第16篇-抗精神失常藥

5.卡比多巴與左旋多巴合用的理由是A.使進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加B.減慢左旋多巴由腎臟排泄C.直接激動多巴胺受體D.抑制多巴胺的再攝取E.加速左旋多巴吸收6.下列藥物單用治療帕金森病無效的是A.左旋多巴B.金剛烷胺C.卡比多巴D.苯海索E.嗅隱亭7.苯海索治療帕金森病的作用機制是A.促多巴胺釋放B.激動D2受體C.抑制膽堿酯酶D.阻斷(zǔduàn)中樞M膽堿受體E.抑制氨基酸脫梭酶8.左旋多巴治療帕金森病的不良反應(yīng)包括A.胃腸反應(yīng)B.精神癥狀C.直立性低血壓D.錐體外系反應(yīng)E.肝毒性ACDABC第二頁，共五十頁。9.左旋多巴的藥理作用和不良反應(yīng)有哪些(nǎxiē)？9.答：左旋多巴是多巴胺的前體，通過血腦屏障后補充紋狀體中多巴胺的不足發(fā)揮抗PD作用。臨床(línchuánɡ)用于治療各種類型PD病人其不良反應(yīng)分為早期和長期兩類；早期反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)和心血管反應(yīng)；長期反應(yīng)包括（1）運動過多癥，表現(xiàn)為手足、軀體和舌的不自主運動；（2）癥狀波動，重則出現(xiàn)開一關(guān)反應(yīng)；（3）精神癥狀如精神錯亂第三頁，共五十頁。第16章抗精神失常藥長沙(chánɡshā)醫(yī)學(xué)院藥理教研室鮑美華第四頁，共五十頁。目的(mùdì)要求：掌握氯丙嗪、氯氮平的藥理作用、臨床應(yīng)用、主要不良反應(yīng)及禁忌癥。熟悉奧氮平、碳酸鋰、丙咪嗪的作用特點和臨床應(yīng)用。了解其他同類藥的作用特點和臨床應(yīng)用。能根據(jù)患者不同癥狀正確(zhèngquè)選擇藥物和給藥方式，并指導(dǎo)患者合理用藥。第五頁，共五十頁。案例一患者、女、20歲，大一學(xué)生。高三時被診斷為精神分裂癥，用利培酮等藥物治療后，精神癥狀改善。上大學(xué)后，因害怕別人知道她服抗精神病藥物，有精神病史，會影響她的名譽，就自行停藥。患者停藥不久，出現(xiàn)失眠，多疑，認(rèn)為有人在她宿舍安裝了監(jiān)視器，自己的一舉一動(yījǔyīdòng)，都在別人的監(jiān)視范圍，她無論是在做什么，樓上的同學(xué)就馬上會知道，并發(fā)出一些聲音來暗示她，同學(xué)們已經(jīng)知道了她現(xiàn)在在做什么。為此，常常半夜里不睡覺，拿著一個手電在宿舍里照來照去，看房間里到底有沒有監(jiān)視器，同宿舍同學(xué)認(rèn)為她的行為影響了他們的休息，她卻覺得這是同學(xué)是和她過不去。對同學(xué)態(tài)度差，認(rèn)為老師也對她不好，成天疑神疑鬼地，認(rèn)為別人都是針對她，不能安心學(xué)習(xí)，學(xué)習(xí)成績一落千丈。第六頁，共五十頁。她老師看她精神狀態(tài)不好后，通知她父母?；颊咴谒改敢笙聛砦姨幥笤\?；颊呒韧眢w健康，無特殊遭遇(zāoyù)事件。精神檢查：有被害妄想和關(guān)系妄想，有思維被洞悉感，覺得自己想什么別人都會知道，有被監(jiān)視感，緊張、情緒激動，不承認(rèn)自己有病，不配合治療。經(jīng)過檢查，患者被診斷為精神分裂癥，用氯丙嗪等藥物治療及心理治療3個月后，上述癥狀消失。問題：氯丙嗪抗精神病的機制是什么？服用氯丙嗪后會有哪些不良反應(yīng)?第七頁，共五十頁。案例二患者，女性，27歲。一周前生下了一名男嬰，本來一家人很高興，但她卻跟變了一個人似的，動不動就跟家人發(fā)脾氣，亂摔東西，嚴(yán)重的是她還總想著趁家人不注意時打孩子。擔(dān)心會發(fā)生意外，現(xiàn)在家人都不敢讓她碰孩子，這樣一來，患者情緒更加失落，什么都不想干，連個人衛(wèi)生都懶得搞，晚上出現(xiàn)失眠癥狀，食欲也不好。家人無奈只好帶她到醫(yī)院(yīyuàn)檢查。在就診過程中她一直在哭，除此之外，體格檢查、血壓、血液生化及甲狀腺功能均正常，妊娠檢查陰性，醫(yī)生診斷為產(chǎn)后抑郁癥，并給予氟西汀治療，并要求其做心理治療。問題：1.氟西汀的作用機制是什么2.氟西汀最常見的不良反應(yīng)是什么第八頁，共五十頁。精神失常：是多種原因引起的認(rèn)知、情感、意志、行為等精神活動障礙的一類(yīlèi)疾病精神疾病分類：１、精神分裂癥２、躁狂癥３、抑郁癥４、焦慮癥第九頁，共五十頁。藥物(yàowù)分類１、抗精神病藥主要用于治療(zhìliáo)精神分裂癥，也用于其它精神失常的躁狂癥狀

