新藥的工藝研究課件

第二章新藥的工藝研究周濃副教授第二章新藥的工藝研究周濃副教授1目錄第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究1第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究2第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究3第四節(jié)生物制品工藝研究4目錄第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究1第二節(jié)化學(xué)原第二章新藥的工藝研究新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進(jìn)行與質(zhì)量研究相結(jié)合的制備工藝研究，在得到穩(wěn)定的工藝以后，才能制備出質(zhì)量穩(wěn)定、能充分發(fā)揮療效的樣品，以保證在新藥的藥理、毒理、臨床及穩(wěn)定性研究中獲得可靠的結(jié)果。工藝不合理，會(huì)影響新藥的療效，工藝不穩(wěn)定，會(huì)影響各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，工藝不成熟，會(huì)影響新藥的正式投產(chǎn)。第二章新藥的工藝研究新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進(jìn)行第二章新藥的工藝研究研究目的:獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝。研究重要性：藥品質(zhì)量可控的源頭，進(jìn)而保證藥品的安全有效。第二章新藥的工藝研究研究目的:第二章新藥的工藝研究研究意義:一、制備工藝研究是新藥研究的基礎(chǔ)和目的

(1)新藥研制過(guò)程中，藥效、毒理、臨床研究都要求有質(zhì)量可控、穩(wěn)定的樣品。制備工藝研究是提供穩(wěn)定樣品的技術(shù)基礎(chǔ)。

(2)制備工藝研究是工業(yè)化生產(chǎn)的需要。二、制劑研究是醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益的保證

醫(yī)藥行業(yè)能否為社會(huì)提供更多療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、安全無(wú)害、使用方便的藥品，以保證人民群眾的身體健康，很大程度上依賴(lài)制劑研究的速度與水平。第二章新藥的工藝研究研究意義:第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究一、制備工藝研究的特點(diǎn)制備工藝研究的最終目標(biāo)是得到一個(gè)安全、有效、穩(wěn)定、可控并具一定商品性的產(chǎn)品，而影響制備工藝及其最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素多而復(fù)雜，包括處方組成、原料質(zhì)量、提取、純化工藝、濃縮、干燥技術(shù)、劑型、輔料、制劑工藝等，考核一個(gè)制備工藝的優(yōu)劣，不僅考核最終產(chǎn)品的安全、有效性，同時(shí)還要考核原輔料、溶劑的成本、生產(chǎn)工藝的繁簡(jiǎn)、最終產(chǎn)品的生產(chǎn)成本等。因此，制備工藝研究是一項(xiàng)多方面綜合考查的系統(tǒng)工程。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究一、制備工藝研究的特點(diǎn)第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究二、制備工藝研究的原則中藥新藥研究在處方、劑量確定之后，即可開(kāi)展工藝研究。1.中藥制備工藝必須具有中醫(yī)藥學(xué)特色應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對(duì)制劑中藥物進(jìn)行方藥分析，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行劑型選擇、工藝路線設(shè)計(jì)、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列研究，并對(duì)研究資料進(jìn)行整理和總結(jié)，使制備工藝做到科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行，使研制的新藥達(dá)到安全、有效、可控和穩(wěn)定。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究二、制備工藝研究的原則第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究2.制備工藝必須具有時(shí)代特色

