藥物溶出儀驗(yàn)證指導(dǎo)原則

1、藥物溶出儀驗(yàn)證指導(dǎo)原則一、概述進(jìn)一步推進(jìn)仿制藥與原研藥品質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作的開展，根據(jù)國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見（國發(fā)201544號(hào)）要求，制定本指導(dǎo)原則。在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)研究工作中，為保證體外溶出試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性，所使用的溶出儀應(yīng)能夠通過本指導(dǎo)原則的各項(xiàng)機(jī)械驗(yàn)證技術(shù)指標(biāo)，還應(yīng)按中國藥典的要求采用溶出度標(biāo)準(zhǔn)片（如水楊酸片）對儀器進(jìn)行性能驗(yàn)證試驗(yàn)，均需符合規(guī)定。本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)體外溶出試驗(yàn)中，中國藥典2015年版通則0931溶出度與釋放度測定法第一法（籃法）和第二法（槳法）所用溶出儀的機(jī)械驗(yàn)證。二、機(jī)械驗(yàn)證的測量工具溶出儀的機(jī)

2、械驗(yàn)證，應(yīng)將待測部件置于正常溶出試驗(yàn)位置，由相關(guān)技術(shù)人員使用適宜的測量工具測量各項(xiàng)機(jī)械參數(shù)?？刹捎脝我粶y量工具（如傾角儀、同軸度測量工具、擺度表、深度表、轉(zhuǎn)速計(jì)和溫度計(jì)等），也可采用模塊化集成測量工具。不論哪種測量工具，均應(yīng)在檢定合格周期內(nèi)使用，并能夠進(jìn)行量值溯源。三、機(jī)械驗(yàn)證的周期溶出儀在安裝、移動(dòng)或維修后都應(yīng)對其進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。除另有規(guī)定外，通常每六個(gè)月對溶出儀進(jìn)行一次機(jī)械驗(yàn)證。如果在試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)異常現(xiàn)象，應(yīng)立即對溶出儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。若溶出儀不常使用，可適當(dāng)延長驗(yàn)證周期，一般不超過12個(gè)月。四、機(jī)械驗(yàn)證前的檢查溶出儀的儀器裝置除應(yīng)符合現(xiàn)版中國藥典2015年版通則0931溶出度與釋放度測定法

3、第一法（籃法）和第二法（槳法）的要求，還應(yīng)目視檢查以下部件：（一）溶出杯。杯體光滑，無凹陷或凸起，無劃痕、裂痕、殘?jiān)热毕?。（二）轉(zhuǎn)籃?；@體無銹蝕，無網(wǎng)眼堵塞或網(wǎng)線伸出，無網(wǎng)眼或籃體變形等現(xiàn)象。（三）籃（槳）軸?；@（槳）軸上無銹蝕現(xiàn)象，槳面涂層（Teflon或其他涂層）光滑、無脫落。五、機(jī)械驗(yàn)證的流程使用適宜的測量設(shè)備，按以下步驟對溶出儀進(jìn)行機(jī)械驗(yàn)證。（一）溶出儀的水平度 在溶出杯的水平面板上從兩個(gè)垂直方向上測量，傾斜度均不得超過0.5°。（二）籃（槳）軸垂直度緊貼籃（槳）軸測量垂直度，再沿籃（槳）軸旋轉(zhuǎn)90°測量，每根籃（槳）軸兩次測量數(shù)值均不得超過0.5°。（

4、三）溶出杯的垂直度沿溶出杯內(nèi)壁（避免觸及溶出杯底部圓弧部分）測量垂直度，再沿內(nèi)壁旋轉(zhuǎn)90°測量，每個(gè)溶出杯兩次測量數(shù)值均不得超過1.0°。（四）溶出杯與籃（槳）軸的同軸度籃法：一個(gè)測量點(diǎn)位于籃上方距籃上緣2mm，另一個(gè)測量點(diǎn)位于籃上方距籃上緣60mm。槳法：一個(gè)測量點(diǎn)位于槳葉上方距槳葉上緣2mm，另一個(gè)測量點(diǎn)位于槳葉上方距槳葉上緣80mm。在上述兩個(gè)測量點(diǎn)，每個(gè)溶出杯軸心與籃（槳）軸軸心的偏差均不得超過1.0mm。通過了垂直度與同軸度驗(yàn)證的籃軸、槳和溶出杯均應(yīng)編號(hào)，在溶出杯上緣與固定裝置相連的位置上做好標(biāo)記。在進(jìn)行溶出度試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)將各籃軸、槳和溶出杯放在原已通過驗(yàn)證的位置上

5、，保持各溶出杯與固定裝置的相對位置不變。為滿足同軸度要求，在調(diào)整了溶出杯的位置后應(yīng)重新驗(yàn)證其垂直度。（五）籃（槳）軸的擺動(dòng)在籃（槳葉）上方20mm處測量?；@（槳）軸以每分鐘50轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)時(shí)，連續(xù)測量15秒鐘，每根籃（槳）軸的擺動(dòng)不得超過1.0mm。（六）籃的擺動(dòng)在籃下緣處測量?；@軸以每分鐘50轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)時(shí)，連續(xù)測量15秒鐘，每個(gè)籃的擺動(dòng)不得超過1.0mm。通過了擺動(dòng)驗(yàn)證的籃應(yīng)編號(hào)，在進(jìn)行溶出度試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)將各籃放在原已通過驗(yàn)證的位置上，保持與固定裝置的相對位置不變。（七）籃（槳）的深度測量每個(gè)溶出杯內(nèi)籃（槳）下緣與溶出杯底部的距離，均應(yīng)為25mm±2mm。（八）籃（槳）軸的轉(zhuǎn)速將籃（槳）軸的轉(zhuǎn)