２、抗躁狂、抑郁藥用于躁狂癥、抑郁癥和躁狂抑郁癥(情感性精神障礙）

3、抗焦慮藥用于焦慮癥和焦慮狀態(tài)

第十頁，共五十頁。第一節(jié)抗精神病藥精神分裂癥：以思維、情感、行為之間不協(xié)調(diào)，精神活動與現(xiàn)實相脫離為特征(tèzhēng)的一類精神病。精神分裂癥分類Ⅰ型：以陽性癥狀（幻覺和妄想）為主Ⅱ型：以陰性癥狀（情感淡漠、主動性缺乏等）為主第十一頁，共五十頁。藥物分類(fēnlèi)：

一、吩噻嗪類（phenothiazines）

：氯丙嗪奮乃靜氟奮乃靜三氟拉嗪硫利達(dá)嗪二、硫雜蒽類（thioxanthenes）

：氯普噻噸（泰爾登）氯哌噻噸氟哌噻噸三、丁酰苯類（butyrophenones）

：氟哌定醇氟哌利多四、其它類：五氟利多舒必利氯氮平利培酮第十二頁，共五十頁。第一節(jié)抗精神失常藥精神病發(fā)病(fābìng)機制：腦內(nèi)DA功能過強所致D2受體密度特異性增高1、使用左旋多巴2、用苯丙胺促進(jìn)腦內(nèi)多巴胺釋放3、用藥物(yàowù)抑制多巴胺β羥化酶使精神分裂癥惡化(èhuà)或誘發(fā)精神分裂癥第十三頁，共五十頁。第一節(jié)抗精神失常藥

精神分裂癥發(fā)病(fābìng)機制假說D2黑質(zhì)(hēizhì)-紋狀體通路調(diào)節(jié)錐體外系運動功能中腦-邊緣系統(tǒng)通路(tōnglù)

調(diào)控情緒反應(yīng)中腦-皮層通路調(diào)控認(rèn)知、思想、感覺和推理能力結(jié)節(jié)-漏斗通路調(diào)控垂體激素的分泌體溫調(diào)節(jié)催吐化學(xué)感受區(qū)DA受體第十四頁，共五十頁。

抗精神病作用(zuòyòng)機制1.阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層(pícéng)系統(tǒng)多巴胺受體2.阻斷5-羥色胺受體氯丙嗪對腦內(nèi)DA受體缺乏特異的選擇性，因而作用多樣新型(xīnxíng)抗精神病藥的作用位點，如利培酮、氯氮平第十五頁，共五十頁。一、吩噻嗪類：氯丙嗪（chlorpromazine）（又名冬眠(dōngmián)靈wintermine）第十六頁，共五十頁。（一）、氯丙嗪

作用機制：阻斷(zǔduàn)DA受體、M受體、α受體多巴胺神經(jīng)通路：１、黑質(zhì)－紋狀體通路（錐體外系功能）２、中腦－邊緣系統(tǒng)通路３、中腦－皮質(zhì)通路（情緒、行為有關(guān)）４、結(jié)節(jié)－漏斗系統(tǒng)通路（與內(nèi)分泌、體溫調(diào)節(jié)有關(guān)）5、催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）第十七頁，共五十頁。第十八頁，共五十頁?！倔w內(nèi)(tǐnèi)過程】1、口服易吸收，2-4h達(dá)高峰，不規(guī)則2、高親脂性，易通過血腦屏障，腦內(nèi)濃度可達(dá)血漿濃度的10倍。3、主要經(jīng)肝臟代謝4、個體差異大，吸收不規(guī)則（相差10倍以上），用藥應(yīng)個體化5、與葡萄糖醛酸結(jié)合(jiéhé)后失活，由腎排出第十九頁，共五十頁?！舅幚碜饔谩恳?、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用1、鎮(zhèn)靜、安定、抗精神病正常人：表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、安定、感情淡漠、反應(yīng)性降低、誘導(dǎo)其入睡，對刺激有良好的覺醒(juéxǐng)反應(yīng)，但無麻醉作用精神病患者：迅速控制興奮、躁動等癥狀，長期使用無耐受性