中藥的處方大多來(lái)源于古代文獻(xiàn)或中醫(yī)臨床驗(yàn)方，新藥研制的目的就是要使傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化，所以新藥的制備工藝必須具有時(shí)代的特色。因此，在制備工藝研制過(guò)程中應(yīng)盡量采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以提高中藥制劑研究水平。冷凍離心設(shè)備膜分離設(shè)備（1）新技術(shù)（新設(shè)備）的研究第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究2.制備工藝必須具有時(shí)代特第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究超細(xì)粉碎設(shè)備超臨界萃取設(shè)備第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究超細(xì)粉碎設(shè)備超臨界萃取設(shè)備第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究噴霧干燥設(shè)備沸騰制粒設(shè)備第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究噴霧干燥設(shè)備沸騰制粒設(shè)備物理藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)臨床藥劑學(xué)藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）常規(guī)劑型時(shí)代長(zhǎng)效和緩釋劑型時(shí)代靶向劑型時(shí)代控釋劑型時(shí)代（2）新工藝（新劑型）的研究第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究物理藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)臨床藥劑學(xué)藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）常規(guī)劑型（3）新輔料的研究將輔料作為處方的一味藥使用“輔料與藥效相結(jié)合”“藥輔合一”第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究（3）新輔料的研究將輔料作為處方的一味藥使用“輔料與藥效相結(jié)三、制備工藝研究的一般程序1、處方篩選藥味各藥味之間的用量比例口服劑量2、劑型選擇臨床適應(yīng)性（有效性、使用方便性）質(zhì)量穩(wěn)定性生產(chǎn)可行性藥物安全性第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究三、制備工藝研究的一般程序1、處方篩選藥味2、劑型選擇臨床適3、工藝篩選工藝路線（根據(jù)所選劑型、處方、各味藥性質(zhì)、工廠技術(shù)、設(shè)備等因素）工藝條件前處理制劑造型方法輔料的種類(lèi)、用量、用法造型工藝條件粉碎粉碎藥物粉碎程度粉碎方法細(xì)粉收率提取提取藥物提取方法提取需用溶媒的種類(lèi)、用量提取工藝條件分離除雜濃縮干燥方法設(shè)備工藝條件半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及收率第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究3、工藝篩選工藝路線（根據(jù)所選劑型、處方、各味藥性質(zhì)、工廠技5、包裝選擇6、臨床實(shí)驗(yàn)用藥品的制備工藝（制備方法）7、中試8、生產(chǎn)用制備方法內(nèi)包裝容器的材料、結(jié)構(gòu)、形狀、規(guī)格標(biāo)簽設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)擬訂制備臨床實(shí)驗(yàn)用藥及各種考核樣品3～5批以上考核、修改工藝配套設(shè)備初步核算成本第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究5、包裝選擇6、臨床實(shí)驗(yàn)用藥品的制備工藝（制備方法）7、中試一清膠囊【處方】黃連660g，大黃2000g，黃芩1000g?！局品ā恳陨先?，分別加水煎煮兩次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液分別減壓濃縮，制得黃芩浸膏粉及大黃和黃連的混合浸膏粉，兩種浸膏粉分別制顆粒，干燥，粉碎，加入淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂適量，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究一清膠囊第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究【制法分析】1.從整個(gè)過(guò)程的目的是為了制成膠囊，所以有一個(gè)過(guò)程目的的確定，我們稱(chēng)其為劑型選擇。2.整個(gè)過(guò)程按照提?。逯螅?、減壓濃縮、制粒和裝入膠囊的途徑展開(kāi)，所以有一個(gè)過(guò)程途徑的選擇，我們稱(chēng)其為工藝路線選擇。3.每個(gè)具體過(guò)程的操作都有具體的要求，如“加水煎煮兩次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液”，所以有一個(gè)過(guò)程要求的確定，我們稱(chēng)其為工藝參數(shù)確定。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究【制法分析】第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究中藥天然藥物制劑工藝研究的內(nèi)容一、工藝過(guò)程目的的確定-劑型選擇二、工藝過(guò)程途徑的確定-工藝路線選擇三、工藝過(guò)程要求的確定-工藝參數(shù)選擇第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究中藥天然藥物制劑工藝研究的內(nèi)容第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝一、劑型選擇（一）劑型選擇的基本方法1.有效性入選法：用藥的目的是治病，能否治病關(guān)鍵是藥效，藥效是由藥物的成分決定的，因此選擇劑型要從分析藥物的成分入手。根據(jù)藥物的有效部位或有效成分的性質(zhì)，尤其是溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性，在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程及吸收、代謝、分布、排泄等特性。一、劑型選擇（一）劑型選擇的基本方法一、劑型選擇2.安全性否定法：藥物僅有效是不夠的，用藥必須安全。有些藥物的有效劑量和中毒劑量比較接近，在劑型選擇上就必須考慮選用劑量容易控制的劑型。一、劑型選擇2.安全性否定法：藥物僅有效是不夠的，用藥必須安一、劑型選擇3.穩(wěn)定性擇優(yōu)法：穩(wěn)定性指加工過(guò)程的穩(wěn)定性和貯存過(guò)程的穩(wěn)定性。藥物的劑型不同，其穩(wěn)定性有顯著差異。不適宜劑型會(huì)對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)難以克服的麻煩。醫(yī)院制劑一、劑型選擇3.穩(wěn)定性擇優(yōu)法：穩(wěn)定性指加工過(guò)程的穩(wěn)定性和貯存一、劑型選擇4.實(shí)用性淘汰法：藥物制成制劑的目的之一是為了使用方便，所選劑型一定要方便實(shí)用，使用不便的劑型遲早會(huì)被淘汰，所以，在劑型選擇時(shí)要按照實(shí)用性優(yōu)勝劣汰，從而優(yōu)選劑型。黃連上清口膠一、劑型選擇4.實(shí)用性淘汰法：藥物制成制劑的目的之一是為了使一、劑型選擇5.經(jīng)濟(jì)性權(quán)衡法：有的產(chǎn)品有幾個(gè)劑型可以同時(shí)滿足以上條件，這是就需要用經(jīng)濟(jì)性來(lái)權(quán)衡。一、劑型選擇5.經(jīng)濟(jì)性權(quán)衡法：有的產(chǎn)品有幾個(gè)劑型可以同時(shí)滿足一、劑型選擇（二）傳統(tǒng)中藥制劑酒劑：系指用白酒浸提制成的澄清液體劑型。露劑：系指芳香性植物藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得的內(nèi)服澄明液體制劑。煎膏劑：又名膏滋，系指將藥材用水煎煮，濾液濃縮后，加煉蜜和糖制成的半固體劑型。散劑：系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀劑型。丸劑：系指藥物細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或輔料制成的球形劑型。)蜜丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蜜為黏合劑制成丸劑。水丸：系指藥物細(xì)粉用水（或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁等）為黏合劑制成的丸劑。一、劑型選擇（二）傳統(tǒng)中藥制劑一、劑型選擇糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑。蠟丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蠟為黏合劑制成的丸劑。錠劑：系指藥物和細(xì)粉加適宜黏合劑制成不同形狀的固體劑型。茶劑：茶劑系指含茶葉（或不含茶葉）的藥物經(jīng)粉碎，加工制成的粗末制品或加入適宜的黏合劑制成的方塊狀制。袋泡茶為新型的茶劑。曲劑：系將藥料與面粉混合后，在一定的溫度與濕度下經(jīng)發(fā)酵制成的內(nèi)服固體制劑。如六神曲、紅曲。糕劑：系指藥物細(xì)粉與米面、蔗糖蒸制而成的塊狀內(nèi)服制品。膠劑：系指以動(dòng)物皮、骨、角、甲為原料，用水煎取膠質(zhì)，濃縮成稠膠狀，經(jīng)干燥制成的固體內(nèi)服劑型。如阿膠。一、劑型選擇糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑一、劑型選擇外用膏：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或以油、蠟為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分；或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻而成的外用劑型。黑膏藥：系指以植物油與黃丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻你U硬膏為基質(zhì)，并含有藥物或中藥材提取物的外用劑型。白膏藥：系指以植物油與宮粉為基質(zhì)，油炸藥料，去渣后與宮粉反應(yīng)而成的另一種鉛硬膏。藥膏：又稱(chēng)油膏。主要以植物油、蜂蠟或其他適宜的物質(zhì)為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分?；虿唤?jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻。丹藥：系指用汞及某些礦物類(lèi)藥物，在高溫條件下經(jīng)燒煉制成不同結(jié)晶形狀的無(wú)機(jī)化合物。一、劑型選擇外用膏：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或一、劑型選擇灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位等患部的外用劑型。熨劑：系用鐵砂，并配合一些治風(fēng)寒濕痹的藥物，經(jīng)混合后裝于布袋（或紗布等）中，用時(shí)常以醋淬之，待發(fā)熱后熨患處。釘劑：系將藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水蒸制成軟材，搓成紡錘形的外用固體制劑，常用于治療瘺管、潰瘍性瘡瘍等。線劑：是將絲線或棉線置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的外用制劑，利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎結(jié)作用，切斷痔核瘺管。條劑：又稱(chēng)紙捻，系指將藥物研細(xì)過(guò)篩，混勻后，用桑皮紙粘藥膏搓捻成細(xì)條（軟膏），或用桑皮紙搓成條粘一層面糊（硬條），再粘附藥粉而成。棒劑：是將藥物（海螵蛸）制成棒狀物直接施用于皮膚或粘膜，以起腐蝕、收斂等作用的外用劑型。一、劑型選擇灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成一、劑型選擇(三)現(xiàn)代中藥劑型合劑：系指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。酊劑：系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體劑型。乳劑：系指將含揮發(fā)油或油脂的藥材經(jīng)提油后，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┒瞥傻膭┬?。流浸膏：系指用適宜的溶媒浸出藥材的有效成分后，蒸去部分溶媒，調(diào)整濃度為每1ml相當(dāng)于原藥材1g（除另有規(guī)定外）的液體浸出制劑。浸膏劑：系指用適宜的溶媒和方法，浸出藥材的有效成分后，蒸去全部溶媒，濃縮成稠膏狀或塊、粉狀的浸出制劑。除另有規(guī)定外，每1g浸膏相當(dāng)于原藥材2～5g。一、劑型選擇(三)現(xiàn)代中藥劑型一、劑型選擇糖漿劑：系指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的口服農(nóng)蔗糖水溶液?？诜海合抵笇⒅兴幗?jīng)提取精制后，加入適宜的附加劑、防腐劑，不經(jīng)滅菌；或加入適宜的附加劑后，經(jīng)滅菌制成的供口服單劑量裝瓶的液體劑型。顆粒劑：系指以藥材提取物與適宜輔料（或藥物細(xì)粉）制成的可溶性或混懸性制劑，分顆粒狀或塊狀兩種，供內(nèi)服用。硬膠囊劑：系將固體藥物（亦可加輔料）填充于空硬膠囊殼中制成。軟膠囊劑：系將油類(lèi)或?qū)δ也臒o(wú)溶解作用的液體藥物封閉于軟質(zhì)囊材中而成的一種圓形或橢圓形劑型。微囊劑：系指利用天然或合成的高分子材料（統(tǒng)稱(chēng)囊材），將藥粉微?；蛩幰何⒌危ńy(tǒng)稱(chēng)囊心物）包囊成直徑為1～5000μm的微小囊狀物的劑型。一、劑型選擇糖漿劑：系指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的口服一、劑型選擇片劑：系指藥物經(jīng)加工壓制成片狀的一種劑型。內(nèi)服片：指經(jīng)胃腸道崩解吸收而發(fā)揮療效的片劑。壓制片：素片，指藥物與賦形劑混合后，經(jīng)加工壓制而成（不經(jīng)包衣）的片劑。包衣片：指壓制片包有衣膜的片劑。長(zhǎng)效片：含有延緩崩解物料的片劑。嚼用片：指在口內(nèi)嚼碎后咽下的壓制片。一、劑型選擇片劑：系指藥物經(jīng)加工壓制成片狀的一種劑型。一、劑型選擇口含片：指含于口腔內(nèi)緩緩溶解的壓制片，能對(duì)口腔及咽喉等局部產(chǎn)生較持久的藥效，用于局部的消炎、消毒等。舌下片：指置于舌下使用的壓制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。外用片：指陰道片和專(zhuān)供配制外用溶液的壓制片。微囊片：指固體或液體藥物利用微囊化工藝制成干燥的粉粒，經(jīng)壓制而成的片劑。泡騰片：指含泡騰崩解物料的片劑。可供口服和外用。多層片：指片劑各層含有不同賦形劑組成的顆?；虿煌乃幬锝?jīng)壓制而成雙層或多層的片劑。一、劑型選擇口含片：指含于口腔內(nèi)緩緩溶解的壓制片，能對(duì)口腔及一、劑型選擇濃縮丸：系指藥物或部分藥材提取物與適宜的輔料或藥物細(xì)粉制成的丸劑。滴丸：指應(yīng)用固體分散技術(shù)制成的新型丸劑，用熔點(diǎn)較低的脂肪性或水溶性基質(zhì)將主藥溶解、混懸或乳化后，滴入一種與之不相混溶、比重適宜的冷卻液中，由于表面張力的作用，使熔融的液滴聚凝成球形丸粒而成。注射劑：系指從藥材中提取的有效成分或有效部位制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液、混懸液，以及臨用前配成溶液或混懸液的無(wú)菌粉末或濃溶液。小針：?jiǎn)伟b在20ml以下的注射液。大輸液：通過(guò)靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。一般單包裝在100ml以上。粉針劑：系指按無(wú)菌操作法制成的供注射用的無(wú)菌干燥粉末或海綿狀塊狀物。一、劑型選擇濃縮丸：系指藥物或部分藥材提取物與適宜的輔料或藥一、劑型選擇軟膏劑：系指將藥物加入適宜基質(zhì)中，制成容易涂布于皮膚、粘膜或創(chuàng)面的半固體外用制劑。栓劑：系指藥物與適宜基質(zhì)制成供腔道用藥的一種固體劑型。氣霧劑：系指藥物和拋射劑同裝于耐壓容器中，使用時(shí)借拋射劑（液化氣體）的壓力，將內(nèi)容物拋出的一種劑型。噴霧劑：系指將藥物灌裝于容器中，采用壓力直接噴出的一種劑型。膜劑：將藥物溶解或分散于成膜材料溶液中，通過(guò)成膜機(jī)制成的一種薄膜狀劑型。涂膜劑：系指用有機(jī)溶媒溶解成膜材料及藥物而制成的一種外用涂劑。橡膠劑：系指藥物與橡膠等基質(zhì)混合后涂布于裱背材料上的外用制劑。巴布劑：系指藥物與水溶性基質(zhì)混合后涂布于裱背材料上的外用制劑。一、劑型選擇軟膏劑：系指將藥物加入適宜基質(zhì)中，制成容易涂布于一、劑型選擇（四）工藝路線各種制劑均有其固定的工藝路線，因此劑型確定后，其工藝路線基本上確定了，只作小的修改。一、劑型選擇（四）工藝路線一、劑型選擇（五）輔料選擇輔料對(duì)制劑造型有著舉足輕重的作用，它直接影響著制劑的質(zhì)量?jī)?yōu)劣，必須選擇適當(dāng)?shù)妮o料(包括種類(lèi)、數(shù)量和用法)，方可制出外觀良好，質(zhì)量穩(wěn)定，釋放性能好，病人容易接受的制劑。一、劑型選擇（五）輔料選擇一、劑型選擇（六）制劑工藝條件固體制劑主要考察輔料添加的種類(lèi)、用量、添加時(shí)間、添加溫度、造型的溫度、粘度等條件。液體制劑主要考察是否添加助溶劑、防腐劑、添加量、添加時(shí)間及pH值等。一、劑型選擇（六）制劑工藝條件二、提取工藝研究由于中藥新藥的研制一般以中藥材為起始原料，為了達(dá)到療效高、劑量小的要求，除少數(shù)情況可直接使用藥材粉末外，一般藥材都需要經(jīng)過(guò)提取。針對(duì)影響提取效果的多種因素，可從三方面進(jìn)行提取工藝研究：1.藥材的鑒定與前處理2.提取工藝路線的設(shè)計(jì)3.提取工藝技術(shù)條件的研究二、提取工藝研究由于中藥新藥的研制一般以中藥材為起始原料，為1.藥材的鑒定與前處理

