鎮(zhèn)靜催眠藥分類專家講座

鎮(zhèn)靜催眠藥分類睡眠障礙（主要是失眠）治療藥品，主要包含巴比妥類(Barbiturates)、苯二氮卓類(Benzodiazepines)、鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥(HalogenatedSedative-Hypnotics)、雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥(HeterocyclicSedative-Hypnotics)、抗組胺藥(Antihistamines)和其它鎮(zhèn)靜催眠藥。鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-Hypnotics)2/27/20231上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第1頁(yè)鎮(zhèn)靜催眠藥發(fā)展歷程

19世紀(jì)20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一個(gè)鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛（chloralhydrate）被用于臨床。20世紀(jì)初，拜耳企業(yè)上市了第一個(gè)巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，諾華企業(yè)上市了第一個(gè)雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥格魯米特（glutethimide）。2/27/20232上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第2頁(yè)鎮(zhèn)靜催眠藥發(fā)展歷程羅氏企業(yè)分別于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠寧)和地西泮(diazepam,安定)－－兩個(gè)含有里程碑意義苯二氮卓類藥。今后30多年間，總共成功開發(fā)了30多個(gè)苯二氮卓類抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥或抗癲癇藥。1987年，非苯二氮卓類催眠藥佐匹克隆上市，今后新一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥逐步發(fā)展成為主流品種，得到日益廣泛使用。

2/27/20233上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第3頁(yè)鎮(zhèn)靜催眠藥作用機(jī)制

γ-氨基丁酸（GABA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。迄今發(fā)覺了3個(gè)GABA受體亞型：GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受體屬于配體門控離子通道（ligand-gatedionchannel），由5個(gè)亞單位圍繞受體中心氯離子通道而組成。GABA經(jīng)過與GABAA受體結(jié)合而開啟氯離子通道，引發(fā)氯離子內(nèi)流，造成超極化而鈍化神經(jīng)元，產(chǎn)生中樞抑制作用。2/27/20234上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第4頁(yè)鎮(zhèn)靜催眠藥作用機(jī)制GABAA受體除包含內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)GABA結(jié)合部位之外，還有苯二氮卓結(jié)合部位，即所謂苯二氮卓受體或稱ω受體，所以又被稱為GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物（GABAA/BenzodiazepineReceptorComplex）。苯二氮卓受體配體是GABA功效異位(allosteric)調(diào)整劑，如無(wú)GABA存在它們無(wú)法發(fā)揮作用。

2/27/20235上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第5頁(yè)鎮(zhèn)靜催眠藥作用機(jī)制分子克隆研究發(fā)覺了5類組成GABAA受體亞單位，分別為α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。α亞單位決定著GABAA受體藥理特征。含有α1、α2、α3和α5亞單位GABAA受體亞型對(duì)苯二氮卓敏感，而且在大腦中占據(jù)主導(dǎo)地位。其中包含α1亞單位被稱為I型苯二氮卓受體（BZ1或ω1受體），包含α2、α3或α5亞單位被稱為II型苯二氮卓受體（BZ2或ω2受體）。2/27/20236上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第6頁(yè)鎮(zhèn)靜催眠藥作用機(jī)制ω1受體介導(dǎo)鎮(zhèn)靜作用，ω2受體則介導(dǎo)記憶和認(rèn)知功效。有些文件中，為區(qū)分所含α亞單位不一樣，將包含α1、α2、α3或α5亞單位GABAA受體分別稱為ω1、ω2、ω3和ω5受體。包含α4或α6亞單位GABAA受體亞型對(duì)苯二氮卓不敏感。2/27/20237上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第7頁(yè)鎮(zhèn)靜催眠藥代表品種

巴比妥類當(dāng)前已經(jīng)極少用作鎮(zhèn)靜催眠藥，少數(shù)注射給藥品種（如硫噴妥鈉等）被用于麻醉。鹵代鎮(zhèn)靜催眠藥（如水合氯醛等）、第一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥（如格魯米特等）和抗組胺藥（全部為H1受體拮抗劑，如苯海拉明等）也已經(jīng)不再作為主要鎮(zhèn)靜催眠藥使用。以下介紹臨床上主要苯二氮卓類和新一代雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥。

