ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制課件

“眼藥門”事件2010年9月初上海市第一人民醫(yī)院對116名眼部黃斑變性患者注射阿瓦斯汀治療，其中61人出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等局部反應(yīng)癥狀。這就是“上海眼藥門”事件?！把鬯庨T”事件，讓嚴(yán)重違法的地下倒藥暗道曝光，給脆弱的醫(yī)患關(guān)系再次打擊，同時也讓我們再次熟悉了一個名詞——off-labeluse。1ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書定義2ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥定義1992年美國醫(yī)院藥師協(xié)會將“超說明書用藥”

定義為:“適應(yīng)癥、給藥方法或劑量在FDA批準(zhǔn)的藥品說明書之外的用法。具體含義包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同的情況，又稱超范圍用藥、藥品未注冊用藥。3ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥類型4ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超適應(yīng)癥用藥用于治療糖尿病的二甲雙胍目前用于治療多囊卵巢綜合征；用于治療哮喘的沙丁胺醇由于可以緩解子宮平滑肌的收縮，可用于治療習(xí)慣性流產(chǎn)。阿司匹林由于有促進子宮內(nèi)膜血液循環(huán)的作用，可用于治療不孕癥等。米索前列醇從治療消化性潰瘍到藥物流產(chǎn)和引產(chǎn)，它在婦科領(lǐng)域逐漸擴展適應(yīng)證。5ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超劑量用藥維生素C說明書：肌內(nèi)或靜脈注射，成人每次100-250mg，每日1-3次；小兒每日100-300mg，分次注射；必要時，成人每次2~4g，每日1~2次，或遵醫(yī)囑。急性重癥心肌炎用量5~10g/d6ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023改變給藥方式途徑改變：如慶大霉素注射劑、糜蛋白酶針、地塞米松針聯(lián)合霧化治療兒童咽炎、支氣管炎等。頻次改變：如青霉素類及頭孢類要求每日最少兩次靜脈給藥，臨床常一天一次或者雖用藥次數(shù)為兩次或三次，但間隔時間不足。7ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超適應(yīng)人群注射用阿奇霉素（希舒美）：注射用阿奇霉素在16

歲以下兒童和青少年中應(yīng)用的療效與安全性尚未證實。在對照臨床試驗中口服阿奇霉素已用于6

個月至16歲的兒科患者。臨床用藥超說明書最多的是涉及特殊人群用藥，老人、兒童和孕婦。8ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超禁忌證用藥硫酸沙丁胺醇的臨床適應(yīng)證有預(yù)防妊娠早產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長遲緩等。但藥品說明書禁忌：孕婦禁用；臨床經(jīng)常給腦出血患者使用甘露醇降腦壓，但該藥說明書的第三條禁忌證就是顱內(nèi)活動性出血者禁用。臨床常常在急性心肌梗死患者后馬上使用氯吡格雷。但氯吡格雷片（波立維）說明書注意事項中提到：因缺乏有關(guān)研究數(shù)據(jù)在伴有ST段抬高的急性心肌梗死患者心肌梗死的最初幾天不應(yīng)開始氯吡格雷治療。9ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥現(xiàn)狀10ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥現(xiàn)狀美國2006年一項針對160種常見藥品所開出的一億零五千份處方的調(diào)查顯示，約21%的處方存在超說明書用藥；瑞典2007年全國醫(yī)療機構(gòu)兒童門診處方記錄的研究數(shù)據(jù)顯示其超說明書用藥發(fā)生率為13.5%。中國南京大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥劑科對該院兩個月內(nèi)9000張門診處方調(diào)查顯示超說明書用藥占3.7%。11ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023ICU超說明書用藥12ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023ICU超禁忌癥用藥嗎啡禁忌癥有支氣管哮喘。芬太尼禁忌癥：支氣管哮喘、呼吸抑制、對本品特別敏感的病人以及重癥肌無力病人禁用。丙泊酚注意事項中提到：癲癇病人使用丙泊酚可能有驚厥的危險。臨床經(jīng)常在癲癇持續(xù)狀態(tài)患者中應(yīng)用。13ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023ICU超劑量用藥大劑量氨溴索注射液：一項Meta分析納入10篇文獻，495例患者（15mg/kg·d或大于450mg/d）；單獨搜索大劑量氨溴索注射液（相關(guān)文獻3216篇）大劑量烏司他?。?篇，101例患者，涉及燒傷、感染性休克、體外循環(huán)、ARDS、肺腦綜合征、胰腺炎等，劑量50~120萬。14ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液（拜耳制藥）成人一般用量為一日0.1～0.2g，每12小時靜脈滴注一次，每0.2g滴注時間至少在30分鐘以上。嚴(yán)重感染或銅綠假單胞菌感染可加大劑量至一日0.4g，一天2～3次。臨床嚴(yán)重感染常用量0.6g/d或是0.4q12hICU超劑量+改變用藥方法15ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023氯化鉀注射液（10ml:1.5g山西泰盛制藥有限公司）一般用法將1-1.5g注射用氯化鉀加入5%葡萄糖注射液500ml中滴注（忌直接靜脈滴注與推注）。鉀濃度不超過3.4g/L（45mmol/L），補鉀速度不超過0.75g/小時（10mmol/小時），每日補鉀量為3～4.5g（40～60mmol）。臨床常常純氯化鉀注射液直接泵入，速度1.5g/h，總量高達15g以上。ICU超劑量+改變用藥方法16ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥原因17ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023臨床醫(yī)學(xué)實踐經(jīng)驗和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，藥品的適應(yīng)證和主治功能都會有所變化；