中藥材的鑒定與前處理是保障制劑質(zhì)量的基礎(chǔ)。1.1投料前原藥材必須經(jīng)過(guò)鑒定，符合有關(guān)規(guī)定與處方要求者方能使用。1.2應(yīng)根據(jù)方劑對(duì)藥性的要求，藥材質(zhì)地、特性和不同提取方法的需要，對(duì)藥材進(jìn)行凈制、切制、炮炙、粉碎等加工處理。1.3凡需特殊炮制的藥材，應(yīng)說(shuō)明炮制目的，提供方法依據(jù)。1.藥材的鑒定與前處理中藥材的鑒定與前處理是保障制劑質(zhì)量的2.提取工藝路線的設(shè)計(jì)中藥成分復(fù)雜，藥效各異。2.1工藝設(shè)計(jì)前，應(yīng)根據(jù)方劑的功能、主治，通過(guò)文獻(xiàn)資料的查閱，分析每味中藥的有效成分與藥理作用。2.2結(jié)合臨床要求、新藥類(lèi)別，了解所含有效成分或有效部位及其理化性質(zhì)。2.3再根據(jù)提取原理與預(yù)試驗(yàn)，選擇適宜的提取方法，設(shè)計(jì)合理的工藝路線，提供設(shè)計(jì)依據(jù)。2.提取工藝路線的設(shè)計(jì)中藥成分復(fù)雜，藥效各異。3.提取工藝技術(shù)條件的研究3.1在提取工藝路線確定后，根據(jù)藥材的特性與提取方法，充分考慮可能影響提取效果的因素，進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法，篩選合理的提取工藝技術(shù)條件。3.2在有成熟的相同技術(shù)條件可借鑒時(shí)，也可通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)資料，提供合理的工藝技術(shù)條件制訂的依據(jù)。合理的提取工藝，應(yīng)達(dá)到同類(lèi)研究先進(jìn)水平(提供相應(yīng)文獻(xiàn)資料)。3.提取工藝技術(shù)條件的研究3.1在提取工藝路線確定后，根據(jù)藥三、分離純化工藝的研究1.分離與純化工藝的內(nèi)容1.1將藥液與藥渣及其可見(jiàn)微粒分離：可采用濾過(guò)、離心與沉降等方法。一般應(yīng)根據(jù)藥液的性質(zhì)，選擇相應(yīng)的分離方法與條件，以得到澄清的藥液。1.2將無(wú)效和有害組分除去，盡量保留有效成分或有效部位：可采用各種凈化、純化、精制的方法，以便為不同類(lèi)別新藥和劑型提供合格的原料或半成品。三、分離純化工藝的研究1.分離與純化工藝的內(nèi)容三、分離純化工藝的研究2.分離與純化方法的選擇2.1應(yīng)根據(jù)新藥類(lèi)別、劑型、給藥途徑、處方量及與質(zhì)量有關(guān)的理化性質(zhì)研究程度等不同而異。2.2應(yīng)設(shè)計(jì)有針對(duì)性的試驗(yàn)，考察純化精制方法各步驟的合理性及所測(cè)成分的保留率，提供純化物含量指標(biāo)及制訂依據(jù)。2.3對(duì)于新建立的方法，還應(yīng)進(jìn)行方法的可行性、可靠性、安全性研究，提供相應(yīng)的研究資料。三、分離純化工藝的研究2.分離與純化方法的選擇四、濃縮與干燥工藝研究1.應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效果的因素，優(yōu)選方法與條件，使達(dá)到一定的相對(duì)密度或含水量。2.應(yīng)以濃縮、干燥物的收率及指標(biāo)成分含量，評(píng)價(jià)本工藝過(guò)程的合理性與可行性。四、濃縮與干燥工藝研究1.應(yīng)根據(jù)物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效五、制劑成型性研究制劑成型性研究應(yīng)在提取工藝技術(shù)條件穩(wěn)定與半成品質(zhì)量合格的前提下進(jìn)行，包括制劑處方設(shè)計(jì)與制劑成型工藝研究?jī)煞矫?1.制劑處方設(shè)計(jì)2.制劑成型工藝研究五、制劑成型性研究制劑成型性研究應(yīng)在提取工藝技術(shù)條件穩(wěn)定與半1.制劑處方設(shè)計(jì)制劑處方設(shè)計(jì)：是根據(jù)半成品性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨床要求、給藥途徑等篩選適宜的輔料及確定制劑處方的過(guò)程。1.1應(yīng)首先研究與制劑成型性、穩(wěn)定性有關(guān)的原輔料的物理化學(xué)性質(zhì)及其影響因素，然后根據(jù)在不同劑型中各輔料作用的特點(diǎn)，建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法，有針對(duì)性地篩選輔料的種類(lèi)與用量。1.2制劑處方量應(yīng)以1000個(gè)制劑單位(片、粒、克、毫升等)計(jì)，并寫(xiě)出輔料名稱(chēng)及用量，明確制劑分劑量與使用量確定的依據(jù)。1.3應(yīng)提供包括選擇輔料的目的、試驗(yàn)方法、結(jié)果(數(shù)據(jù))與結(jié)論等在內(nèi)的研究資料。1.制劑處方設(shè)計(jì)制劑處方設(shè)計(jì)：是根據(jù)半成品性質(zhì)、劑型特點(diǎn)、臨2.制劑成型工藝研究制劑成型工藝：是將半成品與輔料進(jìn)行加工處理，制成劑型并形成最終產(chǎn)品的過(guò)程。2.1應(yīng)根據(jù)物料特性，通過(guò)試驗(yàn)選用先進(jìn)的成型工藝路線。2.2處理好與制劑處方設(shè)計(jì)間的關(guān)系，篩選各工序合理的物料加工方法與方式，應(yīng)用相應(yīng)的先進(jìn)成型設(shè)備，選用適宜的成品內(nèi)包裝材料。2.3提供詳細(xì)的成型工藝流程，各工序技術(shù)條件試驗(yàn)依據(jù)等資料。2.制劑成型工藝研究制劑成型工藝：是將半成品與輔料進(jìn)行加工處六、中試研究中試研究：是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性研究的驗(yàn)證與完善，是保證制劑［制法］達(dá)到生產(chǎn)可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)。1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、藥理與毒理、臨床研究用樣品應(yīng)是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品。2.中試規(guī)模應(yīng)為制劑處方量的10倍以上。3.中試過(guò)程中應(yīng)考察工藝、設(shè)備及其性能的適應(yīng)性，加強(qiáng)制備工藝關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)考核，修訂、完善適合生產(chǎn)的制備工藝。4.應(yīng)提供至少三批中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括投料量、半成品量及質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、成品量及成品率等。5.提供制劑通則要求的一般質(zhì)量檢查、微生物限度檢查和含量測(cè)定結(jié)果。

六、中試研究中試研究：是對(duì)實(shí)驗(yàn)室工藝合理性研究的七、研究資料的整理與要求

1.制備工藝研究資料的一般內(nèi)容：制劑處方、制法、工藝流程、工藝合理性研究、中試資料及參考文獻(xiàn)等內(nèi)容。工藝合理性研究應(yīng)含劑型選擇，提取、分離與純化、濃縮與干燥及成型工藝等。七、研究資料的整理與要求1.制備工藝研究資料的一般內(nèi)容：七、研究資料的整理與要求

2.研究資料整理的要求：2.1必須以原始實(shí)驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。2.2要求數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、圖表清晰、結(jié)論合理。2.3制備工藝流程圖應(yīng)直觀簡(jiǎn)明列出工藝條件及主要技術(shù)參數(shù)。七、研究資料的整理與要求2.研究資料整理的要求：七、研究資料的整理與要求3.制備工藝及其研究資料的格式和要求3.1處方：各組分的名稱(chēng)及數(shù)量3.2制備工藝

