口服異維甲酸在痤瘡治療中的應(yīng)用進展

關(guān)于口服異維甲酸在痤瘡治療中的應(yīng)用進展第一頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡是一類毛囊皮脂腺單位的疾病會導(dǎo)致皮膚永久性疤痕和精神壓力，明顯影響患者的外貌和自信心2005國際痤瘡治療共識：早治、依從性，治療的價值是有效改善患者的生活質(zhì)量最嚴(yán)重的痤瘡類型好發(fā)于男性，有研究提示焦慮和憤怒是重度痤瘡形成的重要因素中年女性痤瘡原因（1）職業(yè)女性化妝，（2）慢性壓力致雄激素分泌增加，（3）合并內(nèi)分泌疾病第二頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡發(fā)病機制粉刺形成：毛囊口粘著性角化過度，是由于遺傳因素與痤瘡丙酸桿菌綜合作用致皮脂及激素變化產(chǎn)生大量角蛋白，使毛囊角栓形成呈微粉刺、白頭粉刺、黑頭粉刺炎癥皮損：痤瘡丙酸桿菌繁殖的產(chǎn)物及趨化因子等導(dǎo)致炎癥皮損發(fā)生，即丘疹、膿皰毀容性皮損：炎癥強度或擠壓致毛囊壁破裂產(chǎn)生毛囊周圍炎癥反應(yīng)，則結(jié)節(jié)及囊腫甚至疤痕形成第三頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、變窄、阻塞皮脂腺肥大皮脂過量↑微生物作用炎癥啟動痤瘡發(fā)病機理示意圖疤痕形成色素沉著外源性脂質(zhì)遺傳因素↓雄性激素必須物質(zhì)缺乏某些藥物及外源性化學(xué)物質(zhì)第四頁，共五十二頁，2022年，8月28日第五頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡的治療原則確定皮損類型及嚴(yán)重程度以制定治療方案治療目的是減少皮損發(fā)生、阻止遺留疤痕，要達到治療的最佳效果則必須持續(xù)和延長治療時間告之自然過程，輕者4－5年，重者可12年或終身過度清洗不必要，用手洗比用毛巾洗更好避免過度擠壓及剝皮，減少面部按摩第六頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡的發(fā)病機制及相應(yīng)治療毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過度：外用維甲酸、口服異維A酸使之角化正常痤瘡丙酸桿菌及繼發(fā)感染：外用/內(nèi)服抗生素、過氧化苯甲酰、異維A酸（間接）、藍光毛囊破裂異物炎癥反應(yīng)：糖皮質(zhì)激素皮損內(nèi)或口服、非甾體抗炎藥、阻止嗜中性粒細胞趨化的抗生素、異維A酸紅光、光動力療法皮脂分泌亢進：異維A酸、激素療法、光動力激光可針對多個環(huán)節(jié)，尤紅斑及囊腫，次粉刺、皮脂溢

治療應(yīng)盡可能多地覆蓋以上因素第七頁，共五十二頁，2022年，8月28日維A酸的生物學(xué)效應(yīng)誘導(dǎo)凋亡血管生成真皮基質(zhì)的合成皮質(zhì)類固醇的拮抗作用抗皮脂溢出及間接抗菌（只有異維A具顯著作用）抗炎及免疫學(xué)作用形態(tài)發(fā)生調(diào)節(jié)細胞增殖和分化（使毛囊角化正?；谒氐淖饔媚[瘤預(yù)防和治療作用生物學(xué)的多樣性JAAD1998.39;(2):s2~7,KligmanAr7

抗角化作用第八頁，共五十二頁，2022年，8月28日維A酸的臨床治療范圍治療的多樣性痤瘡光老化魚鱗病等遺傳性皮膚病增生性瘢痕酒渣鼻慢性角化性皮膚病粘膜的角化性疾病抗腫瘤毛發(fā)生長干眼病病毒的感染萎縮紋脫色素作用創(chuàng)傷愈合第九頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡分級方法1級（輕度）2級（中度）3級（重度）4級（嚴(yán)重度）僅有粉刺除粉刺外還有炎性皮疹除有粉刺、炎性皮疹外還有數(shù)目少小結(jié)節(jié)或囊腫除有粉刺、炎性皮疹外，結(jié)節(jié)、囊腫較多或有瘢痕趨向者強調(diào)皮損的性質(zhì)，參考皮損的數(shù)量第十頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡治療選擇原則一級(輕度)二，三級(中度)四級(重度)維持治療外用維甲酸外用維甲酸異維A·口服輔用脈沖染料激光外用維甲酸過氧化苯甲酰果酸療法粉刺擠壓器外用抗生素激光治療過氧化苯甲酰外用抗生素過氧化苯甲酰或外用抗生素口服抗生素紅藍光照射口服和外用抗生素激素療法或皮損內(nèi)注射類固醇口服異維A性激素治療四環(huán)素類或大環(huán)酯類小劑量維持異維A持續(xù)或間歇第十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日外用維A酸制劑治療痤瘡常用有阿達帕林（達芙文）、0.05％－0.1％維A酸乳膏、他扎羅汀凝膠和乳膏；對各期皮損均有效，長期用可減少復(fù)發(fā)治療反應(yīng)為適應(yīng)期（2周左右），可有發(fā)紅及脫屑；粉刺排出期（3－6周），可有新發(fā)丘疹和膿皰；維持療效期（8周后），皮損數(shù)目減少減少刺激可從弱到強或間歇用藥或短暫接觸，逐漸適應(yīng)，避開敏感區(qū)（鼻、口、眼周），保濕潤膚及防曬也重要記住每晚皮膚干燥后使用，外用1月很少見效，其療效1月10％，而8月則達80％改善。能耐受則最好全面部外用第十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日痤瘡瘢痕的形成原因痤瘡丙酸桿菌感染