2/27/20238上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第8頁(yè)苯二氮卓類

（Benzodiazepines）西泮類長(zhǎng)期有效：地西泮(安定),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；中短效：奧沙西泮,勞拉西泮,替馬西泮。唑侖類艾司唑侖、三唑侖和咪達(dá)唑侖等。2/27/20239上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第9頁(yè)

治療失眠癥時(shí)，對(duì)于入睡困難者宜用血藥濃度峰值出現(xiàn)較早藥品，如艾司唑侖、替馬西泮和三唑侖；對(duì)于睡眠淺而頻繁醒轉(zhuǎn)者則以血藥濃度峰值出現(xiàn)較遲藥品，如氟西泮和硝西泮為宜。阿普唑侖、地西泮、奧沙西泮和勞拉西泮主要用于治療癲癇小發(fā)作。2/27/202310上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第10頁(yè)唑侖類苯二氮卓藥品艾司唑侖（estazolam）國(guó)內(nèi)使用非常廣泛鎮(zhèn)靜催眠藥，商品名：舒樂安定?。血峰時(shí)間為1-2h，半衰期為2h。劑型：1mg和2mg片劑。結(jié)構(gòu)和作用類似同類藥品還有阿普唑侖和三唑侖。2/27/202311上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第11頁(yè)米達(dá)唑侖（midazolam）1，2位并合咪唑環(huán)。本品作用強(qiáng)度與安定相同，但起效快，作用短，可用作超短效安眠藥。因?yàn)閴A性較強(qiáng)，其鹽可形成穩(wěn)定水溶液，制成注射劑可用于抗驚厥，誘導(dǎo)麻醉和麻醉前給藥。2/27/202312上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第12頁(yè)苯二氮卓類評(píng)價(jià)作為鎮(zhèn)靜催眠藥，苯二氮卓類短期治療失眠非常有效，且起效快速，總體上安全性和耐受性良好。苯二氮卓類最主要不足之處于于：長(zhǎng)久使用后可能產(chǎn)生依賴性（dependency），造成藥品濫用（abuse），停藥易造成撤藥反應(yīng)(withdrawlreactions)和反彈性失眠(reboundinsomnia)。2/27/202313上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第13頁(yè)苯二氮卓類評(píng)價(jià)其它缺點(diǎn)：產(chǎn)生影響翌日表現(xiàn)殘留效應(yīng)（residualeffect）或宿醉效應(yīng)（hangovereffect），對(duì)精神運(yùn)動(dòng)（psychomotor）和記憶功效損害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。另外，苯二氮卓類催眠作用在用藥數(shù)周后就可能減弱甚至消失，產(chǎn)生耐藥性，迫使患者增加劑量，增加產(chǎn)生依賴性和撤藥反應(yīng)危險(xiǎn)性。2/27/202314上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第14頁(yè)雜環(huán)類

（HeterocyclicSedative-Hypnotics）

鑒于苯二氮卓類不足，研制了藥效更有特異性而且安全性更高新一代非苯二氮卓結(jié)構(gòu)雜環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠藥。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即將上市。2/27/202315上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第15頁(yè)佐匹克隆、唑吡坦和扎來普隆含有與苯二氮卓類相當(dāng)鎮(zhèn)靜催眠作用，但它們選擇性作用于ω1受體，防止了苯二氮卓類對(duì)于認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和記憶等功效損害。它們共同藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是消除半衰期短，催眠作用連續(xù)時(shí)間有限。所以，殘留效應(yīng)弱，對(duì)翌日狀態(tài)負(fù)面影響小。

新一代鎮(zhèn)靜催眠藥特點(diǎn)2/27/202316上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第16頁(yè)佐匹克?。▃opiclone）