制備工藝的敘述要能反映出工藝的全過(guò)程，要突出對(duì)質(zhì)量有影響的關(guān)鍵工藝部分，并列出控制其質(zhì)量的技術(shù)條件，如時(shí)間、溫度、壓力、真空度等。對(duì)關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)量要求，如濃縮成浸膏后其得率的限制幅度及能反映其內(nèi)在質(zhì)量的測(cè)定項(xiàng)目，如相對(duì)密度或某指標(biāo)成分的含量等。七、研究資料的整理與要求3.制備工藝及其研究資料的格式和要求七、研究資料的整理與要求工藝的敘述應(yīng)按中試生產(chǎn)規(guī)模條件，因各項(xiàng)技術(shù)條件均與制備的數(shù)量有關(guān)，實(shí)驗(yàn)室規(guī)模所決定的技術(shù)條件往往不適用生產(chǎn)規(guī)模，例如在提取、濃縮、干燥時(shí)藥品受熱時(shí)間的長(zhǎng)短與制備數(shù)量的大小有關(guān)，又如滲漉時(shí)收集滲漉液的速度和規(guī)定的幅度也與制備量有關(guān)。3.3工藝流程圖：采用工藝流程圖，簡(jiǎn)要顯示各步驟的過(guò)程。七、研究資料的整理與要求工藝的敘述應(yīng)按中試生產(chǎn)規(guī)模條件，因各七、研究資料的整理與要求3.4工藝研究資料(1)應(yīng)能反應(yīng)出所定工藝的合理性，要說(shuō)明采取此工藝的依據(jù)，要從處方各藥味的理化性質(zhì)，各類(lèi)成分的藥理作用，結(jié)合在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下的臨床應(yīng)用要求來(lái)選擇合適的工藝路線。(2)在確定工藝路線后應(yīng)對(duì)工藝的技術(shù)條件進(jìn)行篩選對(duì)比，決定最佳的工藝技術(shù)條件。(3)列出以上各項(xiàng)工藝研究的方法與對(duì)比數(shù)據(jù)（成功或失?。?。(4)對(duì)工藝篩選過(guò)程中決定該工藝優(yōu)劣的指標(biāo)及測(cè)試方法也應(yīng)列出。(5)對(duì)關(guān)鍵半成品定出控制質(zhì)量的要求及其說(shuō)明。(6)制劑處方(7)對(duì)確定工藝后，應(yīng)有三批以上的中試結(jié)果，從其各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)上來(lái)反映此工藝的穩(wěn)定和成熟程度。七、研究資料的整理與要求3.4工藝研究資料第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究原料藥：指通過(guò)化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的,用于制造藥物制劑的活性成分，簡(jiǎn)稱(chēng)API（activepharmaceuticalingredient）。第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究原料藥：指通過(guò)化學(xué)合成、半合成以第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究API：用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來(lái)促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。企業(yè)是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體，應(yīng)從原材料的質(zhì)量開(kāi)始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量。第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究API：用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究

中國(guó)-實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè),獨(dú)立注冊(cè)申報(bào),獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。需全套技術(shù)資料，與制劑同時(shí)申報(bào)（仿制藥除外）。

第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究中國(guó)-實(shí)行批文號(hào)管理第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究《藥品注冊(cè)管理辦法》第二十五條：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，且必須通過(guò)合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究《藥品注冊(cè)管理辦法》第第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究

《藥品注冊(cè)管理辦法》第九十五條:“申請(qǐng)進(jìn)口藥品制劑，……原料藥和輔料尚未取得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)范的研究資料?！?/p>

第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究《藥品注冊(cè)管理辦法》第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究國(guó)外（歐美、加拿大等）·一般無(wú)批準(zhǔn)文號(hào)，隨制劑管理申報(bào)－制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報(bào)－制劑廠外購(gòu)的原料藥：采用藥品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·歐洲藥典收載的原料藥，審評(píng)通過(guò)后有批準(zhǔn)文號(hào)

--“歐洲藥典適用性證書(shū)”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或稱(chēng)CEP)第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究國(guó)外（歐美、加拿大等）第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和/或生物變化過(guò)程具有較為復(fù)雜的中間控制過(guò)程生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過(guò)程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)自動(dòng)化程度越來(lái)越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過(guò)程分析技術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越多有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了污染更多可能來(lái)自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)一、工藝選擇合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)強(qiáng)調(diào)：合理性1.新的化學(xué)實(shí)體①根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮：

a.起始原料獲得的難易程度;b.合成步驟的長(zhǎng)短;c.收率的高低;d.反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求;確定合理的合成路線。②根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)類(lèi)似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。一、工藝選擇合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)一、工藝選擇2.結(jié)構(gòu)已知的藥物通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)該藥物制備的研究情況有一個(gè)全面的了解，重點(diǎn)關(guān)注：a.可行性（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）b.可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）c.穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）d.先進(jìn)性（所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）e.合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等）一、工藝選擇2.結(jié)構(gòu)已知的藥物一、工藝選擇工藝路線的確定是工藝研究的第一步,也是至關(guān)重要的一步,直接決定了后續(xù)的各環(huán)節(jié)和研究?jī)?nèi)容。工藝路線的確定也是其他幾個(gè)環(huán)節(jié)綜合考慮的結(jié)果。工藝路線確定的主要考慮因素:(1)工業(yè)化生產(chǎn)的可能性和可行性;(2)成本(合成策略、路線長(zhǎng)短、收率)(3)環(huán)保和勞保注意:

充分調(diào)研反復(fù)論證深入研究綜合評(píng)估慎重確定一、工藝選擇工藝路線的確定是工藝研究的第一步,也是至關(guān)重要的實(shí)例克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

實(shí)例克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

實(shí)例克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無(wú)水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。實(shí)例克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）實(shí)例克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）Friedel－Crafts反應(yīng)線路2

此法合成路線較短，原輔材料來(lái)源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來(lái)環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問(wèn)題。實(shí)例克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）Friedel－Cra線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步氯化，兩步Friedel-Crafts反應(yīng)來(lái)合成關(guān)鍵中間體2-5。盡管此路線長(zhǎng)，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒(méi)有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts實(shí)例克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）線路3本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)二、起始原料和試劑的要求起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)：規(guī)范性ICH、FDA都將原料藥生產(chǎn)工藝的起始原料作為GMP要求的起點(diǎn)但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過(guò)程可以不受GMP要求的約束。二、起始原料和試劑的要求起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn)二、起始原料和試劑的要求在起始原料的選擇和質(zhì)控上-FDA要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)充分考慮如何降低上市后起始原料質(zhì)量變化可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，

所謂的質(zhì)量變化包括:---起始原料的結(jié)構(gòu)（組成）---雜質(zhì)概況---含量（效價(jià)）---其它可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變化二、起始原料和試劑的要求在起始原料的選擇和質(zhì)控上-二、起始原料和試劑的要求作為選擇起始原料的依據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供充分的生產(chǎn)過(guò)程信息，以供FDA對(duì)原料藥的質(zhì)量和安全性進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)。二、起始原料和試劑的要求作為選擇起始原料的依據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提二、起始原料和試劑的要求1.起始原料的選擇：應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告。應(yīng)為經(jīng)過(guò)分離純化的物質(zhì)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過(guò)多。工藝步驟越長(zhǎng)，起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬二、起始原料和試劑的要求1.起始原料的選擇：應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控二、起始原料和試劑的要求關(guān)注點(diǎn):從起始原料到終產(chǎn)品,如申報(bào)的合成步驟較短,起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜,要求：

1)提供起始原料的合成工藝2)結(jié)合其合成工藝制定針對(duì)性的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),重點(diǎn)把握雜質(zhì)情況3)提供對(duì)起始原料生產(chǎn)廠的審計(jì)報(bào)告,并對(duì)生產(chǎn)廠進(jìn)行延伸檢查二、起始原料和試劑的要求關(guān)注點(diǎn):二、起始原料和試劑的要求

起始原料的要求:

---固定來(lái)源和生產(chǎn)工藝---建立嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),保證不同批次起始原料的質(zhì)量一致性---密切關(guān)注起始原料中雜質(zhì)的去向及其對(duì)終產(chǎn)品的影響二、起始原料和試劑的要求起始原料的要求:二、起始原料和試劑的要求2.試劑和溶劑的選擇：應(yīng)選擇毒性較低的試劑，便于降低勞動(dòng)保護(hù)以及對(duì)人體和環(huán)境的危害程度。3.內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑應(yīng)制定內(nèi)控指標(biāo)。起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%。二、起始原料和試劑的要求2.試劑和溶劑的選擇：應(yīng)選擇毒性較低二、起始原料和試劑的要求起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn):--所設(shè)置的質(zhì)控項(xiàng)目要有針對(duì)性如:手性起始原料,應(yīng)設(shè)置光學(xué)純度考察項(xiàng)目--質(zhì)控限度的確定應(yīng)有充足的依據(jù)

如:三批起始原料的含量實(shí)測(cè)結(jié)果均在98%以上,標(biāo)準(zhǔn)定95%?某起始原料中含有雜質(zhì)A,但研究顯示其存在對(duì)后續(xù)反應(yīng)無(wú)影響,終產(chǎn)品中無(wú)雜質(zhì)A及＞0.1%雜質(zhì)存在,而標(biāo)準(zhǔn)中定有關(guān)物質(zhì)＜10%,依據(jù)?二、起始原料和試劑的要求起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn):實(shí)例1.采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料頭孢類(lèi)抗生素起始原料（7-ACA）由7-ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括:合成雜質(zhì)殘留溶劑聚合物異構(gòu)體降解產(chǎn)物等

實(shí)例1.采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料頭孢類(lèi)抗生素起始原料實(shí)例1.采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料