LeydenJ,2001.毛囊皮脂腺

皮脂過度分泌皮脂聚集毛囊擴大角化物聚集瘢痕形成

色素沉著

炎性皮損12炎癥反應(yīng)毛囊上皮細胞過度角化出口變窄43結(jié)節(jié)微粉刺膿皰丘疹囊腫毛囊周圍強烈炎癥反應(yīng)（未及時治療或擠壓）組織破壞及結(jié)締組織修復(fù)第十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日

痤瘡的系統(tǒng)治療藥物維甲酸類

抗生素激素類異維A酸第十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A臨床應(yīng)用中的問題？12345維甲酸療法的地位問題維甲酸的正確使用問題維甲酸療法的安全性問題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問題第十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A治療痤瘡的地位1234維甲酸類藥物中只有異維A具有顯著抗痤瘡及皮脂溢出作用異維A是唯一能長期緩解，甚至“治愈”痤瘡的藥物異維A可作用痤瘡所有致病環(huán)節(jié)異維A小劑量較長期治療效果好、耐受性好、安全第十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A酸在痤瘡治療中的應(yīng)用選擇的治療方案是副作用最少的針對痤瘡發(fā)病的多個環(huán)節(jié)進行治療-有高效性-盡可能考慮患者的依從性聯(lián)合治療抗生素激光口服藥qd，Bid異維A酸小劑量異維A酸10-30mg/日第十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日口服異維A酸治療痤瘡的現(xiàn)狀2000~20091982異維A酸就開始被用于治療痤瘡在全世界有11.2百萬克異維A酸被使用異維A酸是作用于所有痤瘡病理生理環(huán)節(jié)的唯一藥物，對于中重度痤瘡有顯著療效AcneGuideline2005Update,November2005,Vol.95,No.11SAMJAustralasianJournalpfDermatology2010第十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日口服異維A酸治療痤瘡的機制降低皮脂腺分泌率：可達減少皮脂腺最有效的藥物減少皮脂腺細胞數(shù)目減少皮脂腺體積Dermatology1998;196:141–14290%第十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日口服異維A酸治療痤瘡的機制增強毛囊皮脂腺導(dǎo)管細胞的有絲分裂活性提高毛囊漏斗部角質(zhì)形成細胞的轉(zhuǎn)化率調(diào)節(jié)KC的終端分化階段Dermatology1998;196:141–142第二十頁，共五十二頁，2022年，8月28日不適合P.acne的繁殖P.acne成Log3對數(shù)周期減少口服異維A酸治療痤瘡的機制顯著減少皮脂溢出減少毛囊皮脂腺導(dǎo)管的阻塞，保持通暢改變導(dǎo)管中微環(huán)境抑制P.acne

比口服和局部外用抗生素的抑制作用還強Dermatology1998;196:142第二十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日口服異維A酸治療痤瘡的機制

抑制脂氧化酶抑制花生四烯酸的氧化代謝

減少白三烯等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生

抑制中性粒細胞溶酶體酶的釋放

阻止中性粒細胞和單核細胞游走抗炎Dermatology1998;196:142第二十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用中的問題？12345維甲酸療法的地位問題維甲酸的正確使用問題維甲酸療法的安全性問題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問題第二十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日

