靜脈血栓預(yù)防用藥概述2016課件

靜脈血栓預(yù)防用藥概述醫(yī)務(wù)科12抗凝血藥（肝素類；比伐盧定；Vk拮抗劑等）抗血小板聚集藥物（阿司匹林；噻氯匹定；雙嘧達莫等）纖維蛋白溶解藥物—溶栓藥（尿激酶；重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑γ-tPA等）抗血栓藥物一個區(qū)別：動脈血栓和靜脈血栓3（摘自國際循環(huán)）動脈血栓（血小板+少量纖維蛋白）：血流速快，更依賴血小板的作用，因此以抗血小板藥物為主靜脈血栓（血紅蛋白+纖維蛋白）：血流速較慢，對血小板的依賴性更低，因此以抗凝血因子藥物為主55第一部分常見VTE預(yù)防藥物解讀第一部分常見VTE預(yù)防藥物解讀661930s普通肝素ATIII+Xa+IIa多靶點i.v.抗凝藥物研發(fā)史1940s1980s1990s200220082004華法林II,VII,IX,X

(ProteinC,S)多靶點p.o.低分子肝素ATIII+Xa+IIa（Xa＞IIa）多靶點i.h.靜脈直接凝血酶抑制劑IIa單靶點p.o./i.v.靜脈間接Xa因子抑制劑ATIII+Xa雙靶點i.v.口服直接凝血酶抑制劑IIa單靶點p.o.口服直接Xa抑制劑Xa單靶點p.o.

※有數(shù)據(jù)顯示，傳統(tǒng)抗凝降低關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE發(fā)生率的35%-80%；

深靜脈血栓的發(fā)病率可從非預(yù)防組的34.8%降至與預(yù)防組的4.31%7抗凝藥物的預(yù)防性應(yīng)用帶來VTE發(fā)生率的下降表1常用VTE預(yù)防用藥普通肝素達比加群分類常用藥物直接Xa因子抑制劑低分子肝素（依諾肝素鈉，達肝素鈉等

）華法林肝素類傳統(tǒng)/注射傳統(tǒng)/口服新型/口服注：1.對有出血風(fēng)險的患者應(yīng)權(quán)衡預(yù)防深靜脈血栓形成與增加出血風(fēng)險的利弊