7ACA“開(kāi)環(huán)”過(guò)程

在頭孢類(lèi)抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時(shí)，首先要掌握這類(lèi)β-內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對(duì)它們可能引入的雜質(zhì)，即：開(kāi)環(huán)物進(jìn)行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。實(shí)例1.采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料7ACA“實(shí)例1.采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料國(guó)內(nèi)10家生產(chǎn)7-ACA原料的企業(yè)制定的7-ACA內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)例1.采用不穩(wěn)定,易降解的起始原料國(guó)內(nèi)10家生產(chǎn)7-A實(shí)例2.采用毒性較大的起始原料

丙泊酚（Propofol）化學(xué)名稱(chēng)為2,6-二異丙酚烷基酚類(lèi)靜脈用全麻藥合成工藝----

實(shí)例2.采用毒性較大的起始原料丙泊酚（Propofol）實(shí)例2.采用毒性較大的起始原料

苯酚毒性較大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì)。毒理學(xué)簡(jiǎn)介大鼠經(jīng)口LD50:317mg/kg；吸入LC50:316mg/m3。小鼠經(jīng)口LD50:270mg/kg；吸入LC50:177mg/m3。兔經(jīng)皮LD50:630mg/kg。人口服致死量報(bào)道不一，LD為2～15g，或MLD為140mg/kg，14g/kg。國(guó)外報(bào)道酚液污染皮膚面積為25%，10分鐘死亡，血酚為0.74mmlo/L。低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。對(duì)皮膚、粘膜有強(qiáng)烈的腐蝕作用，也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。

若以苯酚為起始原料，應(yīng)嚴(yán)格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)例2.采用毒性較大的起始原料苯酚毒性較大,實(shí)例3.采用特殊的起始原料羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑)原料藥:制備工藝---

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過(guò)水解、羥乙基化、精制制得實(shí)例3.采用特殊的起始原料羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉實(shí)例3.采用特殊的起始原料起始原料的控制：

對(duì)玉米淀粉的來(lái)源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過(guò)比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。建議關(guān)注:---農(nóng)藥殘留情況

---重金屬情況

---支化度情況（建議控制在95%以上），應(yīng)在國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)例3.采用特殊的起始原料起始原料的控制：實(shí)例3.采用特殊的起始原料需要特別關(guān)注---

目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進(jìn)行制備的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在摩爾取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。實(shí)例3.采用特殊的起始原料需要特別關(guān)注---三、工藝數(shù)據(jù)報(bào)告盡可能提供充分的原料藥制備工藝數(shù)據(jù)報(bào)告，并進(jìn)行科學(xué)分析，作出合理的結(jié)論。工藝數(shù)據(jù)包括：工藝參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率、質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果及樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)。三、工藝數(shù)據(jù)報(bào)告盡可能提供充分的原料藥制備工藝數(shù)據(jù)報(bào)告，并進(jìn)起始原料或中間體合成反應(yīng)過(guò)濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過(guò)濾水解、分層脫色過(guò)濾結(jié)晶離心過(guò)篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔圖6-4典型的合成工藝路線化學(xué)原料藥的典型工藝流程三、工藝數(shù)據(jù)報(bào)告起始原料或中間體合成反應(yīng)過(guò)濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色四、中間體質(zhì)量控制提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過(guò)研究確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過(guò)對(duì)中間體的不同控制實(shí)現(xiàn)過(guò)程控制，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析。

關(guān)鍵中間體（FDA）：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體。四、中間體質(zhì)量控制提供的資料應(yīng)能夠表明如何通過(guò)研四、中間體質(zhì)量控制近年來(lái)，越來(lái)越多的合成廠家購(gòu)買(mǎi)非常接近原料藥的藥物中間體，用一兩步反應(yīng)獲得原料藥。審評(píng)者要求合成廠家提供藥物中間體的藥物管理檔案，或全部合成信息---

例如:藥物中間體的合成路線，所用有機(jī)溶劑、雜質(zhì)、流程控制方法等，以確保沒(méi)有意想不到的雜質(zhì)出現(xiàn)在原料藥里。四、中間體質(zhì)量控制近年來(lái)，越來(lái)越多的合成廠家購(gòu)買(mǎi)非常接近原料例.恩替卡韋

恩替卡韋（entecavir,商品名:博路定）是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類(lèi)抗乙肝藥物。該藥于2005年3月29日在美國(guó)上市。2005年11月30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)。例.恩替卡韋恩替卡韋（entecavir,商品名

終產(chǎn)品中存在3個(gè)手性中心,可能存在的8個(gè)異構(gòu)體----需要結(jié)合工藝中的過(guò)程控制來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度，重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，監(jiān)測(cè)并控制外消旋化的可能性。采用反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了制備與分析。例.恩替卡韋

終產(chǎn)品中存在3個(gè)手性中心,可能存在的8個(gè)異關(guān)鍵中間體1:提供了立體異構(gòu)體雜質(zhì)(對(duì)照品法)的詳細(xì)分析方法與驗(yàn)證資料;非對(duì)映異構(gòu)體限度:1.0%(3批樣品實(shí)測(cè)值均為:0.1%)對(duì)映異構(gòu)體限度:3.0%(3批樣品實(shí)測(cè)值為:2.15、2.12、2.09%);

關(guān)鍵中間體4:非對(duì)映異構(gòu)體限度:1.0%(3批樣品實(shí)測(cè)值為:0.66、0.88、0.84%);

關(guān)鍵中間體10:非對(duì)映異構(gòu)體限度:0.5%(3批樣品實(shí)測(cè)值為:0.17、0.18、0.18%);例.恩替卡韋

關(guān)鍵中間體1:提供了立體異構(gòu)體雜質(zhì)(對(duì)照品法)的詳細(xì)分析方五、工藝優(yōu)化與中試工藝的研究要重視放大與驗(yàn)證強(qiáng)調(diào)：工藝驗(yàn)證目的：考察該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵。各關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝的控制手段，標(biāo)出過(guò)程控制點(diǎn)。以最優(yōu)的方式固化工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程。五、工藝優(yōu)化與中試工藝的研究要重視放大與驗(yàn)證五、工藝優(yōu)化與中試a.反應(yīng)設(shè)備的改變對(duì)反應(yīng)條件的影響：實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)的反應(yīng)設(shè)備一般采用玻璃儀器，玻璃儀器耐酸堿，耐驟冷驟熱，熱量傳導(dǎo)容易；而中試以上規(guī)模生產(chǎn)一般采用不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐。不銹鋼反應(yīng)設(shè)備耐酸堿能力差，反應(yīng)液過(guò)酸過(guò)堿可能會(huì)產(chǎn)生金屬離子，因而需研究金屬離子對(duì)反應(yīng)的干擾；而搪瓷反應(yīng)器熱量傳導(dǎo)較慢，且不耐驟冷驟熱，加熱和冷卻時(shí)皆應(yīng)程序升溫或降溫以避免對(duì)反應(yīng)設(shè)備的損壞。

應(yīng)重點(diǎn)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對(duì)鋼板腐蝕性很小，含水量達(dá)到5％以上時(shí)，對(duì)鋼板有強(qiáng)腐蝕作用。應(yīng)選擇其他材質(zhì)的反應(yīng)容器。五、工藝優(yōu)化與中試a.反應(yīng)設(shè)備的改變對(duì)反應(yīng)條件的影響：五、工藝優(yōu)化與中試b.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。

五、工藝優(yōu)化與中試b.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究五、工藝優(yōu)化與中試c.攪拌與傳質(zhì)小規(guī)模生產(chǎn)時(shí)由于反應(yīng)物的體積較小，普通的電磁攪拌器或電動(dòng)攪拌器即可很容易實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的均質(zhì)。而中試研究時(shí)由于反應(yīng)物的體積成百倍的增加，簡(jiǎn)單攪拌可能不能保證反應(yīng)容器中不同位置反應(yīng)物料濃度的一致性，很可能會(huì)造成反應(yīng)時(shí)間的變化、副產(chǎn)物的增加。

應(yīng)重點(diǎn)研究攪拌速度、攪拌槳類(lèi)型對(duì)反應(yīng)進(jìn)程、產(chǎn)品純度的影響。

五、工藝優(yōu)化與中試c.攪拌與傳質(zhì)五、工藝優(yōu)化與中試d.所用原材料、試劑、溶劑級(jí)別的改變對(duì)反應(yīng)的影響小規(guī)模生產(chǎn)的原材料、試劑、溶劑一般采用分析純或化學(xué)純的產(chǎn)品；而規(guī)?；a(chǎn)時(shí)一般采用工業(yè)級(jí)的原材料。原材料級(jí)別、純度的改變可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的純度和收率產(chǎn)生很大影響，有時(shí)甚至?xí)绊懛磻?yīng)的進(jìn)行。

應(yīng)在中試時(shí)進(jìn)行不同級(jí)別原材料的替代研究。五、工藝優(yōu)化與中試d.所用原材料、試劑、溶劑級(jí)別的改變對(duì)反應(yīng)五、工藝優(yōu)化與中試e.新生成雜質(zhì)的研究與控制由于上述原材料級(jí)別和各反應(yīng)條件的改變，產(chǎn)物中可能會(huì)產(chǎn)生小試工藝中沒(méi)有的新雜質(zhì)。

