青霉素的發(fā)現(xiàn)及其應用

1、青霉素的發(fā)現(xiàn)及其應用【摘要】青霉素（Benzylpenicillin / Penicillin）是抗生素的一種，它是從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷的、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，具有極大的藥用價值。青霉素的發(fā)現(xiàn)曾一時轟動了世界，它是人類文明歷史上第一種能夠治療人類疾病的抗生素。本文主要通過對青霉素的發(fā)現(xiàn)、分類、制備、藥理藥效、應用、研究前景等進行了較為詳細的概述，這對于人們更充分地了解和認識青霉素的發(fā)現(xiàn)過程、充分掌握其藥理藥效、研究現(xiàn)狀和研究前景，具有重要的現(xiàn)實意義和社會意義?！娟P鍵詞】青霉素，抗生素，弗萊明，殺菌前言 青霉素是人類文明歷史上第一種能夠

2、治療人類疾病的抗生素，它的發(fā)現(xiàn)曾一時轟動了世界。青霉素幫助了無數(shù)二戰(zhàn)的將軍與士兵挽回自己的生命，它是被看作是與原子彈、雷達并列的二戰(zhàn)三大發(fā)明之一。1944年，青霉素被中國科學家?guī)Щ刂袊?，譯為“盤尼西林”，是有“一兩黃金一支”之說的昂貴且珍貴的藥品。神奇的青霉素是抗生素的一種，它是從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷的、能破壞細菌的細胞壁并在細菌細胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素。青霉素的應用非常廣泛，自從青霉素得到發(fā)現(xiàn)和大量生產(chǎn)，世界各地千百萬的肺炎、腦膜炎、膿腫、敗血癥等等當時被認為患上不久就會離開人世的疾病的患者的生命得到了及時的搶救。1. 青霉素的發(fā)現(xiàn)1.1 發(fā)現(xiàn)青霉素前 20世紀30

3、年代以前，青霉素尚未被發(fā)現(xiàn)，人類一直未能掌握一種可以高效治療細菌性感染的藥物。當時人一旦被檢測患了肺結(jié)核，毫無疑問的是他不久之后就會離開人世。為了改變這種局面，科研人員進行了長期探索，但很長的一段時間里都未能取得突破性的進展。1.2 弗萊明的意外發(fā)現(xiàn)12亞歷山大·弗萊明（Alexander Fleming）是長期從事抗菌物質(zhì)研究的臨床細菌學家，青霉素是在他轉(zhuǎn)換研究課題時偶然發(fā)現(xiàn)的。在1928年夏天，弗萊明外出度假時，忘記了把實驗室里在培養(yǎng)皿中正生長著細菌，當他3周后回實驗室時，一個與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團青霉菌。憑著敏銳的直覺，細心的弗萊明用放大鏡發(fā)現(xiàn)這團青

4、霉菌菌落周圍的金色葡萄球菌菌落被溶解了。他緊緊地抓住這個細節(jié)，一步一步的研究，發(fā)現(xiàn)青霉菌能分泌一種物質(zhì)殺死細菌，他將這種物質(zhì)命名為“青霉素”，但可惜的是他未能將這種物質(zhì)提純用于臨床。1929年，弗萊明發(fā)表了他對青霉素的研究成果，但這篇論文一直沒有受到科學界的重視。1.3 青霉素的再發(fā)現(xiàn)12 1938年，德國化學家恩斯特·伯利斯·柴恩（Sir Ernst Boris Chain）在舊書堆里突然注意到了弗萊明的那篇論文，激起了他對青霉素提純的興趣，于是開始做青霉素的提純實驗。由于弗萊明一直未能找到提取高純度青霉素的方法，于是他將點青霉菌菌株一代代地培養(yǎng)下去，并于1939年將這些