2.對出血風(fēng)險高的患者，只有當(dāng)預(yù)防血栓的獲益大于出血風(fēng)險時，才考慮使用抗凝藥物3.藥物聯(lián)合應(yīng)用會增大出血并發(fā)癥的可能，故不推薦聯(lián)合用藥8利伐沙班，阿哌沙班等磺達肝癸鈉新型/注射間接Xa因子抑制劑華法林維生素K拮抗劑直接凝血酶抑制劑達比加群普通肝素：（UFH）低分子量肝素：（LMWH）表2普通肝素（UFH）與低分子量肝素（LMWH）比較普通肝素低分子量肝素組成黏多糖硫酸酯混合物解聚的肝素分子量15000D平均分子量4000D-5000D作用靶點激活抗凝血酶III，進而滅火多種凝血酶和凝血因子作用強度抗Xa≈抗IIa抗Xa＞抗IIa藥代與藥效不可預(yù)知性，生物利用度低，半衰期較短可按體重給藥，具有一定可預(yù)知性，生物利用度高，半衰期較長17-21h不良反應(yīng)非出血性不良反應(yīng)風(fēng)險高非出血性不良反應(yīng)風(fēng)險較低使用特點1.需監(jiān)測APTT2.需監(jiān)測血小板計數(shù)3.治療窗窄，可用硫酸魚精蛋白對抗4.反跳危象1.不需監(jiān)測APTT2.不需血小板計數(shù)，除非有出血傾向3.如若發(fā)生出血反應(yīng)，無有效的拮抗劑預(yù)防類應(yīng)用下肢DVT（使用率）：術(shù)前6h/術(shù)后12h與手術(shù)相關(guān)血栓形成：骨科大手術(shù)※APTT=（1.5-2.5）倍正常值12表3不同低分子量肝素藥動學(xué)的比較依諾肝素（Enoxaparin)那屈肝素(Nadroparin)達肝素(Dalteparin)備注平均分子量417044706100采用梯度法抗Xa/抗IIa比值4.1:13.5:13.7:1摘自《歐洲典》抗Xa活性生物利用度E＞N＞D皮下注射/1000抗Xa單位抗Xa達峰時間E＜D＜N皮下注射/DVT預(yù)防推薦用量血漿抗Xa因子濃度E≈1.48N，E≈2.28D，N≈1.54D皮下注射/DVT預(yù)防推薦用量血漿抗Xa因子半衰期E（t1/2=4.28±1.06h）＞D（t1/2=2.31±0.6h）14藥物中危劑量高危劑量用法依諾肝素20mg40mg皮下注射，每日一次那屈肝素2850IU（0.3ml）38IU/kg皮下注射，每日一次達肝素2500IU5000IU皮下注射，每日一次15表4不同低分子量肝素預(yù)防性抗凝治療的劑量16不同低分子量肝素在注射部位局部耐受性比較FDA的告誡:“FDAisalertingphysiciansandotherhealthprofessionalstoimportantconsiderationintheuseofLMWHs,mostparticularlytothefactthatLMWHscannotbeusedinterchangeably,unitforunit,withheparin,norcanoneindividualLMWHbeusedinterchangeablywithanother”AssociateCommissionerforHealthAffairs(JAMA1993,270/14:1672)ACCP指南：“PropertiesassociatedwithoneLMWHcannotbeextrapolatedtoadiffferentLMWH.Forthisreason,thefindingsofclinicaltrialsapplyonlytotheparticularLMWHevaluatedandshouldnotbegeneralizedtotheLMWHsatlarge”

HyersTM,etalChest1998;114(5suppl):561S-78S181.2磺達肝癸鈉201.3華法林華法林（Warfarin）藥理：

抑制肝臟線粒體中羧基化酶的作用，進而抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子II、VII、IX、X。與血漿蛋白結(jié)合率高。藥動力學(xué)及藥代學(xué)：1.口服吸收迅速，生物利用度高，Tmax=0.3-4h，72-96h抗凝作用起效最大，抗血栓形成需6d起效；2.口服后90min血藥濃度達最高，T1/2=35-45h，作用時間可長達4-5天。后遺效應(yīng)4-5d；3.幾乎完全經(jīng)肝臟代謝清除，主要經(jīng)腎臟排泄，極少量以原形從尿排出。21231.4新型口服抗凝藥24新型抗凝藥物帶來了曙光在凝血瀑布興奮的早期就阻斷阻止凝血酶的增殖放大，但不影響已生成的凝血酶的作用

Xa因子直接抑制劑在臨床上表現(xiàn)出了有效抗凝而不出血的安全功能26華法林達比加群利伐沙班阿哌沙班生物利用度90-95%6.5%80-100%50%前體藥否是否否蛋白結(jié)合率99%35%92-95%87%血漿濃度達峰時間72-96h2-3h2-4h3h半衰期34-44h12-24h5-9h6-12h實驗室檢測需要不需要不需要不需要服用劑量根據(jù)INR確定通常2次/日1次/日1次/日代謝途徑經(jīng)CYP-450酶系代謝水解為主85%經(jīng)腎臟排泄1/3直接腎臟排出2/3肝臟代謝經(jīng)酶CYP3A4多途徑清除：肝腸途徑排泄，27%經(jīng)腎清除藥物相互作用影響肝臟微粒體CYP-450酶系或華法林-血漿蛋白結(jié)合的相關(guān)藥物P-糖蛋白抑制劑影響肝臟微粒體CYP-450酶系的相關(guān)藥物；P-糖蛋白抑制劑未發(fā)現(xiàn)有意義的相互作用藥物27表5華法林與新型口服抗凝藥物的藥代動力學(xué)比較注：CYP-細胞色素鄧文寧,馬長生.臨床規(guī)范使用新型抗凝藥物.中國循環(huán)雜志,2013,28(6):404-407表6與華法林比較NOACs的優(yōu)勢和劣勢優(yōu)勢劣勢半衰期短，起效快，失效快半衰期短，藥物依從性要求高固定劑量腎功能不全者需調(diào)整劑量無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標缺少常用的方法評估抗凝強度顱內(nèi)出血并發(fā)癥少胃腸道出血風(fēng)險略增高藥物、食物相互作用很少無特異性拮抗劑價格較高28達比加群