在中試研究中重點(diǎn)對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行研究。如果該新雜質(zhì)的量較大，還需要對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行定性研究以分析其產(chǎn)生的原因，并進(jìn)一步研究減少其生產(chǎn)量。同時(shí)還需考慮新雜質(zhì)的安全性問(wèn)題。五、工藝優(yōu)化與中試e.新生成雜質(zhì)的研究與控制五、工藝優(yōu)化與中試f.有機(jī)溶劑殘留量控制實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)時(shí)樣品的干燥一般采用紅外干燥或真空干燥箱干燥，干燥效率高，產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留量控制很容易實(shí)現(xiàn)；而中試及生產(chǎn)規(guī)模的樣品一般采用普通干燥箱或自然干燥。

應(yīng)該重新考察中試規(guī)模產(chǎn)品的有機(jī)溶劑殘留量是否合格。五、工藝優(yōu)化與中試f.有機(jī)溶劑殘留量控制五、工藝優(yōu)化與中試g.晶型控制由于終產(chǎn)品量的不同，中試樣品與小試樣品精制時(shí)的容器材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時(shí)間等皆可能有所不同，因而產(chǎn)品的晶型可能也會(huì)有所改變。

對(duì)于制劑為口服固體制劑的原料藥，尤其是難溶性藥物，應(yīng)重點(diǎn)考察中試和小試時(shí)樣品的晶型是否一致。五、工藝優(yōu)化與中試g.晶型控制六、雜質(zhì)分析控制目的和意義：原料藥制備過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來(lái)源；通過(guò)對(duì)工藝過(guò)程產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)的研究、分析，為質(zhì)量研究提供十分有用的信息。雜質(zhì)控制的新理念---利用雜質(zhì)譜控制生產(chǎn)工藝（全面分析各種雜質(zhì)可能的來(lái)源）六、雜質(zhì)分析控制目的和意義：六、雜質(zhì)分析控制

原料藥的雜質(zhì)譜---原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈各種無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不潔凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)（殘留溶劑）來(lái)源：⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物-因?yàn)闀r(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)改變生成的雜質(zhì)。-光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物六、雜質(zhì)分析控制原料藥的雜質(zhì)譜七、原料藥結(jié)構(gòu)確證原料藥結(jié)構(gòu)確證研究是原料藥工藝研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。結(jié)構(gòu)式是藥物結(jié)構(gòu)的具體存在形式。供試樣品純度應(yīng)大于99.0%，雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5%。七、原料藥結(jié)構(gòu)確證原料藥結(jié)構(gòu)確證研究是原料藥工藝研究的關(guān)鍵環(huán)七、原料藥結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證常用的方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元素分析質(zhì)譜紫外紅外七、原料藥結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證常用的方法熱分析Ｘ－粉末衍射核磁元八、工藝綜合分析制備工藝的全過(guò)程要進(jìn)行監(jiān)控強(qiáng)調(diào)：可控性在原料藥制備工藝的研究中特別強(qiáng)調(diào)重視全過(guò)程的控制、數(shù)據(jù)的積累、雜質(zhì)分析以及對(duì)起始原料和試劑控制的重要性，目的是確定一條可行、可控、穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，同時(shí)也為質(zhì)量研究提供依據(jù)。八、工藝綜合分析制備工藝的全過(guò)程要進(jìn)行監(jiān)控第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究藥品以范關(guān)系到治病救人，與病人的性命生死相關(guān)，所必須被置于嚴(yán)格的規(guī)管理之下。穩(wěn)定可控的制備工藝是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)，也是藥品上市前技術(shù)審評(píng)與上市后規(guī)范監(jiān)管的主要內(nèi)容。制藥企業(yè)獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門(mén)根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)制藥企業(yè)的生產(chǎn)情況進(jìn)行監(jiān)督檢查。

第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究藥品以范關(guān)系到治病救人，與病人的性第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究原料藥必須制成適宜的劑型才能用于臨床?；緝?nèi)容：劑型的選擇、處方研究、制劑工藝研究、藥品包裝材料（容器）的選擇?？傮w目標(biāo)：保證處方合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過(guò)程能得到有效控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究原料藥必須制成適宜的劑型才能用于臨一、劑型的選擇關(guān)注點(diǎn)：1.藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性（依據(jù)）2.臨床治療的需要3.臨床用藥的順應(yīng)性4.質(zhì)量穩(wěn)定性和可控性、工業(yè)化生產(chǎn)的可行性一、劑型的選擇關(guān)注點(diǎn)：二、處方研究根據(jù)藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和藥物吸收等情況，結(jié)合所選劑型的特點(diǎn)，確定適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，選擇適宜的輔料，進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方。

輔料的篩選要優(yōu)化：主藥與輔料的相容性要進(jìn)行研究、輔料的選用要擇優(yōu)、輔料的來(lái)源要規(guī)范、輔料的用量要合理。

處方研究中需要注意實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累和分析。二、處方研究根據(jù)藥物理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和藥物吸收等情況二、處方研究處方設(shè)計(jì)和優(yōu)化1.制劑基本性能評(píng)價(jià)2.穩(wěn)定性評(píng)價(jià)3.臨床前及臨床評(píng)價(jià)二、處方研究處方設(shè)計(jì)和優(yōu)化三、制劑工藝研究(一）工藝設(shè)計(jì)根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合藥物理化性質(zhì)和穩(wěn)定性等情況，考慮生產(chǎn)條件和設(shè)備，進(jìn)行工藝研究，初步確定實(shí)驗(yàn)室樣品的制備工藝，并建立相應(yīng)的過(guò)程控制指標(biāo)。工藝設(shè)計(jì)還需充分考慮與工業(yè)化生產(chǎn)的可銜接性和可行性，盡量選擇與生產(chǎn)設(shè)備原理一致的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，避免制劑研發(fā)與生產(chǎn)過(guò)程脫節(jié)。三、制劑工藝研究(一）工藝設(shè)計(jì)三、制劑工藝研究（二）工藝研究■目的：保證生產(chǎn)過(guò)程中藥品的質(zhì)量及重現(xiàn)性?！鲅芯恐攸c(diǎn)：試驗(yàn)研究過(guò)程中應(yīng)注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。對(duì)工藝的重現(xiàn)性進(jìn)行驗(yàn)證。三、制劑工藝研究（二）工藝研究三、制劑工藝研究（三）工藝放大目的：進(jìn)一步完善優(yōu)化工藝，保證工業(yè)化生產(chǎn)的藥品質(zhì)量及重現(xiàn)性。研究重點(diǎn)：應(yīng)遵循有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，結(jié)合實(shí)際情況，對(duì)影響工藝質(zhì)量的因素進(jìn)行綜合考慮、科學(xué)分析，全面驗(yàn)證對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性的影響。對(duì)工藝的關(guān)鍵參數(shù)、工藝的耐用性以及過(guò)程控制點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)樣品生產(chǎn)的過(guò)程控制和樣品的質(zhì)量檢驗(yàn)，全面評(píng)價(jià)工藝是否具有較好的重現(xiàn)性以及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。重點(diǎn)對(duì)工業(yè)生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備不一致的工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證。三、制劑工藝研究（三）工藝放大四、藥品包裝材料（容器）的選擇應(yīng)符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法》。內(nèi)包材確定要科學(xué)：注意考察內(nèi)包材對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，要根據(jù)藥品特性和劑型特點(diǎn)來(lái)選擇內(nèi)包材，并通過(guò)穩(wěn)定性進(jìn)行確定。