Zimovane佐匹克隆于1987年在丹麥、芬蘭和法國(guó)率先上市。其劑型為片劑和膠囊劑，有3.75mg和7.5mg兩種劑量規(guī)格。

2/27/202317上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第17頁(yè)藥效學(xué)&藥動(dòng)學(xué)環(huán)吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早發(fā)覺對(duì)苯二氮卓受體含有高親協(xié)力非苯二氮卓化學(xué)結(jié)構(gòu)類型之一。本品是該類化合物中首個(gè)上市品種。本品是GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物激動(dòng)劑，與苯二氮卓類含有一樣受體結(jié)合部位，但所引發(fā)受體功效存在一些差異。本品主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物和N-去甲基物，前者活性低于本品，后者無(wú)活性。本品消除半衰期約為5h，與短效苯二氮卓相近。2/27/202318上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第18頁(yè)臨床研究佐匹克隆含有與苯二氮卓類以及非苯二氮卓類催眠藥唑吡坦相當(dāng)或更加好催眠療效。本品耐受性良好，對(duì)翌日精神運(yùn)動(dòng)和記憶功效無(wú)顯著影響，在無(wú)藥品濫用史患者中產(chǎn)生依賴性危險(xiǎn)性也較低。苦回味（bitteraftertaste）是最常見不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.6%。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(最長(zhǎng)17周)，未見耐藥性產(chǎn)生。2/27/202319上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第19頁(yè)酒石酸唑吡坦（zolpidemtartrate）Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox

唑吡坦于1988年在法國(guó)率先上市，1993年在美國(guó)上市，用于失眠短期治療。臨床上用其半酒石酸鹽。劑型為薄膜衣片，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格。

2/27/202320上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第20頁(yè)唑吡坦屬于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化學(xué)結(jié)構(gòu)類型。本品選擇性地結(jié)合ω1受體，反應(yīng)在動(dòng)物試驗(yàn)中,本品肌松和抗癲癇作用弱。在為期35天對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品可縮短睡眠潛伏期和延長(zhǎng)睡眠連續(xù)時(shí)間，并可維持深度（3和4級(jí)）睡眠。2/27/202321上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第21頁(yè)藥動(dòng)學(xué)唑吡坦半酒石酸鹽5mg和10mg片劑單劑量給藥后，可從胃腸道快速吸收，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）均為1.6h；消除半衰期（t1/2）短暫，5mg和10mg組分別為2.6h和2.5h。唑吡坦代謝產(chǎn)物無(wú)活性，主要經(jīng)過腎臟排泄。2/27/202322上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第22頁(yè)扎來普?。▃aleplon）

Wyeth企業(yè)-Sonata本品于1999年7月在丹麥和瑞典率先上市，同年在美國(guó)上市。本品適應(yīng)癥為失眠短期治療，劑型為膠囊劑，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格。

2/27/202323上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第23頁(yè)藥效學(xué)本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine）類化合物，是大腦ω1受體選擇性激動(dòng)劑。動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)X電圖顯示，本品能夠大幅增加γ頻率波能量，而不影響α和β頻率波，提醒本品可誘導(dǎo)類似于生理性慢波睡眠。2/27/202324上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第24頁(yè)藥動(dòng)學(xué)扎來普隆不但吸收快速（Tmax約為1h），而且消除快速（t1/2約為1h），一日一次給藥無(wú)蓄積，在治療劑量范圍內(nèi)含有線性藥動(dòng)學(xué)?？诜?，本品在肝臟經(jīng)歷廣泛首過代謝（first-passmetabolism），絕對(duì)生物利用度僅30.6%。它主要被醛氧化酶，其次是細(xì)胞色素P450酶系3A4所代謝。全部代謝產(chǎn)物均無(wú)活性。2/27/202325上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第25頁(yè)臨床試驗(yàn)即使服用扎來普隆推薦劑量10mg后1h起床，也不會(huì)產(chǎn)生顯著損害精神運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功效殘留效應(yīng)，這歸功于本品獨(dú)特藥動(dòng)學(xué)（超短消除半衰期）和藥效學(xué)（對(duì)GABAA受體亞型選擇性和低親協(xié)力）性質(zhì)組合。2/27/202326上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第26頁(yè)艾佐匹克隆