6、速設(shè)定在每分鐘50（100）轉(zhuǎn)。連續(xù)記錄60秒，各籃（槳）軸的轉(zhuǎn)速均應(yīng)在50（100）±4%轉(zhuǎn)范圍內(nèi)。（九）溶出杯中的溫度設(shè)定好溶出儀的水浴溫度，取水900ml注入各溶出杯中，待溫度恒定后，測量各溶出杯內(nèi)溶出介質(zhì)的溫度，均應(yīng)為37±0.5。（十）振動(dòng)溶出儀運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，整套裝置應(yīng)保持平穩(wěn)，溶出儀任一部分（包括所處的環(huán)境）不應(yīng)產(chǎn)生明顯的移動(dòng)或振動(dòng)（0.1mil）。六、溶出儀機(jī)械驗(yàn)證參數(shù)列表驗(yàn)證參數(shù)測量點(diǎn)技術(shù)規(guī)格溶出儀水平度溶出儀水平面板，在兩個(gè)垂直方向分別測量傾斜度0.5°籃（槳）軸垂直度沿軸向，在夾角為90°的兩個(gè)方向分別測量偏離垂直方向0.5°溶出

7、杯垂直度緊貼杯壁，在夾角為90°的兩個(gè)方向分別測量偏離垂直方向1.0°溶出杯與籃（槳）軸的同軸度測量上方點(diǎn)：籃（槳葉）上方距籃（槳葉）上緣2mm測量下方點(diǎn)：籃（槳葉）上方距籃上緣60mm（距槳葉上緣80mm）偏離軸心1.0mm籃（槳）軸擺度籃（槳葉）上緣20mm擺度1.0mm籃擺度籃底部邊緣擺度1.0mm籃（槳）的深度籃（槳）下緣距杯底部25±2mm籃（槳）軸轉(zhuǎn)速籃（槳）軸±4%溶出杯中的溫度溶出杯內(nèi)37±0.5振動(dòng)溶出儀任一部分（包括所處的環(huán)境）無明顯移動(dòng)或振動(dòng)0.1mil七、附件（機(jī)械性能校驗(yàn)報(bào)告模板）附1 溶出儀機(jī)械性能校驗(yàn)報(bào)告單第一法（

8、籃法）日期 分析員溶出儀器：生產(chǎn)商 型號(hào) 序列號(hào)校驗(yàn)參數(shù)測量點(diǎn)所用工具結(jié)果與批注技術(shù)要求水平度將傾角儀放在溶出儀的水平面板上，在兩個(gè)垂直方向上測量1. 2. 傾斜度0.5°軸垂直度延軸向在夾角為90°的兩個(gè)方向分別測量軸是否垂直：（Y/N）軸1位置1：位置2：軸2位置1：位置2：軸3位置1：位置2：軸4位置1：位置2：軸5位置1：位置2：軸6位置1：位置2：偏離垂直方向0.5°溶出杯垂直度在夾角為90°的兩個(gè)方向分別測量1. 2. 偏離垂直方向1.0°溶出杯同軸度測量上方點(diǎn)與下方點(diǎn)上方點(diǎn)：1. 2. 3. 4. 5. 6. 下方點(diǎn)：1. 2.

9、3. 4. 5. 6. 偏離中心線1.0mm軸擺度轉(zhuǎn)籃上緣20mm1. 2. 3. 4. 5. 6. 擺度1.0mm轉(zhuǎn)籃擺度轉(zhuǎn)籃底部邊緣1. 2. 3. 4. 5. 6. 擺度1.0mm轉(zhuǎn)籃下緣距杯底部的距離轉(zhuǎn)籃下緣1. 2. 3. 4. 5. 6. 25±2mm籃（槳）軸轉(zhuǎn)速50rpm100rpm±4%溶出介質(zhì)溫度溶出杯內(nèi)1. 2. 3. 4. 5. 6. 37±0.5振動(dòng)溶出儀0.1mil附2 溶出儀機(jī)械性能校驗(yàn)報(bào)告單第二法（槳法）日期 分析員溶出儀器：生產(chǎn)商型號(hào)序列號(hào)校驗(yàn)參數(shù)測量點(diǎn)所用工具結(jié)果與批注技術(shù)規(guī)格水平度將傾角儀放在溶出儀的水平面板上，在兩個(gè)垂直方向上測量1. 2. 傾斜度0.5°軸垂直度延軸向在夾角為90°的兩個(gè)方向分別測量軸是否垂直：（Y/N）軸1位置1：位置2：軸2位置1：位置2：軸3位置1：位置2：軸4位置1：位置2：軸5位置1：位置2：軸6位置1：位置2：偏離垂直方向0.5°溶出杯垂直度在夾角為90°的兩個(gè)方向分別測量1. 2. 偏離垂直方向1.0°溶出杯同軸度測量上方點(diǎn)與下方點(diǎn)上方點(diǎn)：1. 2. 3. 4. 5. 6. 下方點(diǎn)：1. 2. 3. 4. 5. 6. 偏離中心線1.0mm軸擺度轉(zhuǎn)籃上