（Dabigatran）直接凝血酶抑制劑（DTI）以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性而發(fā)揮強效抗血栓作用口服迅速吸收，2h內(nèi)達到Cmax，食物可使Cmax延后2h，手術(shù)可使其延后4h30阿哌沙班（Apixaban）最新的直接Xa因子抑制劑對游離和與凝血酶原結(jié)合的Xa因子都有一定作用多數(shù)（≈70%）通過糞便殘渣排泄，有望用于腎功能不全的患者30表7腎功能不全患者NOACs劑量推薦3132Q3：WilltheNOACs

replace

traditionaldrugs?

降低價格新型口服抗凝藥研發(fā)方向ConceptTextTextText藥物濃度監(jiān)測出血時拮抗劑安全性監(jiān)測手段有效性安全性簡便性？！333435表8新型口服抗凝藥與傳統(tǒng)抗凝藥物的轉(zhuǎn)換

需充分考慮不同種類NOACs的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特點，原則是藥物相互轉(zhuǎn)換保持抗凝作用的同時最大限度減少出血風(fēng)險。35最具爭議的-阿司匹林

（Aspirin）解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板研究顯示使用阿司匹林預(yù)防血栓形成時大出血事件發(fā)生率與使用華法林及低分子肝素相比并無顯著性差異。第七屆ACCP及2010年AMWF德國醫(yī)學(xué)科學(xué)社團聯(lián)會指南：不建議單獨使用阿司匹林用于任何患者群體VTE的預(yù)防。主要的原因是支持抗血小板藥物的臨床研究規(guī)模小，設(shè)計有缺陷，結(jié)果不一致，其療效較其他預(yù)防方法差。2011年AAOS:推薦使用阿司匹林以預(yù)防血栓形成

2015年AAOS:阿司匹林預(yù)防低風(fēng)險關(guān)節(jié)返修血栓形成可靠2016年ACCP-10:AspirinforExtendedTreatmentofVenousThromboembolism前列腺素環(huán)氧酶（prostaglandincyclooxygenase，PG）

血栓烷A2（thromboxaneA2，TXA2）血小板聚集（此作用為不可逆性）××3637藥物預(yù)防注意事項VTE藥物預(yù)防的治療，應(yīng)在接近出現(xiàn)風(fēng)險時開始，必須考慮出血風(fēng)險；使用NMH、Danaproid、磺達肝癸鈉、利伐沙班和達比加群時，必須考慮腎功能，如可能，劑量必要減少；對于使用區(qū)域阻滯麻醉或鎮(zhèn)痛者，應(yīng)注意用藥、停藥、拔管的時間。絕對禁忌證：

①近期有活動性出血及凝血障礙；

②骨筋膜間室綜合征；

③嚴重頭顱外傷或急性脊髓損傷；

④血小板低于20×109/L；

⑤肝素誘發(fā)血小板減少癥者，禁用肝素和低分子肝素；

⑥孕婦禁用華法林。相對禁忌證：

①既往顱內(nèi)出血；

②既往胃腸道出血；

③急性顱內(nèi)損傷或腫物；

④血小板減少至（20～100）×109/L；

⑤類風(fēng)濕視網(wǎng)膜病患者。37※抗凝藥物相關(guān)禁忌請參考經(jīng)審批的藥物說明書中國骨科指南第二部分VTE預(yù)防重要指南簡讀