（eszopiclone）

艾佐匹克隆是消旋佐匹克隆中S構(gòu)型光學(xué)異構(gòu)體。于4月在美國(guó)率先上市，適應(yīng)癥為失眠，劑型為片劑，有1mg、2mg和3mg三種規(guī)格。2/27/202327上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第27頁(yè)手性轉(zhuǎn)化研究表明，佐匹克隆催眠作用主要來自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆對(duì)GABAA受體親協(xié)力比它對(duì)映異構(gòu)體(R)-佐匹克隆高50倍（Ki值分別為21和1130nM）。血漿中佐匹克隆兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體藥動(dòng)學(xué)含有顯著差異。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆峰血藥濃度（Cmax）和消除半衰期（t1/2）均是(R)-佐匹克隆2倍。2/27/202328上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第28頁(yè)口服后被快速吸收，消除半衰期約為5h，這些藥動(dòng)學(xué)特征有利于快速誘導(dǎo)睡眠和維持夜間睡眠，而且防止翌日殘留效應(yīng)?？诜?.5mg后各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、達(dá)峰時(shí)間(Tmax)、藥時(shí)曲線下面積(AUC)和t1/2均與口服佐匹克隆5mg相當(dāng)。一項(xiàng)為期12個(gè)月臨床研究中，緩解一系列失眠癥狀，未見療效下降和耐藥性出現(xiàn)。耐受性良好，主要不良反應(yīng)為味覺異常。

2/27/202329上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第29頁(yè)印第普?。╥ndiplon）

印第普隆是一個(gè)新型鎮(zhèn)靜催眠藥，與扎來普隆同屬吡唑并嘧啶類化合物，當(dāng)前處于治療失眠癥注冊(cè)前階段。2/27/202330上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第30頁(yè)藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)本品是苯二氮卓受體ω1亞型選擇性強(qiáng)效激動(dòng)劑，可異位增強(qiáng)ω1受體介導(dǎo)抑制作用?？诜o藥后，本品（ED50=2.7mg/kg）可在低于唑吡坦（ED50=24.6mg/kg）和扎來普?。‥D50=6.1mg/kg）劑量抑制小鼠運(yùn)動(dòng)活性，該鎮(zhèn)靜作用可被特異性苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼（flumazenil）逆轉(zhuǎn)。本品藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是達(dá)峰時(shí)間短，半衰期短，以及輕易透過血腦屏障。2/27/202331上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第31頁(yè)新型鎮(zhèn)靜催眠藥研究進(jìn)展

褪黑激素(Melatonin)是松果體生物合成和分泌內(nèi)源性激素，主要生理作用是調(diào)整人體晝夜節(jié)律。褪黑激素受體有MT1、MT2和MT3三種亞型。MT1受體主要分布于大腦，被認(rèn)為是介導(dǎo)褪黑激素調(diào)控晝夜節(jié)律主要亞型。按藥品標(biāo)準(zhǔn)，褪黑激素存在以下缺點(diǎn)：半衰期短(僅10-20min)，口服生物利用度低和選擇性差。當(dāng)前該領(lǐng)域研究方向是尋找比褪黑激素半衰期長(zhǎng)和作用更強(qiáng)選擇性MT1激動(dòng)劑。

2/27/202332上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第32頁(yè)ramelteon

(TAK-375)ramelteon是日本武田企業(yè)發(fā)覺MT1受體激動(dòng)劑,正在進(jìn)行治療失眠和晝夜節(jié)律障礙III期臨床試驗(yàn)。

2/27/202333上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第33頁(yè)25262827首先合成了褪黑激素生物電子等排體27。SAR表明，2,3-二氫茚6位甲氧基中氧原子孤對(duì)電子取向?qū)τ谂c受體結(jié)合非常主要，于是合成了一系列6位氧原子構(gòu)象限制三環(huán)2,3-二氫茚類似物，發(fā)覺茚并[5,4-b]呋喃類化合物是其中作用最強(qiáng)選擇性MT1受體激動(dòng)劑，并含有出眾代謝穩(wěn)定性，從中優(yōu)化得到26。