四、藥品包裝材料（容器）的選擇應(yīng)符合《直接接觸藥品的包裝材料第四節(jié)生物制品工藝研究生物制品：是以微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或人源組織和體液等為原料，應(yīng)用傳統(tǒng)技術(shù)或現(xiàn)代生物技術(shù)制成，用于人類(lèi)疾病的預(yù)防、治療和診斷?；咎攸c(diǎn)：1.來(lái)自生物體；2.是生物體中的基本生化成分第四節(jié)生物制品工藝研究生物制品：是以微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或第四節(jié)生物制品工藝研究生物制品的特點(diǎn)1.生物學(xué)特點(diǎn)種屬差異免疫原性多功能性2.理化性質(zhì)特點(diǎn)顯著的生理活性，針對(duì)性強(qiáng)，用量少生理活性物質(zhì)含量低、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差3.工藝特點(diǎn)無(wú)菌操作低溫操作第四節(jié)生物制品工藝研究生物制品的特點(diǎn)一、基本要求必須符合《中華人民共和國(guó)藥典》（三部）的九個(gè)生物制品規(guī)程通則及其“凡例”。一、基本要求必須符合《中華人民共和國(guó)藥典》（三部）的九個(gè)生物二、生產(chǎn)用原材料研究增加:起始原料來(lái)源和質(zhì)量的控制--控制源頭（原材料）--制訂原材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行全過(guò)程的研究和控制，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。二、生產(chǎn)用原材料研究增加:起始原料來(lái)源和質(zhì)量的控制二、生產(chǎn)用原材料研究1.生產(chǎn)用動(dòng)物、生物組織應(yīng)符合《中國(guó)藥典》或《中國(guó)生物制品主要原輔材料質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)》相關(guān)規(guī)定。2.原料血漿的采集和質(zhì)量應(yīng)符合《血液制品原料血漿規(guī)程》要求。二、生產(chǎn)用原材料研究1.生產(chǎn)用動(dòng)物、生物組織應(yīng)符合《中國(guó)藥典二、生產(chǎn)用原材料研究3.生產(chǎn)用菌毒種應(yīng)符合《生物制品生產(chǎn)檢定用菌種管理規(guī)程》。能否高產(chǎn)是發(fā)酵工藝成敗關(guān)鍵，對(duì)產(chǎn)品能否投產(chǎn)有決定作用。增加產(chǎn)率的途徑：保持發(fā)酵條件最佳化；提高基因量或擴(kuò)大其表達(dá)量。二、生產(chǎn)用原材料研究3.生產(chǎn)用菌毒種應(yīng)符合《生物制品生產(chǎn)檢定二、生產(chǎn)用原材料研究4.生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)應(yīng)符合《生物制品生產(chǎn)用動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)制備及檢定規(guī)程》。5.培養(yǎng)基等應(yīng)符合《中國(guó)藥典》或其他國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求。盡可能避免使用動(dòng)物來(lái)源和可能引起人體不良反應(yīng)的原材料。二、生產(chǎn)用原材料研究4.生產(chǎn)用細(xì)胞基質(zhì)應(yīng)符合《生物制品生產(chǎn)用三、原液生產(chǎn)工藝研究強(qiáng)化:工藝過(guò)程研究和優(yōu)化對(duì)于生產(chǎn)路線中各步反應(yīng)條件、物料配比、中間體、副產(chǎn)物、殘留試劑的研究和過(guò)程控制等應(yīng)有盡可能詳細(xì)的摸索篩選，提供有效的監(jiān)控方法與合理的質(zhì)控指標(biāo)，確定工藝關(guān)鍵步驟并提供工藝參數(shù)控制范圍。三、原液生產(chǎn)工藝研究強(qiáng)化:工藝過(guò)程研究和優(yōu)化三、原液生產(chǎn)工藝研究重視:質(zhì)量的控制和管理質(zhì)量研究應(yīng)全面規(guī)范，應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。重點(diǎn)--雜質(zhì)研究包括各種條件強(qiáng)制降解試驗(yàn)。選擇的分析方法均應(yīng)按《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”要求分別進(jìn)行定性、限度或定量分析的方法學(xué)驗(yàn)證。生化藥物制備工藝控制的核心----全程控制即：從源頭到終產(chǎn)品，工藝過(guò)程控制與質(zhì)量控制相結(jié)合。三、原液生產(chǎn)工藝研究重視:質(zhì)量的控制和管理四、制劑處方及工藝研究工藝最佳化的衡量標(biāo)準(zhǔn)化：在生產(chǎn)過(guò)程穩(wěn)定的前提下，最短周期、最高產(chǎn)量、最好質(zhì)量、最低消耗、最安全、最周全的廢物處理效果、最佳化速度與最低失敗率等的綜合指標(biāo)。四、制劑處方及工藝研究工藝最佳化的衡量標(biāo)準(zhǔn)化：在生產(chǎn)過(guò)程穩(wěn)定ThankYou!ThankYou!124第二章新藥的工藝研究周濃副教授第二章新藥的工藝研究周濃副教授125目錄第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究1第二節(jié)化學(xué)原料藥工藝研究2第三節(jié)化學(xué)制劑工藝研究3第四節(jié)生物制品工藝研究4目錄第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究1第二節(jié)化學(xué)原第二章新藥的工藝研究新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進(jìn)行與質(zhì)量研究相結(jié)合的制備工藝研究，在得到穩(wěn)定的工藝以后，才能制備出質(zhì)量穩(wěn)定、能充分發(fā)揮療效的樣品，以保證在新藥的藥理、毒理、臨床及穩(wěn)定性研究中獲得可靠的結(jié)果。工藝不合理，會(huì)影響新藥的療效，工藝不穩(wěn)定，會(huì)影響各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，工藝不成熟，會(huì)影響新藥的正式投產(chǎn)。第二章新藥的工藝研究新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進(jìn)行第二章新藥的工藝研究研究目的:獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝。研究重要性：藥品質(zhì)量可控的源頭，進(jìn)而保證藥品的安全有效。第二章新藥的工藝研究研究目的:第二章新藥的工藝研究研究意義:一、制備工藝研究是新藥研究的基礎(chǔ)和目的

(1)新藥研制過(guò)程中，藥效、毒理、臨床研究都要求有質(zhì)量可控、穩(wěn)定的樣品。制備工藝研究是提供穩(wěn)定樣品的技術(shù)基礎(chǔ)。

(2)制備工藝研究是工業(yè)化生產(chǎn)的需要。二、制劑研究是醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益的保證

醫(yī)藥行業(yè)能否為社會(huì)提供更多療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、安全無(wú)害、使用方便的藥品，以保證人民群眾的身體健康，很大程度上依賴(lài)制劑研究的速度與水平。第二章新藥的工藝研究研究意義:第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究一、制備工藝研究的特點(diǎn)制備工藝研究的最終目標(biāo)是得到一個(gè)安全、有效、穩(wěn)定、可控并具一定商品性的產(chǎn)品，而影響制備工藝及其最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素多而復(fù)雜，包括處方組成、原料質(zhì)量、提取、純化工藝、濃縮、干燥技術(shù)、劑型、輔料、制劑工藝等，考核一個(gè)制備工藝的優(yōu)劣，不僅考核最終產(chǎn)品的安全、有效性，同時(shí)還要考核原輔料、溶劑的成本、生產(chǎn)工藝的繁簡(jiǎn)、最終產(chǎn)品的生產(chǎn)成本等。因此，制備工藝研究是一項(xiàng)多方面綜合考查的系統(tǒng)工程。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究一、制備工藝研究的特點(diǎn)第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究二、制備工藝研究的原則中藥新藥研究在處方、劑量確定之后，即可開(kāi)展工藝研究。1.中藥制備工藝必須具有中醫(yī)藥學(xué)特色應(yīng)以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，對(duì)制劑中藥物進(jìn)行方藥分析，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行劑型選擇、工藝路線設(shè)計(jì)、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列研究，并對(duì)研究資料進(jìn)行整理和總結(jié)，使制備工藝做到科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行，使研制的新藥達(dá)到安全、有效、可控和穩(wěn)定。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究二、制備工藝研究的原則第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究2.制備工藝必須具有時(shí)代特色

