原癌基因與抑癌基因

1、第一節(jié)概述病毒致癌作用，病毒癌基因 Viraloncogene,V-onc).。細咆癌基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基因(protoncogene)正常細胞中與 v-onc 同源的基因，抑癌基因(tumorsuppressorgene):是指由于其存在和表達而抑制細胞癌變的基因。原癌基因與抑癌基因生物學(xué)性質(zhì)差異：1 .功能：抑癌基因在細胞生長中起負調(diào)節(jié)作用，抑制增殖、促進分化成熟與衰老，或引導(dǎo)多余細胞進入程序性細胞死亡(PCD),原癌基因的作用則相反.2 .遺傳方式：原癌基因是顯性的，激活后即參與促進細胞增殖和癌變過程，而抑癌基因為隱性，只有發(fā)生純合失活時才失去抑癌

2、功能.3 .突變的細胞類型：抑癌基因突變不僅可發(fā)生在體細胞中，也可發(fā)生在生殖系(germ1ine)細胞中，并通過其遺傳突變，而原癌基因只在體細胞中產(chǎn)生突變。第二節(jié)原癌基因原癌基因是細胞的正?；?，其表達產(chǎn)物對細胞的生理功能極其重要，只有當(dāng)原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或過度表達時，才有可能導(dǎo)致細胞癌變。一、原癌基因表達的特點：l、正常細胞中原癌基因的表達水平一般較低，而且是受生長調(diào)節(jié)的，其表達主要有三個特點：具有分化階段特異性；細胞類型特異性；細胞周期特異性。2、腫瘤細胞中原癌基因的表達有 2 個比較普遍和突出的特點：一些原癌基因具有高水平的表達成過度表達原癌基因的表達程度和次序發(fā)生紊亂，不再具有細胞周

3、期特異性。3、細胞分化與原癌基因表達在分化過程中，與分化有關(guān)的原癌基因表達增加，而與細胞增殖有關(guān)的原癌基因表達受抑制。二，原癌基因的結(jié)構(gòu)改變與其表達激活(一)點突變C-ras：12、13、61 位密碼子點突變，存在于多種腫瘤.C-ras 編碼蛋白(21kD,P21)：RAS,是一種 GTP 結(jié)合蛋白，具 GTP 酶活性，是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子.(二)染色體易位染色體易位(translocation):是染色體的一部分因斷裂脫離，并與其它染色體聯(lián)結(jié)的重排過程。因染色體易位造成的原癌基因激活：1、因易位使原癌基因與另一基因形成融合基因，產(chǎn)生一個具有致癌活性的融合蛋白，如 t(9:22)使 c-abl

4、 與 bcr 融合，產(chǎn)生一個致癌的 P210 蛋白2、因易位面使原癌基因表達失控，如 t(8:14)易位使 c-myc 表達失控.(三)基因擴增基因擴增(geneamplification)即基因拷貝數(shù)增加.如 HL-60 和其它白血病細胞，C-myc 擴增 8-22 倍.其它：c-erbB,c-net.第四章原癌基因與抑癌基因（四）LTR 插入LTR 是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長末端重復(fù)（longterminalrepeat）,其中含有強啟動子序三、原癌基因產(chǎn)物的功能大多數(shù)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)都是復(fù)雜的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的成份，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有著重要的作用.原癌基因產(chǎn)物可作為：1、生長因子，

5、如 sis（PDGF-）,fgf 家族（int-2,csf-1 等）2、生長因子受體（質(zhì)膜）：具酪氨酸蛋白激酶活性，如 neu,ht,met,erbB,trk,fms,ros-1 等。3、非受體酪氨酸蛋白激酶（質(zhì)膜/胞質(zhì)）如 src 家族：src,syn,fyn,abl,lck,ros,yes,fes,ret 等.4、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（胞質(zhì)）：如 raf,raf-1,mos,pim-1,5、G 蛋白（質(zhì)膜內(nèi)側(cè)），具 GTP 結(jié)合作用和 GTP 酶活性，如 ras 家族中的 H-ras,K-ras,N-ras,以及mel 和 ral 等.，6.核內(nèi) DNA 結(jié)合蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）如 myc

6、家族，fos 家族，Jun 家族，ets 家族，rel,erbA（類固醇激素受體）第三節(jié)抑癌基因一、抑癌基因失活與雜合性丟失抑癌基因為隱性癌基因， 只有發(fā)生純合失活時才對腫瘤形成起作用，通常的表現(xiàn)為抑癌基因的一個等位基因丟失，面另一個存留的等位基因發(fā)生突變（點突變、微缺失，重排等），等位基因丟失常伴有抑癌基因相鄰區(qū)域的雜合性丟失（Lossofheterozygosity,LOH）,LOS 指腫瘤中特定染色體上某種 DNA 多態(tài)性標(biāo)志（如 RFLP,VNTR、STR 或 SSCP等）的等位基因片段在同一患者中由正常組織基因組中的兩種變?yōu)橐环N，即等位基因型由雜合子變?yōu)榧兒献印OH 是腫瘤細胞中部

7、分染色體區(qū)域缺失的表現(xiàn)。二、抑癌基因產(chǎn)物的功能巳知的腫瘤抑制基因及其蛋白產(chǎn)物功能基因相關(guān)癌產(chǎn)物胞內(nèi)定位作用p53肺癌、乳腺癌等（51 種）核轉(zhuǎn)小因子Rb視網(wǎng)膜細胞瘤等核轉(zhuǎn)小因子WT-1wilm腫瘤核轉(zhuǎn)小因子APC結(jié)腸癌胞質(zhì)？?DCC結(jié)腸癌膜粘附分子NFl神經(jīng)纖維瘤胞質(zhì)GTP 酶激活劑RET甲狀腺癌質(zhì)膜受體酪氨酸激酶VHL腎癌核轉(zhuǎn)小延伸因子P16(MTS-1)黑素瘤等（多種）核CDK 抑制齊 IJWAF/CIPl多種核CDK 抑制齊 IJBRCAl乳腺癌、宮頸癌等核轉(zhuǎn)小因子抑癌基因 p53人 P53 基因定位：17P13,11 個外顯子編碼 393 個氨基酸。p53 基因突變：存在于一半以上的人腫瘤中，多為點突變，主要發(fā)生于外顯子 5-8,如肝癌中的 249 號密碼子第 3 堿基GrT,與黃曲霉素 B1 有關(guān)。P53 蛋白結(jié)構(gòu)和功能：P53 蛋白為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，包括核心區(qū)的 DNA 結(jié)合域；N 端轉(zhuǎn)錄激活域；C 端介導(dǎo)寡聚體化的結(jié)構(gòu)域。1、P53 的中央域識別和結(jié)合一個 10bp 的啟動子序列，可激活轉(zhuǎn)錄（通過 N-端的反式激活域）。P53 突變大多發(fā)生于中央 DNA 吉合域。2、P53 也可結(jié)合 DNA傷時產(chǎn)生的單鏈區(qū)域。3、P53 是四聚體，寡聚化需要 C-端域4、P53 激活 ckip21,后者抑制細胞周期于 G1 期.5、p53 激活與負責(zé)輻身損傷的修復(fù)蛋白