2/27/202334上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第34頁(yè)構(gòu)效關(guān)系研究ramelteon是S構(gòu)型單一對(duì)映異構(gòu)體，對(duì)MT1親協(xié)力比R構(gòu)型對(duì)映異構(gòu)體強(qiáng)500多倍，提醒控制丙酰胺側(cè)鏈空間位置主要性。ramelteon對(duì)MT1含有極高親協(xié)力（Ki為13.8pM），而對(duì)田鼠MT3親協(xié)力很低（Ki為2.6μM），選擇性達(dá)19萬(wàn)倍；褪黑激素選擇性為335倍。

2/27/202335上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第35頁(yè)焦慮障礙5種主要類型廣泛性焦慮癥(generalanxietydisorder，GAD)強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsivedisorder，OCD)驚慌癥(panicdisorder，PD)社會(huì)焦慮癥(socialanxietydisorder，SAD或稱socialphobia)創(chuàng)傷后壓力綜合征(posttraumaticstressdisorder，PTSD)抗焦慮藥

(Anxiolytics)2/27/202336上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第36頁(yè)抗焦慮藥發(fā)展歷程

20世紀(jì)60年代，單胺氧化酶抑制劑異煙肼和苯乙肼被用于治療抑郁障礙。苯乙肼對(duì)SAD有特效，對(duì)其它藥品無(wú)效OCD、PD和PTSD也有效。三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)各種焦慮障礙有效，其中氯米帕明對(duì)PD和OCD有顯著療效，丙米嗪對(duì)GAD療效與苯二氮卓類相當(dāng)，并可緩解PTSD一些癥狀。缺點(diǎn)：起效遲緩，不良反應(yīng)嚴(yán)重，現(xiàn)在已少用。

2/27/202337上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第37頁(yè)抗焦慮藥發(fā)展歷程伴隨20世紀(jì)60年代氯氮卓和地西泮先后上市，苯二氮卓類藥品成為今后三四十年間抗焦慮藥主流。1986年，5-羥色胺能抗焦慮藥丁螺環(huán)酮上市。1988年，第一個(gè)選擇性SSRIs氟西汀上市。確切抗抑郁抗焦慮療效和更高安全性使得SSRIs在焦慮障礙治療領(lǐng)域取得日益主要地位。

2/27/202338上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第38頁(yè)苯二氮卓類抗焦慮藥（Benzodiazepines）

因?yàn)榉沁x擇性地作用于GABAA受體亞型，苯二氮卓類除抗焦慮作用外，尚含有不一樣程度鎮(zhèn)靜、催眠、肌松和抗癲癇等各種藥理活性。其中鎮(zhèn)靜和肌松作用有利于增強(qiáng)本類藥品抗焦慮療效。苯二氮卓類適應(yīng)癥分類主要取決于它們藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)：半衰期短品種通常被用作鎮(zhèn)靜催眠藥，而半衰期長(zhǎng)和/或含有長(zhǎng)半衰期活性代謝產(chǎn)物品種則往往被用作抗焦慮藥。2/27/202339上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第39頁(yè)主要苯二氮卓類抗焦慮藥氯氮卓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氯卓酸鉀(potassiumclorazepate)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、溴西泮(bromazepam)和氯硝西泮(clonazepam)等。2/27/202340上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第40頁(yè)苯二氮卓類抗焦慮藥在臨床上被廣泛用于治療GAD，含有有效率高和起效快速特點(diǎn)。相比需要數(shù)周方能見效MAOIs、TCAs和SSRIs，這是一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)。尚對(duì)其它焦慮障礙有效。阿普唑侖和氯硝西泮被同意用于PD治療。氯硝西泮治療SAD有效。苯二氮卓類對(duì)OCD和PTSD療效有限。苯二氮卓類即使抗焦慮療效確切，但其固有安全性方面缺點(diǎn)，尤其是長(zhǎng)久使用后產(chǎn)生依賴性和撤藥反應(yīng)隱患，使得現(xiàn)在傾向于將苯二氮卓類主要用于焦慮障礙短期治療。2/27/202341上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第41頁(yè)5-羥色胺能抗焦慮藥