控制癥狀，不能根治，需終身用藥第二十頁，共五十頁。2、鎮(zhèn)吐作用小劑量抑制延髓的催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）

拮抗(jiékànɡ)延髓CTZ的D2受體

大劑量直接抑制嘔吐中樞對刺激前庭神經(jīng)引起的嘔吐無效判斷：氯丙嗪對各種原因引起(yǐnqǐ)的嘔吐均有效東莨菪堿苯海拉明第二十一頁，共五十頁。3、抑制體溫調(diào)節(jié)阻斷結(jié)節(jié)－漏斗通路DA受體，抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境變化而變化。用于物理降溫：降低基礎(chǔ)代謝降低機體對刺激的反應(yīng)性提高機體對缺氧的耐受性嚴(yán)重感染(gǎnrǎn)、中毒性高熱、驚厥、甲狀腺危象等人工冬眠合劑：氯丙嗪、哌替啶、異丙嗪

第二十二頁，共五十頁。第二十三頁，共五十頁。4、加強其它中樞藥物的作用

加強麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥和乙醇的作用5、對錐體外系的影響

阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路(tōnglù)DA受體，導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢。長期使用出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)，如帕金森綜合癥第二十四頁，共五十頁。二、植物神經(jīng)系統(tǒng)

1、α受體阻斷作用降低血壓（阻斷α受體、直接(zhíjiē)舒張血管、抑制血管運動中樞）翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓作用，反復(fù)用藥降壓作用減弱

體位性低血壓

問題：氯丙嗪引起的低血壓可否用腎上腺素升壓？

2、阻斷M受體口干、視力模糊、眼壓升高、便秘第二十五頁，共五十頁。三、內(nèi)分泌的影響“一多三少”阻斷結(jié)節(jié)-漏斗(lòudǒu)通路多巴胺受體抑制促皮質(zhì)激素、促性腺激素、生長因子釋放促進(jìn)催乳素分泌

生長緩慢、乳房腫大、閉經(jīng)等第二十六頁，共五十頁?！九R床(línchuánɡ)應(yīng)用】1、治療精神病

精神運動性興奮和幻覺、妄想為主的精神分裂癥；控制癥狀，對精神病無根治作用。2、止吐尿毒癥、癌癥、放射病、胃腸炎等引起的嘔吐，妊娠嘔吐、頑固性呃逆。對刺激前庭引起的嘔吐無效第二十七頁，共五十頁。3、人工(réngōng)冬眠

在物理降溫(冰袋、冰浴)的配合下，使體溫降至正常范圍以下。人工冬眠合劑：氯丙嗪＋哌替啶＋異丙嗪用于治療嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱、甲狀腺危象等第二十八頁，共五十頁。【不良反應(yīng)】1、一般不良反應(yīng)副作用（中樞神經(jīng)及植物神經(jīng)系統(tǒng)）。2、錐體外系反應(yīng)

長期大量服用(fúyònɡ)氯丙嗪出現(xiàn)三種反應(yīng)①帕金森綜合征②靜坐不能③急性肌張力障礙部分患者還可引起一種特殊而持久的運動障礙④遲發(fā)性運動障礙阻斷了黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體，使紋狀體中的DA功能減弱、ACh功能相對(xiāngduì)增強所致。處理：減少藥量、停藥，也可用抗膽堿藥緩解。DA受體長期被阻斷、受體敏感性增加或反饋性促進(jìn)突觸前膜DA釋放增加所致。處理：難以治療，抗膽堿(dǎnjiǎn)藥可加重癥狀，抗DA藥可減輕癥狀。第二十九頁，共五十頁。3、內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)：內(nèi)分泌紊亂（乳腺增大、泌乳、抑制兒童生長等）4、其他

精神異常、驚厥與癲癇、過敏性皮炎。5、急性中毒：

劑量(jìliàng)大于１－２克出現(xiàn)昏睡、血壓驟降、達(dá)休克水平、心動過速、心律失常（心電圖P-R和Q-T延長T波低平或倒置）。應(yīng)立即進(jìn)行對癥治療，但禁用腎上腺素

第三十頁，共五十頁?！窘砂Y】驚厥(jīngjué)和癲癇史者、青光眼、乳腺增生乳腺癌、冠心病第三十一頁，共五十頁。

奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪共同特點(tèdiǎn)：1、抗精神病作用強2、鎮(zhèn)靜作用弱

