藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥課件

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥DosageFormDesignandClinicUse1主要內(nèi)容藥物劑型設(shè)計(jì)的原則藥物劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)可能引起安全問題的劑型/工藝因素劑型設(shè)計(jì)的一般程序質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）:新概念2藥物劑型設(shè)計(jì)的原則四大基本原則

Safety：血濃/分布改變，ADME/TEfficacy：血濃/分布改變，PK/PDControllability：可控性（透徹理解）

（Stability）：穩(wěn)定性/有效期Compliance：途徑/用法用量/大小形狀/色/味/價(jià)格根本目的：安全、有效、質(zhì)量可控、方便藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥3劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)1.藥物的生物學(xué)性質(zhì)：劑型因素對(duì)吸收的影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物→崩解→溶出→吸收→體內(nèi)→靶點(diǎn)→療效液體制劑>固體制劑水溶液>油溶液溶液型>膠體型>乳劑型>混懸型口崩片>膠囊劑>片劑(速溶>普通>包衣)>SR/CRiv>im>po（BA=？可以口服？其它非注射給藥？）藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥5劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)藥物的生物學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）溶出度好，生物膜透過性好：

溶出度差，生物膜透過性好：體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度好，生物膜透過性差：體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度差，生物膜透過性差：

*體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVC）：體外溶出與體內(nèi)吸收藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥6劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)物理狀態(tài)：固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、使用方便，口服固體制劑占70%溶解度：溶出速率：難溶性/溶出慢，取決于制劑手段分子量：pKa：未解離型易吸收；藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥7劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)2.藥物的理化性質(zhì)分配系數(shù)：適當(dāng)?shù)闹苄杂欣谖斩嗑停喝芙狻⑷艹?、穩(wěn)定、吸收（可的松5種晶型）揮發(fā)性：微囊化/軟膠囊/乳劑型等粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動(dòng)性，可壓性，吸濕性等熔點(diǎn):藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥Yalkowsky-Valvani溶解度方程：logSw=0.5—0.01×(MP—25)—logKo/w藥物熔點(diǎn)(MP)越高，油水分配系數(shù)(K)越大，溶解度越小。8劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)3.臨床治療的需要：用藥的順應(yīng)性一般特殊味覺的藥長(zhǎng)期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多長(zhǎng)期用藥不宜注射長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑：栓劑/眼部用藥不包衣以白色為好藥物的外觀；性價(jià)比？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥11劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)4.其它方面：市場(chǎng)因素等市場(chǎng)需求，市場(chǎng)容量開發(fā)難度，可行性，創(chuàng)新性開發(fā)成本主要依據(jù)：藥物生物學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)、臨床需求

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥12劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇注射給藥：水溶性好/同時(shí)？口服吸收不好：在胃腸道中不穩(wěn)定：急救（搶救）：重癥（如腫瘤）：速效（如麻醉）：不能口服的病人：長(zhǎng)效（如微球）：特殊情況（如植入劑）：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥14劑型設(shè)計(jì)的依據(jù)劑型的選擇皮膚/粘膜給藥用于不同的局部：作用持久而穩(wěn)定（如貼劑）：使用方便、安全：口服給藥首過作用強(qiáng)（舌下、直腸等）：發(fā)揮速效作用（如吸入、舌下）：其它給藥途徑不方便時(shí)（如小兒直腸給藥）：藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥15藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥16劑型設(shè)計(jì)的問題舉例

頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？紅霉素可制成普通固體制劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用，現(xiàn)要求做注射劑？肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧，有胃刺激性，做成普通片劑？喹諾酮類抗生素，為濃度依賴型，做成常規(guī)緩釋制劑？塞克硝唑口服吸收近100%，做成靜脈給藥？劑量大、味差的藥，開發(fā)口崩片？吲哚美辛滴眼劑有一定的眼部毒性，做成脂質(zhì)體滴眼液？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥17可能引起安全問題的劑型因素