（SerotonergicAnxiolytics）

迄今共有丁螺環(huán)酮（buspirone）和坦度螺酮（tandospirone）兩個(gè)5-羥色胺能抗焦慮藥上市。它們化學(xué)結(jié)構(gòu)類型均為芳基哌嗪類（arylpiperazines）。其分子結(jié)構(gòu)可分為3部分：芳基哌嗪部分，酰亞胺側(cè)鏈，和連接部分（linker）。很多這類化合物除含有所需5-HT1A親協(xié)力之外，還對(duì)D2和腎上腺素能α1受體含有顯著活性。所以，研究方向是提升對(duì)5-HT1A受體選擇性，從而發(fā)覺焦慮選擇性（anxioselective）抗焦慮新品種。2/27/202342上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第42頁(yè)丁螺環(huán)酮(buspirone)

本品于1986年底在美國(guó)和英國(guó)率先上市，劑型為片劑，共有4種劑量規(guī)格，分別含鹽酸丁螺環(huán)酮5mg、10mg、15mg和30mg。其適應(yīng)癥為廣泛性焦慮癥。2/27/202343上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第43頁(yè)丁螺環(huán)酮發(fā)覺本品最初是作為非吩噻嗪類抗精神病藥開發(fā)，經(jīng)過對(duì)上述先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化而發(fā)覺。研究表明，本品缺乏抗精神病療效，但含有出眾抗焦慮活性，而且鎮(zhèn)靜作用和α受體阻斷作用顯著低于氯丙嗪。2/27/202344上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第44頁(yè)藥效學(xué)丁螺環(huán)酮是第一個(gè)非苯二氮卓類抗焦慮藥。研究表明，本品含有與地西泮相當(dāng)臨床抗焦慮療效，但沒有苯二氮卓類不良反應(yīng)（如鎮(zhèn)靜、肌松、乙醇增效和濫用危險(xiǎn)）。本品對(duì)5-HT1A受體含有高親協(xié)力（IC50為31nM），經(jīng)過部分激動(dòng)5-HA1A受體而發(fā)揮抗焦慮藥效。本品對(duì)大腦D2受體也有中等活性（IC50為250nM），但對(duì)苯二氮卓受體無(wú)顯著親協(xié)力，也不影響GABA結(jié)合。2/27/202345上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第45頁(yè)藥動(dòng)學(xué)丁螺環(huán)酮口服吸收完全，但徹底首過代謝使其絕對(duì)生物利用度僅為4％。研究表明，本品主要代謝產(chǎn)物之一6-羥基丁螺環(huán)酮對(duì)5-HT1A受體親協(xié)力（IC50為57nM）靠近丁螺環(huán)酮，而且口服給藥后6-羥基丁螺環(huán)酮血藥濃度高出丁螺環(huán)酮40倍，所以，丁螺環(huán)酮絕大部分臨床療效由該活性代謝產(chǎn)物引發(fā)。

2/27/202346上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第46頁(yè)坦度螺酮(tandospirone)

本品于1996年12月在日本上市，2月在中國(guó)上市。臨床藥用形式為其枸櫞酸鹽，劑型為片劑，有5mg和10mg兩種劑量規(guī)格，適應(yīng)癥為廣泛性焦慮癥。2/27/202347上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第47頁(yè)設(shè)計(jì)思想SAR表明，只要保持親脂性，酰亞胺側(cè)鏈可做較大改變。所以，用其它酰亞胺片斷替換丁螺環(huán)酮8-氮雜螺[4,5]癸烷-7,9-二酮側(cè)鏈，以期得到抗焦慮選擇性更高化合物。連接部分以飽和四碳鏈為最正確，以2-亞丁炔基替換造成活性下降，將反式雙鍵引入四碳鏈可維持活性，將順式雙鍵引入則活性降低。2/27/202348上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第48頁(yè)坦度螺酮為5-HT1A受體激動(dòng)劑動(dòng)物試驗(yàn)：本品抗焦慮活性與丁螺環(huán)酮相當(dāng)，但抗多巴胺活性顯著低于后者，即本品抗焦慮選擇性更高。臨床試驗(yàn)：本品與苯二氮卓類含有相同抗焦慮作用，對(duì)抑郁癥和焦慮癥均顯示優(yōu)異療效；對(duì)與焦慮相關(guān)顯著軀體癥狀也顯示出良好療效；基本沒有困倦、頭昏等不良反應(yīng)，偶有惡心、嘔吐；無(wú)藥品依賴性；無(wú)停藥反跳現(xiàn)象；但起效稍慢，曾經(jīng)用過苯二氮卓類治療患者療效稍差。2/27/202349上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第49頁(yè)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）

