移液管量取1ml試液置于25ml的容量瓶中，用0.4mol/L氫氧化鈉稀釋至刻度，搖勻，以0.4mol/L的氫氧化鈉作參比，測定6個試液在257nm處的吸光度。表5 6片在257nm處的吸光度A及溶出度檢查項目123456質(zhì)量（g）0.450.450.450.450.450.45吸光度（A）0.3820.3460.3590.3360.3390.374

16、溶出度（%）75.6585.2682.1787.8086.4378.88平均溶出量82.70藥典中規(guī)定對乙酰氨基酚分散片的溶出度檢查規(guī)定為30min內(nèi)藥物溶出限度為標示量的80%，試驗中測得的平均溶出量為82.70%，故，對乙酰氨基酚分散片的溶出度檢查合格。3.3.6 崩解時限 取分散片置崩解時限測定儀中，開動儀器測定分散片的崩解時限，至全部崩解過篩，記錄時間為26.3s。崩解時限檢查合格。三 討論與結(jié)論3.1討論通過對阿司匹林分散片處方中崩解劑篩選試驗結(jié)果分析選擇交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）作為崩解劑。分散片由于要達到特定的分散效果（分散片10片，置于100ml水中振搖，在20±

17、1水中，3min應全部崩解并通過2號篩），其制備工藝一方面要有好的分散均勻性，另一方面也要達到一般制劑的要求（比如：硬度、脆碎度、外觀），。因此在制備過程中可供選擇的范圍不大，要去準確控制處方工藝過程。處方和工藝充分考慮了各種因素的結(jié)果，制備出的分散片分散均勻性、硬度、脆碎度、外觀均較好。通過比較研究得出的最優(yōu)處方為A1 B2 C1. 理論上，崩解劑的加入方法應該是內(nèi)、外加法崩解時限最小，崩解時限最小，而實驗測得內(nèi)加法崩解最快，與理論不符。出現(xiàn)這種現(xiàn)象，是因為本實驗應一個人獨立完成，但是由于實驗條件與實驗時間的限制，需要大家配合完成實驗，在這個過程中，每一個人所指的軟材濕度，粒度大小，壓片的硬度，還有測定分散均勻性時振搖的力度與速度均不同，造成實驗數(shù)據(jù)偏差，實驗結(jié)果不精確，實際結(jié)果與理論不符。3.2結(jié)論實驗篩選出的最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP），最佳處方工藝為崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）用量為藥粉重的1.0%，粘合劑聚乙烯吡咯烷酮（PVP）用量為藥粉重的1.0%，崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）的加入方法為內(nèi)加法（A1 B2 C1）.并且照最優(yōu)處方制備出的阿司