輔料的種類（性質(zhì)）/用量/來源/型號(hào)：藥物的溶出行為（疏水變?yōu)橛H水輔材料）釋控釋制劑中藥物的釋放速度和模型（緩釋材料，滲透壓物質(zhì)，致孔劑等）藥物的吸收速度與程度（疏水變?yōu)橛H水輔材料）透皮吸收（吸收促進(jìn)劑）藥物的安全性（牛海綿狀腦病BSE的動(dòng)物源輔料，乳糖）抑菌劑的抑菌效果制劑的其它特性：可壓性，流動(dòng)性等

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥18

可能引起安全問題的工藝因素制備工藝滅菌工藝：滅菌方法，條件，步驟，設(shè)備，潔凈要求，交叉污染：制備工藝：制粒方法，干燥方法，制備設(shè)備：類型，型號(hào)，操作原理，生產(chǎn)過程的質(zhì)控方法

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥20制劑設(shè)計(jì)的一般程序Preformulation1.文獻(xiàn)/現(xiàn)狀調(diào)查上市？專利？研究進(jìn)展？生物學(xué)特性、理化特性、市場(chǎng)、生產(chǎn)成本，等等臨床需求，用藥順應(yīng)性檢索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUS2.生物學(xué)特性測(cè)定：BCS？對(duì)生物膜的通透性（細(xì)胞、在體、離體、整體）在GI中的吸收是否存在部位物異性在GI中的穩(wěn)定性，等等

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥21制劑設(shè)計(jì)的一般程序4.主藥與輔粒與相互作用一般是針對(duì)創(chuàng)新藥物試驗(yàn)方法：HPLC、DSC等常規(guī)試驗(yàn)：藥/1種輔料一定比例-封于小瓶（加水5%）-不同T/光-不同時(shí)間-分析加速試驗(yàn)（高溫、高濕）：藥/1種輔料一定比例-混合-不同T/RH-不同時(shí)間-分析多種輔粒試驗(yàn)：藥/多種輔料-多個(gè)處方-（加水20%）-不同T/光-不同時(shí)間-分析藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥23《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》1996年第02期以撲熱息痛為模型藥物對(duì)片劑生產(chǎn)量化控制的研究王洪光，張汝華(沈陽藥科大學(xué)藥劑教研室，遼寧110015)摘要選擇撲熱息痛作模型藥物，用均勻設(shè)計(jì)法，采用微機(jī)程序處理，篩選出最佳處方和制備工藝，并建立了片劑質(zhì)量與原料、中間體的關(guān)鍵物理性質(zhì)、處方組份及工藝條件等相關(guān)的非線性多元回歸方程，可據(jù)其進(jìn)行量化調(diào)節(jié)，以保證片劑質(zhì)量始終被控制在最佳范圍之內(nèi)。用6個(gè)廠家的撲熱息痛原料經(jīng)量化調(diào)節(jié)均可制成滿意的片劑，且15min即可使溶出度達(dá)到100%。24《青島科技大學(xué)》2010年碩士論文導(dǎo)師王洪光離心法制備微丸工藝參數(shù)的量化控制孟祥磊

【摘要】：本文以MCC為材料,考察了離心法制備微丸過程中處方工藝因素對(duì)微丸性能的影響,并以二甲雙胍為模型藥物,通過溶液層積法和粉末層積法對(duì)微丸進(jìn)行了上藥操作,最后嘗試制備了骨架緩釋丸。26試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法優(yōu)化設(shè)計(jì)的方法學(xué)SimplexmethodLagrangian’smethodResponsesurfacemethodFactorialdesignCentralcompositedesignOrthogonaldesignUniformdesign藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥27藥物劑型設(shè)計(jì)的程序總結(jié)：設(shè)計(jì)程序根據(jù)劑型設(shè)計(jì)的4大原則按照劑型設(shè)計(jì)的主要依據(jù)進(jìn)行充分的處方前研究通過科學(xué)的試驗(yàn)確定給藥途徑、劑型確定最終的處方、制備工藝藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥28質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD:新概念QbD:QualitybyDesign藥品從研發(fā)開始就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計(jì)，工藝路線設(shè)計(jì)，工業(yè)化等各個(gè)方面，深入研究，透徹理解基礎(chǔ)上，精心設(shè)計(jì)研發(fā)現(xiàn)狀：研發(fā)者滿足