迄今已上市選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包含：氟西?。‵luoxetine）、帕羅西?。≒aroxetine）、舍曲林（Sertraline）、西酞普蘭（Citalopram）、艾西酞普蘭（Escitalopram）和氟伏沙明（Fluvoxamine）。

2/27/202350上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第50頁(yè)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療焦慮癥

焦慮癥適用選擇性SSRIs廣泛性焦慮癥帕羅西汀、艾西酞普蘭強(qiáng)迫癥氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭驚慌癥氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾西酞普蘭社會(huì)焦慮癥帕羅西汀、舍曲林、艾西酞普蘭創(chuàng)傷后壓力綜合征舍曲林、帕羅西汀2/27/202351上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第51頁(yè)SSRIs安全性高于傳統(tǒng)苯二氮卓類，而且考慮到焦慮癥常與抑郁癥并發(fā)，而苯二氮卓類抗焦慮藥和丁螺環(huán)酮對(duì)抑郁癥無(wú)效，所以，兼治抑郁癥和焦慮癥SSRIs已經(jīng)成為一類主要抗焦慮藥，在臨床上取得日益廣泛應(yīng)用。當(dāng)前，SSRIs已經(jīng)是治療OCD、PD、SAD和PTSD一線藥品。帕羅西汀適應(yīng)癥涵蓋全部5種主要焦慮障礙。SSRIs主要缺點(diǎn)在于起效遲緩，可經(jīng)過短期加用苯二氮卓類加以填補(bǔ)。另外，抗抑郁藥5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑文拉法辛（venlafaxine）也已獲準(zhǔn)用于治療GAD。2/27/202352上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第52頁(yè)開發(fā)中抗焦慮藥GABAA/苯二氮卓受體配體(GABAA/Benzodiazepinereceptorligands)5-HT2受體拮抗劑(5-HT2receptorantagonist）谷氨酸受體激動(dòng)劑(glutamatereceptorsagonist）2/27/202353上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第53頁(yè)GABAA/苯二氮卓受體配體GABAA/苯二氮卓受體復(fù)合物依然是抗焦慮藥研究主要靶點(diǎn)。研究趨勢(shì)是強(qiáng)調(diào)對(duì)受體亞型選擇性和/或?qū)κ荏w激動(dòng)作用適宜程度，以期發(fā)覺既保持苯二氮卓類出眾抗焦慮效果，又含有更高安全性新型抗焦慮藥。2/27/202354上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第54頁(yè)帕戈克?。╬agoclone）

治療廣泛性焦慮癥和驚慌癥III期臨床2/27/202355上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第55頁(yè)帕戈克隆與佐匹克隆同屬環(huán)吡咯酮結(jié)構(gòu)。對(duì)GABAA/苯二氮卓受體含有高親協(xié)力(IC50為0.4nM)，表現(xiàn)為部分激動(dòng)劑，但對(duì)各個(gè)受體亞型無(wú)選擇性。隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，連續(xù)8周每日口服本品0.3mg可顯著降低驚慌癥發(fā)作，顯著降低嚴(yán)重焦慮癥患者Hamilton焦慮量表總分；本品不良反應(yīng)與撫慰劑無(wú)顯著差異，預(yù)期無(wú)含有臨床意義鎮(zhèn)靜作用和撤藥癥狀。

2/27/202356上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第56頁(yè)SL-651498

吡啶并吲哚（pyridoindole）衍生物處于治療廣泛性焦慮癥和肌肉痙攣II期臨床試驗(yàn)2/27/202357上海醫(yī)工院上海交大藥學(xué)院鎮(zhèn)靜催眠藥分類第57頁(yè)