口服異維A酸適應(yīng)癥以往僅限于具毀容性的重度痤瘡目前認(rèn)為有疤痕形成趨向的中度痤瘡應(yīng)早用

常規(guī)治療不滿意的輕度痤瘡也可應(yīng)用皮膚太油膩感覺不適者也適宜用

EurJDermatol2004;14:392AcneGuideline2005Update,November2005,Vol.95,No.11SAMJ;890Guidelinesofcareforacnevulgarismanagement,JAmAcadDermatol2007;56:656聯(lián)合治療特殊類型痤瘡，如爆發(fā)性痤瘡、反向性痤瘡——早期治療可改善美觀、恢復(fù)自信、減少心理障礙發(fā)生第二十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日國外對發(fā)表的文獻/資料進行分析研究73%020406080100Isotretinoin避孕藥只有Isotretinoin治療能減少痤瘡的復(fù)發(fā)。既往Isotretinoin僅用于重癥患者，現(xiàn)在也逐漸應(yīng)用于中度痤瘡。在歐洲Isotretinoin的處方在增加，而美滿霉素的處方在減少。長期使用Isotretinoin沒有發(fā)現(xiàn)累計性的副作用。臨床療效結(jié)論JEurAcadDermatolVenereol1998Sep;11Suppl1:S13-9;discussionS28-9四環(huán)素第二十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日

前瞻性、開放性研究

分組劑量療程（月）總有效（%）復(fù)發(fā)(%)

臨床應(yīng)用治療痤瘡的評價(1)Amichiaetal,Low-doseofisotretinoininthetreatmentofacnevulgaris.JAmAcadDerm2006,54(4):644-646

入選：638例男性和女性中度痤瘡患者劑量：均用劑量20mg/d

結(jié)論：小劑量異維A酸20mg/d，6個月療程治療中度痤瘡是有效的，嚴(yán)重副作用發(fā)生率低，且有效控制復(fù)發(fā)率第二十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日———————————————————組別療程(周）治愈率%有效率%———————————————————泰爾絲組1287.596.9（N=32）四環(huán)素組（N=36）1227.838.9———————————————————黃躍深等，口服異維A酸治療中重度痤瘡臨床觀察，臨床皮膚科雜志，2006,35(7):473臨床應(yīng)用治療痤瘡的評價(2)

方法：泰爾絲第1個月20mg,bid;第2-3個月，10mg,tid,共治療12周第二十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日—————————————————————組別療程(周）治愈率%顯效%有效%無效%P值—————————————————————泰爾絲組658.1844.8200(N=60）維胺酯組(N=62）622.4160.3412.075.17—————————————————————臨床應(yīng)用治療痤瘡的評價(3)異維A酸治療中度尋常痤瘡臨床療效觀察，臨床皮膚科雜志，2005,34（10）：700-7010.0001方法：泰爾絲20mg,bid,共治療6周;維胺酯50mg,bid,治療6周第二十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日方法：1743例，采用不同異維A酸劑量治療，隨訪時間超過6年分成四組：極低劑量(＜0.25mg/kg/d)低劑量(0.26-0.5mg/kg/d)中等劑量(0.51-0.75mg/kg/d)高劑量(0.76-1.0mg/kg/d)臨床應(yīng)用治療痤瘡的評價(4)AustralasianJournalofDermatology2010第二十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日不同劑量異維A酸治療的有效性AustralasianJournalofDermatology2010第三十頁，共五十二頁，2022年，8月28日口服異維A酸的治療劑量、療程臨床發(fā)現(xiàn)高劑量1mg/kg/d達最佳效果，但副作用不耐受；低劑量0.5mg/kg/d較長期治療同樣達到良好療效，但耐受性好。故推薦劑量為每日20-40mg英國醫(yī)師Harms1989年提出累積劑量至少達120mg/kg則可減少減輕復(fù)發(fā)，超過150mg/kg不會有更好的療效。故根據(jù)每日劑量的多少，療程一般在6月左右應(yīng)告訴病人，療效顯著要在1月后，最初1月內(nèi)因粉刺排出時刺激可有“加重”現(xiàn)象。若服用異維A8周無效則需改用抗雄激素療法對異維A治療抵抗的皮損是閉合性粉刺及微囊腫性痤瘡，可能需果酸或激光聯(lián)合治療第三十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A酸小劑量與大劑量療法比較

95.6%87.5%90.9%68.8%有效率總累計劑量≥120mg/kg（23例）所有病例（n=32)總累計劑量≥120mg/kg（11例）所有病例（n=32)

大劑量（每天3-6粒）小劑量（每天1-2粒）

達到足療程，小劑量療法與大劑量療法無顯著性差異不足療程，小劑量療法的有效率明顯低于大劑量療法研究目的：觀察小劑量異維A酸治療痤瘡的有效性和耐受性，并與大劑量療法進行對比入選：共64名病例（46名中度痤瘡、18名重度痤瘡），分為二組，隨訪7年方法：n1=0.15-0.4mg/kg(每天1-2粒）

n2=0.5-1.0mg/kg(每天3-6粒）觀察：瘢痕改善率、耐受性、不良反應(yīng)

第三十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日每天1-2粒、達到120mg/kg累計劑量顯著減少瘢痕形成小劑量、足療程異維A酸顯著減少瘢痕