5、菌種提供給準備系統(tǒng)研究青霉素的英國病理學家霍華德·弗洛里（Howard Walter Florey）和生物化學家柴恩。經(jīng)過一番不懈的努力，亞歷山大·弗萊明與恩斯特·伯利斯·柴恩及霍華德·弗洛里三人因?qū)η嗝顾氐难芯咳〉猛黄贫餐@得1945年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 此后，青霉素因其巨大的效用而影響著全世界。2. 青霉素的分類32.1 耐酸性青霉素 此類青霉素耐酸性，在胃酸中穩(wěn)定，可以口服。由于也能抵抗，青霉素酶，對于耐青霉素的葡萄球菌的感染癥是有效的?；瘜W名R一般名略號（D-L體）混合物苯氧乙基青霉素PhenethicillinPE-PC（D-

6、L體)混合物苯氧丙基青霉素PropicllinPP-PC2.2 耐青霉素酶的青霉素 此類青霉素對耐藥菌，特別是對耐青霉素的葡萄球菌顯示了強的抗菌效力。化學名R一般名略號甲氧苯基青霉素MethicillinDMP-PC苯甲異惡唑青霉素OxacillinMPI-PC鄰氯苯甲異惡唑青霉素CloxacillinMCI-PC雙氯苯甲異惡唑青霉素DieloxacillinMDI-PC氟氯苯甲異惡唑青霉素FlucloxacillinMFI-PC乙氧萘青霉素NafeillinNF-PC2.3 廣譜青霉素 此類青霉素不僅對青霉素G有效的革蘭氏陽性菌、陰性球菌作用，甚至對青霉素G無效的大腸桿菌、痢疾桿菌、腸傷寒菌

7、、綠膿桿菌等革蘭氏陰性桿菌有抗菌作用?；瘜W名R一般名略號氨芐青霉素AmpicillinAB-PC縮酮氨芐青霉素HetacillinIPAB-PC氨環(huán)己青霉素CiclacillinAC-PC羥氨芐青霉素AmoxicillinAM-PC羧芐青霉素CarbencillinCB-PC硫芐青霉素SulbenicillinSB-PC3. 青霉素的制備453.1 天然青霉素G的制備 3.1.1 菌種發(fā)酵首先將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25下培養(yǎng)710天，就可以得到青霉菌孢子的培養(yǎng)物。然后用無菌水將孢子制作成懸浮液再接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，然后通入無菌空氣，攪拌，在27下培養(yǎng)2428h。然后將種

8、子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無菌空氣，攪拌，在27下培養(yǎng)7天。發(fā)酵的過程中需要補入苯乙酸前體和適量的培養(yǎng)基。 3.1.2 提純青霉素發(fā)酵液冷卻后過濾。濾液在pH為22.5的條件下，在萃取機內(nèi)用醋酸丁酯進行多級逆流萃取，得到的丁酯萃取液轉(zhuǎn)入pH為7.07.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中。此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色后，加入成鹽劑，共沸蒸餾可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過離子交換樹脂（鈉型）而制得。 3.2 半合成青霉素各類半合成青霉素可以6APA為中間體與多種化學合成有機酸進行?；磻频?。3.3 青霉素濃縮法青霉素濃縮法是營養(yǎng)缺陷型突變體篩選的常用方

9、法之一，適用于細菌和放線菌。4. 青霉素的作用及特點4.1 藥理藥效 絕大多數(shù)細菌都是處于外界的滲透壓低于細菌體內(nèi)部的低滲環(huán)境中的，它們都會自發(fā)地吸收來自外界的水分。為了防止細胞自身因吸水過多而膨脹開裂，細菌便在其細胞壁中合成一種名為肽聚糖的可以抵抗細菌體自發(fā)吸水脹破的物質(zhì)。而青霉素的結(jié)構恰恰作用于肽聚糖的合成過程中，可以阻斷細菌的合成肽聚糖的過程，造成細胞壁的缺失，從而導致細菌體失去了抵抗?jié)B透壓的能力而脹破，進而對細菌起到殺滅作用。4.2 青霉素的毒性6 4.2.1 毒性較小青霉素作用于細菌的細胞壁，而人體細胞只有細胞膜無細胞壁，故在一般用量下，青霉素對人體的毒性較小。 4.2.2 過敏反應