中藥的處方大多來(lái)源于古代文獻(xiàn)或中醫(yī)臨床驗(yàn)方，新藥研制的目的就是要使傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化，所以新藥的制備工藝必須具有時(shí)代的特色。因此，在制備工藝研制過(guò)程中應(yīng)盡量采用新技術(shù)、新工藝、新輔料、新設(shè)備，以提高中藥制劑研究水平。冷凍離心設(shè)備膜分離設(shè)備（1）新技術(shù)（新設(shè)備）的研究第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究2.制備工藝必須具有時(shí)代特第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究超細(xì)粉碎設(shè)備超臨界萃取設(shè)備第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究超細(xì)粉碎設(shè)備超臨界萃取設(shè)備第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究噴霧干燥設(shè)備沸騰制粒設(shè)備第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究噴霧干燥設(shè)備沸騰制粒設(shè)備物理藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)臨床藥劑學(xué)藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）常規(guī)劑型時(shí)代長(zhǎng)效和緩釋劑型時(shí)代靶向劑型時(shí)代控釋劑型時(shí)代（2）新工藝（新劑型）的研究第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究物理藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)臨床藥劑學(xué)藥物傳遞系統(tǒng)（DDS）常規(guī)劑型（3）新輔料的研究將輔料作為處方的一味藥使用“輔料與藥效相結(jié)合”“藥輔合一”第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究（3）新輔料的研究將輔料作為處方的一味藥使用“輔料與藥效相結(jié)三、制備工藝研究的一般程序1、處方篩選藥味各藥味之間的用量比例口服劑量2、劑型選擇臨床適應(yīng)性（有效性、使用方便性）質(zhì)量穩(wěn)定性生產(chǎn)可行性藥物安全性第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究三、制備工藝研究的一般程序1、處方篩選藥味2、劑型選擇臨床適3、工藝篩選工藝路線（根據(jù)所選劑型、處方、各味藥性質(zhì)、工廠技術(shù)、設(shè)備等因素）工藝條件前處理制劑造型方法輔料的種類(lèi)、用量、用法造型工藝條件粉碎粉碎藥物粉碎程度粉碎方法細(xì)粉收率提取提取藥物提取方法提取需用溶媒的種類(lèi)、用量提取工藝條件分離除雜濃縮干燥方法設(shè)備工藝條件半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及收率第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究3、工藝篩選工藝路線（根據(jù)所選劑型、處方、各味藥性質(zhì)、工廠技5、包裝選擇6、臨床實(shí)驗(yàn)用藥品的制備工藝（制備方法）7、中試8、生產(chǎn)用制備方法內(nèi)包裝容器的材料、結(jié)構(gòu)、形狀、規(guī)格標(biāo)簽設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)擬訂制備臨床實(shí)驗(yàn)用藥及各種考核樣品3～5批以上考核、修改工藝配套設(shè)備初步核算成本第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究5、包裝選擇6、臨床實(shí)驗(yàn)用藥品的制備工藝（制備方法）7、中試一清膠囊【處方】黃連660g，大黃2000g，黃芩1000g。【制法】以上三味，分別加水煎煮兩次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液分別減壓濃縮，制得黃芩浸膏粉及大黃和黃連的混合浸膏粉，兩種浸膏粉分別制顆粒，干燥，粉碎，加入淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂適量，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究一清膠囊第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究【制法分析】1.從整個(gè)過(guò)程的目的是為了制成膠囊，所以有一個(gè)過(guò)程目的的確定，我們稱(chēng)其為劑型選擇。2.整個(gè)過(guò)程按照提?。逯螅?、減壓濃縮、制粒和裝入膠囊的途徑展開(kāi)，所以有一個(gè)過(guò)程途徑的選擇，我們稱(chēng)其為工藝路線選擇。3.每個(gè)具體過(guò)程的操作都有具體的要求，如“加水煎煮兩次，第一次1.5小時(shí)，第二次1小時(shí)，合并煎液”，所以有一個(gè)過(guò)程要求的確定，我們稱(chēng)其為工藝參數(shù)確定。第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究【制法分析】第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究中藥天然藥物制劑工藝研究的內(nèi)容一、工藝過(guò)程目的的確定-劑型選擇二、工藝過(guò)程途徑的確定-工藝路線選擇三、工藝過(guò)程要求的確定-工藝參數(shù)選擇第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝研究中藥天然藥物制劑工藝研究的內(nèi)容第一節(jié)中藥天然藥物制劑工藝一、劑型選擇（一）劑型選擇的基本方法1.有效性入選法：用藥的目的是治病，能否治病關(guān)鍵是藥效，藥效是由藥物的成分決定的，因此選擇劑型要從分析藥物的成分入手。根據(jù)藥物的有效部位或有效成分的性質(zhì)，尤其是溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性，在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程及吸收、代謝、分布、排泄等特性。一、劑型選擇（一）劑型選擇的基本方法一、劑型選擇2.安全性否定法：藥物僅有效是不夠的，用藥必須安全。有些藥物的有效劑量和中毒劑量比較接近，在劑型選擇上就必須考慮選用劑量容易控制的劑型。一、劑型選擇2.安全性否定法：藥物僅有效是不夠的，用藥必須安一、劑型選擇3.穩(wěn)定性擇優(yōu)法：穩(wěn)定性指加工過(guò)程的穩(wěn)定性和貯存過(guò)程的穩(wěn)定性。藥物的劑型不同，其穩(wěn)定性有顯著差異。不適宜劑型會(huì)對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)帶來(lái)難以克服的麻煩。醫(yī)院制劑一、劑型選擇3.穩(wěn)定性擇優(yōu)法：穩(wěn)定性指加工過(guò)程的穩(wěn)定性和貯存一、劑型選擇4.實(shí)用性淘汰法：藥物制成制劑的目的之一是為了使用方便，所選劑型一定要方便實(shí)用，使用不便的劑型遲早會(huì)被淘汰，所以，在劑型選擇時(shí)要按照實(shí)用性優(yōu)勝劣汰，從而優(yōu)選劑型。黃連上清口膠一、劑型選擇4.實(shí)用性淘汰法：藥物制成制劑的目的之一是為了使一、劑型選擇5.經(jīng)濟(jì)性權(quán)衡法：有的產(chǎn)品有幾個(gè)劑型可以同時(shí)滿足以上條件，這是就需要用經(jīng)濟(jì)性來(lái)權(quán)衡。一、劑型選擇5.經(jīng)濟(jì)性權(quán)衡法：有的產(chǎn)品有幾個(gè)劑型可以同時(shí)滿足一、劑型選擇（二）傳統(tǒng)中藥制劑酒劑：系指用白酒浸提制成的澄清液體劑型。露劑：系指芳香性植物藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得的內(nèi)服澄明液體制劑。煎膏劑：又名膏滋，系指將藥材用水煎煮，濾液濃縮后，加煉蜜和糖制成的半固體劑型。散劑：系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀劑型。丸劑：系指藥物細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或輔料制成的球形劑型。)蜜丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蜜為黏合劑制成丸劑。水丸：系指藥物細(xì)粉用水（或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁等）為黏合劑制成的丸劑。一、劑型選擇（二）傳統(tǒng)中藥制劑一、劑型選擇糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑。蠟丸：系指藥物細(xì)粉以蜂蠟為黏合劑制成的丸劑。錠劑：系指藥物和細(xì)粉加適宜黏合劑制成不同形狀的固體劑型。茶劑：茶劑系指含茶葉（或不含茶葉）的藥物經(jīng)粉碎，加工制成的粗末制品或加入適宜的黏合劑制成的方塊狀制。袋泡茶為新型的茶劑。曲劑：系將藥料與面粉混合后，在一定的溫度與濕度下經(jīng)發(fā)酵制成的內(nèi)服固體制劑。如六神曲、紅曲。糕劑：系指藥物細(xì)粉與米面、蔗糖蒸制而成的塊狀內(nèi)服制品。膠劑：系指以動(dòng)物皮、骨、角、甲為原料，用水煎取膠質(zhì)，濃縮成稠膠狀，經(jīng)干燥制成的固體內(nèi)服劑型。如阿膠。一、劑型選擇糊丸：系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑一、劑型選擇外用膏：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或以油、蠟為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分；或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻而成的外用劑型。黑膏藥：系指以植物油與黃丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻你U硬膏為基質(zhì)，并含有藥物或中藥材提取物的外用劑型。白膏藥：系指以植物油與宮粉為基質(zhì)，油炸藥料，去渣后與宮粉反應(yīng)而成的另一種鉛硬膏。藥膏：又稱(chēng)油膏。主要以植物油、蜂蠟或其他適宜的物質(zhì)為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分。或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻。丹藥：系指用汞及某些礦物類(lèi)藥物，在高溫條件下經(jīng)燒煉制成不同結(jié)晶形狀的無(wú)機(jī)化合物。一、劑型選擇外用膏：系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或一、劑型選擇灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位等患部的外用劑型。熨劑：系用鐵砂，并配合一些治風(fēng)寒濕痹的藥物，經(jīng)混合后裝于布袋（或紗布等）中，用時(shí)常以醋淬之，待發(fā)熱后熨患處。釘劑：系將藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水蒸制成軟材，搓成紡錘形的外用固體制劑，常用于治療瘺管、潰瘍性瘡瘍等。線劑：是將絲線或棉線置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的外用制劑，利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎結(jié)作用，切斷痔核瘺管。條劑：又稱(chēng)紙捻，系指將藥物研細(xì)過(guò)篩，混勻后，用桑皮紙粘藥膏搓捻成細(xì)條（軟膏），或用桑皮紙搓成條粘一層面糊（硬條），再粘附藥粉而成。棒劑：是將藥物（海螵蛸）制成棒狀物直接施用于皮膚或粘膜，以起腐蝕、收斂等作用的外用劑型。一、劑型選擇灸劑：系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成一、劑型選擇(三)現(xiàn)代中藥劑型合劑：系指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。酊劑：系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體劑型。乳劑：系指將含揮發(fā)油或油脂的藥材經(jīng)提油后，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┒瞥傻膭┬?。流浸膏：系指用適宜的溶媒浸出藥材的有效成分后，蒸去部分溶媒，調(diào)整濃度為每1ml相當(dāng)于原藥材1g（除另有規(guī)定外）的液體浸出制劑。浸膏劑：系指用適宜的溶媒和方法，浸出藥材的有效成分后，蒸去全部溶媒，濃縮成稠膏狀或塊、粉狀的浸出制劑。除另有規(guī)定外，每1g浸膏相當(dāng)于原藥材2～5g。一、劑型選擇(三)現(xiàn)代中藥劑型一、劑型選擇糖漿劑：系指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的口服農(nóng)蔗糖水溶液?？诜海合抵笇⒅兴幗?jīng)提取精制后，加入適宜的附加劑、防腐劑，不經(jīng)滅菌；或加入適宜的附加劑后，經(jīng)滅菌制成的供口服單劑量裝瓶的液體劑型。顆粒劑：系指以藥材提取物與適宜輔料（或藥物細(xì)粉）制成的可溶性或混懸性制劑，分顆粒狀或塊狀兩種，供內(nèi)服用。硬膠囊劑：系將固體藥物（亦可加輔料）填充于空硬膠囊殼中制成。軟膠囊劑：系將油類(lèi)或?qū)δ也臒o(wú)溶解作用的液體藥物封閉于軟質(zhì)囊材中而成的一種圓形或橢圓形劑型。微囊劑：系指利用天然或合成的高分子材料（統(tǒng)稱(chēng)囊材），將藥粉微?；蛩幰何⒌危ńy(tǒng)稱(chēng)囊心物）包囊成直徑為1～5000μm的微小囊狀物的劑型。一、劑型選擇糖漿劑：系指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的口服一、劑型選擇片劑：系指藥物經(jīng)加工壓制成片狀的一種劑型。內(nèi)服片：指經(jīng)胃腸道崩解吸收而發(fā)揮療效的片劑。壓制片：素片，指藥物與賦形劑混合后，經(jīng)加工壓制而成（不經(jīng)包衣）的片劑。包衣片：指壓制片包有衣膜的片劑。長(zhǎng)效片：含有延緩崩解物料的片劑。嚼用片：指在口內(nèi)嚼碎后咽下的壓制片。一、劑型選擇片劑：系指藥物經(jīng)加工壓制成片狀的一種劑型。一、劑型選擇口含片：指含于口腔內(nèi)緩緩溶解的壓制片，能對(duì)口腔及咽喉等局部產(chǎn)生較持久的藥效，用于局部的消炎、消毒等。舌下片：指置于舌下使用的壓制片，能在舌下唾液中溶解后被粘膜吸收，起速效作用。