1988年第42版《美國藥典》甲氨蝶呤只有惡性腫瘤和銀屑病兩種適應(yīng)證。臨床實踐發(fā)現(xiàn)還可以用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并成為其一線用藥。直到1991年第45版《美國藥典》才增加了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一新的適應(yīng)證。制藥企業(yè)對說明書修訂動力不足；

說明書滯后18ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023說明書內(nèi)容不規(guī)范、不全面同一種藥品不同廠家的用法用量不同。

注射用哌拉西林他唑巴坦（惠氏制藥4.5g）劑量范圍從2.25-4.5g/次，每6hr、8hr、12hr一次；注射用哌拉西林他唑巴坦（華北制藥0.625g、1.25g、2.5g）成人每天用量為2.5~5.0g分兩次靜脈推注或靜脈滴注同一說明書前后存在矛盾

美洛西林鈉（力揚山東瑞陽）用法用量：靜脈注射通常加入5%葡萄糖氯化鈉注射液或5%—10%葡萄糖注射溶解后使用。藥物相互作用：避免與酸堿性較強的藥物配伍。pH4.5以下會有沉淀發(fā)生，pH4.0以下及pH8.0以上效價下降較快。葡萄糖注射液的pH值為3.2~5.5，氯化鈉注射液pH值為4.5~7.5。19ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023服藥時間說明不具體（如一日兩或三次，未標(biāo)明是飯前還是飯后等）。用詞不嚴(yán)謹(jǐn)（如取適量涂于患處、適量、小兒酌減、遵醫(yī)囑、尚不明確、根據(jù)病情適當(dāng)加減等）皮試方法未標(biāo)注說明書內(nèi)容不規(guī)范、不全面20ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023特殊人群的藥物安全性信息不足