第三十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日

Amichiaetal,JAAD2006,54(4):644-646小劑量足療程異維A酸有效預(yù)防復(fù)發(fā)痤瘡復(fù)發(fā)率%痤瘡復(fù)發(fā)率%n=638例隨訪期4年3.95.9每天2粒，6個月異維A酸療法有效治療中度痤瘡，降低復(fù)發(fā)率異維A酸（20mg/日,治療6個月）治療中度痤瘡復(fù)發(fā)率的研究第三十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日小劑量、足療程更貼近國內(nèi)臨床應(yīng)用小劑量、足療程異維A酸顯著減少瘢痕小劑量、足療程異維A酸有效預(yù)防復(fù)發(fā)小劑量、足療程異維A酸療法臨床安全性高第三十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用中的問題？12345維甲酸療法的地位問題維甲酸的正確使用問題維甲酸療法的安全性問題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問題第三十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日口服異維A酸藥代動力學(xué)生物利用度蛋白結(jié)合率肝腸循環(huán)排泄半衰期血濃度高峰25%2-4h雙峰100%10-20h尿、膽汁中結(jié)合形式排出代謝迅速、無組織蓄積第三十七頁，共五十二頁，2022年，8月28日服藥前1個月停藥后3個月致畸最嚴(yán)重的不良反應(yīng)女性患者必須采取有效的避孕措施服藥期間異維A酸治療痤瘡的安全性（1）國外報道停藥10天異維A酸濃度回復(fù)生理水平第三十八頁，共五十二頁，2022年，8月28日維甲酸類藥物避孕時間比較異維A酸維胺酯阿維A阿維A酯0

6個月12個月18個月24個月36個月3個月6個月24個月（2年）36個月（3年）維甲酸類中口服異維A酸避孕時間最短，病人依從性更高（國外專著有標(biāo)1個月）第三十九頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A治療痤瘡的安全性（2）血脂升高：主要發(fā)生于有高脂血癥家族史及肥胖者，小劑量療法很少發(fā)生骨骼毒性：比阿維A少見，建議兒童及長期服用的青少年者每半年至1年做一次腰部及長骨X線檢查，注意骨痛、骨肥大、骨骺閉鎖、肌腱鈣化及骨質(zhì)疏松肝毒性：很少見，尤其初2個月，有乙肝病者慎用，或使用期間監(jiān)測第四十頁，共五十二頁，2022年，8月28日禁忌異維A酸安全性（3）四環(huán)素類維生素A大劑量水楊酸或吲哚美辛增加假性腦瘤的風(fēng)險維生素A過多綜合癥增加異維A中毒的風(fēng)險第四十一頁，共五十二頁，2022年，8月28日小劑量療法不良反應(yīng)更少臨床安全性和依從性更高Low-doseschemaofisotretinoininacnevulgaris,INT.J.CLIN.Pharmacol異維A酸治療痤瘡皮膚粘膜副作用（4）第四十二頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A酸有效性與安全性的平衡

AustralasianJournalofDermatology2010每天2粒異維A酸治療中重度痤瘡有效率高，局部不良反應(yīng)發(fā)生率更低1743例，采用不同異維A酸劑量治療，隨訪時間超過6年極小劑量(＜0.25mg/kg/d)每天1粒小劑量(0.26-0.5mg/kg/d)每天2粒中等劑量(0.51-0.75mg/kg/d)每天3粒大劑量(0.76-1.0mg/kg/d)每天4粒以上第四十三頁，共五十二頁，2022年，8月28日不同劑量異維A酸治療的

副反應(yīng)發(fā)生率AustralasianJournalofDermatology2010第四十四頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A酸治療痤瘡安全性總結(jié)全身性重要副作用：致畸、血脂升高、骨骼毒性及肝毒性，生育期婦女應(yīng)注意避孕及停藥后避孕3月，其他副作用少見且輕，呈劑量依賴性，停藥后或減藥后可恢復(fù)，且很少會干擾患者的治療1皮膚黏膜副作用：主要表現(xiàn)為唇炎、口角炎，皮膚干燥在劑量大時明顯，注意告之病人加強潤唇潤膚、不戴隱形眼鏡、防曬異維A酸可刺激肉芽組織增生作用，故治療期間及停藥6月內(nèi)不行創(chuàng)傷性治療，以防不規(guī)則疤痕增生，如手術(shù)、脫毛、剝脫性激光等1.AustralasianJournalofDermatology2010第四十五頁，共五十二頁，2022年，8月28日臨床應(yīng)用中的問題？12345維甲酸療法的地位問題維甲酸的正確使用問題維甲酸療法的安全性問題痤瘡的復(fù)發(fā)及預(yù)防問題維甲酸的聯(lián)合應(yīng)用問題第四十六頁，共五十二頁，2022年，8月28日異維A酸治療效差及復(fù)發(fā)問題治療效差：應(yīng)注意內(nèi)分