NICE英國國家臨床醫(yī)療質(zhì)量標準署

ACOG美國婦產(chǎn)科學(xué)會

ACCP美國胸科醫(yī)師聯(lián)合協(xié)會中國ICU指南

AAOS美國骨外科醫(yī)生學(xué)會

AORN美國手術(shù)室注冊護師協(xié)會38√√√√風(fēng)險評估＋危險分層四類人群VET預(yù)防用藥建議接受骨科手術(shù)的患者接受非骨科手術(shù)的患者圍產(chǎn)期婦女兒科患者39人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)藥物預(yù)防VET的具體方法手術(shù)前12小時內(nèi)不再使用低分子肝素，術(shù)后12-24小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后2-4小時）皮下給予常規(guī)劑量低分子肝素；或術(shù)后4-6小時給予常規(guī)劑量的一半，次日恢復(fù)至常規(guī)劑量。磺達肝癸鈉2.5mg，皮下注射，術(shù)后6-24小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后2-4小時）開始應(yīng)用。利伐沙班10mg，口服，術(shù)后6-10小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后6-10小時）開始使用。術(shù)前或術(shù)后當(dāng)晚開始應(yīng)用維生素K拮抗劑（華法林），監(jiān)測用藥劑量，維持INR在2.0-2.5，勿超過3.0。不建議單獨應(yīng)用低劑量普通肝素、阿司匹林及右旋糖酐?！吨袊强拼笫中g(shù)靜脈血栓栓塞預(yù)防指南》40髖部周圍骨折手術(shù)藥物預(yù)防VET的具體方法傷后12小時內(nèi)開始手術(shù)者（1）術(shù)后12-24小時（硬膜外腔導(dǎo)管拔除后2-4小時）皮下給予常規(guī)劑量低分子肝素；或術(shù)后4-6小時給予常規(guī)劑量的一半，次日恢復(fù)至常規(guī)劑量。（2）磺達肝癸鈉2.5mg，術(shù)后6-24小時皮下注射。（3）術(shù)前或術(shù)后當(dāng)晚開始應(yīng)用維生素K拮抗劑（華法林），監(jiān)測用藥劑量，維持INR在2.0-2.5，勿超過3.0。延遲手術(shù)自入院之日開始綜合預(yù)防。術(shù)前12小時停用低分子肝素?；沁_肝癸鈉半衰期長，不建議術(shù)前使用。若術(shù)前已用藥物抗凝，手術(shù)應(yīng)盡量避免硬膜外麻醉。術(shù)后預(yù)防用藥同傷后12小時內(nèi)開始手術(shù)者。利伐沙班：暫無適應(yīng)證。——《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞預(yù)防指南》41ACCP9-非骨科手術(shù)患者的VET預(yù)防對于接受腹腔-盆腔普通外科手術(shù)、且伴VTE中度風(fēng)險、但沒有大出血高度風(fēng)險的患者，建議：低分子肝素（LMWH）、低劑量普通肝素（LDUH），優(yōu)于不給予預(yù)防。對于接受腹腔-盆腔普通外科手術(shù)、且伴VTE高度風(fēng)險、但沒有大出血高度風(fēng)險的患者，推薦：LMWH或LDUH，藥物預(yù)防優(yōu)于不給予預(yù)防。對于VTE高度風(fēng)險、因癌癥需要接受腹腔-盆腔手術(shù)，且沒有其他大出血高度風(fēng)險的患者，建議：給予LMWH延期藥物性預(yù)防（4周）。對于接受腹腔-盆腔普通外科手術(shù)、且伴VTE高度風(fēng)險、且有LMWH和普通肝素禁忌癥或沒有藥物供應(yīng)、且沒有大出血高度風(fēng)險的患者，建議：低劑量阿司匹林、磺達肝癸鈉優(yōu)于不給予預(yù)防。（2C級）4243圍產(chǎn)期婦女VTE預(yù)防ACOGACCP1.樣本少，病例