對于孕婦、兒童、老年人等特殊人群，由于有明確立法及規(guī)定不可在此類群體中進行新藥等臨床試驗觀察，說明書經(jīng)常注明該藥物在該類人群中的療效和安全性信息尚未得到證實；21ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023兒童用藥劑型的缺乏處方錯誤經(jīng)濟利益驅(qū)使………..其它主觀、客觀原因22ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023ICU患者特殊原因ICU患者常存在水腫、肝腎功能不全、低蛋白血癥、組織灌注不足等特點。膿毒癥初始階段，第一天β-內(nèi)酰胺類抗生素約70%未達到合適的藥物濃度，50.4%患者需要增加劑量，23.7%患者需要減低劑量；此研究中19%存在AKI，第二天5.72%患者需要減少劑量。IntJAntimicrobAgents.201023ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023理論上講ICU患者需要用PK/PD指導(dǎo)抗生素用藥，比如水腫和低蛋白血癥時，Vd和CL↑，需要front-loadeddosing。存在AKI或肝功障礙時MD需要減量。盡管有這些理論性的東西存在，但是抗生素調(diào)整仍然不準(zhǔn)確，因為MODS患者器官功能每天都在發(fā)生變化。行RRT治療的患者，抗生素更是受多因素影響，包括：凈化模式和設(shè)置、蛋白結(jié)合率、藥物分子量、與濾過膜的親和力等因素，抗生素調(diào)整更趨復(fù)雜。ICU患者特殊原因24ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/20232010年Robrt研究顯示對于AKI患者即使經(jīng)驗性的減少抗生素，大部分患者在維持階段仍然會有明顯增高的血藥濃度，大約是10倍的MIC。也有部分AKI或行RRT的患者血藥濃度偏低。TDM對于氨基糖苷類和糖肽類較好，但對于處方量最大的β-內(nèi)酰胺類效果仍然未得到驗證。ICU患者特殊原因25ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023由于ICU患者的特殊性，其用藥不必限制于說明書，尤其是對于關(guān)系到患者生死的抗生素用藥，需要做到個體化。26ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥合理嗎？27ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/20231964年《赫爾辛基宣言》稱：當(dāng)無現(xiàn)存有效的預(yù)防、診斷和治療方法治療病人時，若醫(yī)生覺得有挽救生命、重新恢復(fù)健康或減輕痛苦的希望，那么在取得病人知情同意的情況下醫(yī)生應(yīng)該不受限制地使用尚未經(jīng)證實的或是新的預(yù)防、診斷和治療措施。28ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥積極意義29ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥的積極意義最前沿的療法應(yīng)用于患者滿足臨床罕見疾病患者的臨床需求發(fā)現(xiàn)藥物新療法，促進醫(yī)學(xué)發(fā)展30ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥風(fēng)險31ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023超說明書用藥風(fēng)險患者不良風(fēng)險增加醫(yī)務(wù)人員風(fēng)險增加公共醫(yī)療風(fēng)險32ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023如何規(guī)避風(fēng)險？33ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023及時更新藥物應(yīng)用規(guī)范美國《DrugInformation》和《DrugEvaluations》每年更新一次，覆蓋了藥品在目前醫(yī)療專家中的各種用法，包括注冊之外的用法。英國《MedicinesforChildren》被臨床醫(yī)生廣泛引用，因大多數(shù)的兒科醫(yī)生的對說明書外的用法的內(nèi)容和建議發(fā)表在這個期刊，而代表了權(quán)威的醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊。34ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023《超說明書用藥參考》在我國藥學(xué)專家李大魁教授的帶領(lǐng)下，北京協(xié)和醫(yī)院、中山大學(xué)附一、孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院和廣醫(yī)附三，根據(jù)臨床實際應(yīng)用情況，收集了目前臨床常用的、主要的“藥品說明書之外的用法”，并列舉了大量國內(nèi)外參考文獻，編寫成書。35ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023立法保障目前，全球有與藥品超說明書使用相關(guān)立法的國家僅7個，分別是美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、印度和日本。除印度禁止超說明書用藥外，其余六國均允許合理的超說明書用藥。36ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023FDA明確表示：不強迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說明書用法。FDA一旦發(fā)現(xiàn)企業(yè)宣傳或促銷標(biāo)示外適應(yīng)證，即判定其行為違法。Off-labeldruguse：anFDAregulatoryterm，notanegativeimplicationofitsmedicaluse.IntJImpotRes，2008，20（2）：135-144.37ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023迄今尚無法律法規(guī)針對超說明書用藥進行規(guī)范；2010年3月廣東省藥學(xué)會印發(fā)了《藥品未注冊用法專家共識》，成為我國第一部由專業(yè)協(xié)會發(fā)布的超說明書用藥規(guī)范。38ICU患者用藥不應(yīng)受說明書的限制7/20/2023《共識》的使用具有區(qū)域性、局限性，且使用前提必須具備以下幾個條件：（1）在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，

無合理的可替代藥品；（2）用藥目的不是試驗研究；（3）有合理的醫(yī)學(xué)實踐證據(jù)；（4）經(jīng)醫(yī)院藥管理委員會及倫理委員會批準(zhǔn)；（5）保護患者的知情權(quán)。39I