10、青霉素是化療指數(shù)最大的抗生素，但青霉素類抗生素常見的過敏反應在各種藥物中卻高居首位，其過敏反應發(fā)生率最高可達5%10% 。青霉素的過敏反應多數(shù)是皮膚的過敏反應 ，表現(xiàn)為皮疹、血管性水腫；而最嚴重的是導致人體過敏性休克，這種情況多數(shù)是在注射后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生的，其癥狀為呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、肢體強直，最后驚厥，搶救不及時甚至會導致死亡。 4.2.3 青霉素G的毒性青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分。需要特別注意的是，鉀鹽不能直接靜脈注射，只能靜脈滴注，而且在靜脈滴注時，也要十分仔細地計算鉀離子的量，以避免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。4.3 特別注意口服或注射給藥時不能與堿性藥物配伍，

11、以防止青霉素分解失效。 青霉素不宜與鹽酸四環(huán)素、卡那霉素、三磷酸腺苷、輔酶A等混合靜滴，以避免發(fā)生沉降而失效。 青霉素一般不要與氯霉素同時使用，因為青霉素為繁殖期殺菌劑，而氯霉素為抑菌劑，同時使用會影響青霉素的抗菌活性而降效。需要同時使用時，可以先用青霉素23小時后再用氯霉素。 青霉素可以抑制某些肝臟酶的活性。嬰兒、肝、腎功能減退者和妊娠末期產(chǎn)婦應在醫(yī)囑下謹慎使用，哺乳期婦女忌用。5. 青霉素的應用7 青霉素是從青霉菌培養(yǎng)液中提取的人類歷史上第一種用于治療人類疾病的抗生素。自1941年用于臨床，青霉素為人類戰(zhàn)勝多種傳染病提供了有著絕對效力的武器。最初還未能量產(chǎn)的時候，青霉素非常稀缺和昂貴，它僅

12、為二戰(zhàn)中盟軍將士服務。當時，英美有幾百萬軍人被梅毒和淋病所折磨，為了保持部隊的戰(zhàn)斗力，英國首相丘吉爾很快就頒報號令“這種新藥必須給最好的軍隊使用”，于是，青霉素很快就使疾病纏身的士兵恢復健康并鼓舞了士氣。1944年10月，由美國援助的青霉素終于被運送抵達我國，這是首批由中國政府直接使用的青霉素，也是主要供給軍隊使用的。二戰(zhàn)結(jié)束過后，青霉素的研究更進一步，使得青霉素可以大量生產(chǎn)。此后青霉素才被廣泛用于民眾來治療肺炎、猩紅熱、白喉、腦膜炎、淋病、產(chǎn)褥熱、敗血癥、梅毒等多種疾病。青霉素在控制感染性疾病方面具有神奇的療效并可以發(fā)揮巨大作用，更挽救了無數(shù)的生命，使得臨床并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低。人的壽命顯著延長，因此青霉素被稱為“抗感染的醫(yī)學衛(wèi)士”和“靈丹妙藥”。6. 總結(jié)與展望 青霉素是一種高效、低毒、臨床應用廣泛的重要抗生素。青霉素及其衍生出的各類藥物，雖然在治療疾病上起到了一定的作用，但它同時也有令人尷尬的一面，其過敏反應在各種藥物中是高居首位的。所以，我們應當理性看待青霉素的作用，熟悉其藥理藥效，同時青霉素生產(chǎn)廠家應使其制備流程符合環(huán)境友好原則，將青霉素及其衍生物的抗菌功效發(fā)揮到最大。參考文獻1傅杰青，還原青霉素發(fā)現(xiàn)史以本來面目D.江西省新醫(yī)學研究所，19832蕺紀剛，雀墾，黃小兵等.抗生素科學發(fā)展簡史J.中華醫(yī)史雜志，1999,