3、錐體外系反應(yīng)明顯第三十二頁，共五十頁。

硫利達(dá)嗪特點：1、抗精神病作用(zuòyòng)弱2、鎮(zhèn)靜作用強3、錐體外系反應(yīng)小第三十三頁，共五十頁。二、硫雜蒽類氯普噻噸（泰爾登）適用于伴有焦慮(jiāolǜ)性抑郁的精神分裂癥、焦慮(jiāolǜ)性神經(jīng)官能癥、更年期抑郁癥等。三、丁酰苯類氟哌啶醇、氟哌利多、三氟哌多臨床上常與芬太尼合用作“神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛術(shù)”（精神恍惚、活動減少、不入睡、痛覺消失）第三十四頁，共五十頁。四、其他類氯氮平、利培酮等基于(jīyú)新的精神病發(fā)病機理的觀點：DA和5-HT平衡障礙的病因?qū)W說氯氮平

選擇性阻斷D4受體阻斷5－HT受體特點：無錐體外系反應(yīng)，很多地區(qū)作為首選利培酮：強阻斷5－HT受體，弱阻斷D2受體無錐體外系反應(yīng)(fǎnyìng)，已成為抗精神病的一線藥物第三十五頁，共五十頁。第二節(jié)抗躁狂(zàokuánɡ)抑郁癥藥躁狂抑郁癥又稱為情感性精神障礙，表現(xiàn)：躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作（單相型）稱躁狂癥、抑郁癥；交替(jiāotì)發(fā)作（雙相型）稱躁狂抑郁癥發(fā)病機制：共同基礎(chǔ)5-HT缺乏躁狂是NA功能亢進(jìn)抑郁是NA功能不足第三十六頁，共五十頁。一、抗躁狂(zàokuánɡ)藥

抗精神病藥（氯丙嗪，氟哌啶醇）、抗癲癇藥（卡馬西平）、鋰制劑二、抗抑郁藥

三環(huán)類：丙米嗪（米帕明）、地昔帕明、阿米替林、多塞平四環(huán)類：馬普替林、米安色林其他類：氟西汀諾米芬新曲唑酮三、抗焦慮藥苯二氮卓類丁螺環(huán)酮第三十七頁，共五十頁。一、抗躁狂(zàokuánɡ)藥

（5-HT缺失，NA功能亢進(jìn)）碳酸鋰（Lithiumcarbonate）

【作用機制】抑制腦內(nèi)NA及DA的釋放促進(jìn)(cùjìn)NA及DA再攝取抑制腦內(nèi)肌醇的生成，減少PIP2的含量第三十八頁，共五十頁。作用特點：1、對躁狂癥有顯著療效，對抑郁癥也有一定療效，稱為情緒穩(wěn)定藥，也可用于躁狂抑郁雙向癥狀(zhèngzhuàng)2、經(jīng)腎排泄，鈉與其競爭重吸收，補鹽可促進(jìn)排出3、安全范圍窄：0.8-1.5mM有效，2mM中毒致共濟失調(diào)、昏迷甚至死亡

注意監(jiān)測(jiāncè)血藥濃度，高于1.6mM立即停藥，補鹽，透析第三十九頁，共五十頁。二、抗抑郁癥藥

（5-HT缺乏(quēfá)、NA功能低下）藥物分類(fēnlèi)：1、三環(huán)類：丙米嗪（米帕明）地昔帕明阿米替林多塞平2、四環(huán)類：馬普替林、米安色林3、其他類：諾米芬新氟西汀文拉法辛

多數(shù)具有抗膽堿樣作用(zuòyòng)，阻斷α、H1受體

對M、α、H1受體無影響，不良反應(yīng)少。第四十頁，共五十頁。丙米嗪(米帕明)

【作用機制】抑制突觸前膜對NA及5-HT再攝取提高突觸后膜對5-HT受體的反應(yīng)性【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：

正常人：困倦、頭暈、口干、視力模糊、Bp下降、注意力不集中(jízhōng)、思維能力下降。抑郁癥患者：情緒提高，精神振奮。起效慢，2—3周起效第四十一頁，共五十頁。2、植物神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)：阻斷M-R，引起阿托品樣作用3、心血管系統(tǒng)：心律失常、血壓下降（抑制多種心血管反射），奎尼丁樣作用，心血管病患者慎用第四十二頁，共五十頁。【臨床應(yīng)用】

各型抑郁癥（內(nèi)源性、反應(yīng)性、更年期療效(liáoxiào)好）；對精神分裂癥的抑郁狀態(tài)差（常用泰爾登）。第四十三頁，共五十頁?！静涣挤磻?yīng)】

1、副作用：阿托品樣作用，乏力、肌震顫2、躁狂興奮（劑量過大）3、過敏反應(yīng)：皮疹(pízhěn)、粒細(xì)胞減少、黃疸。第四十四頁，共五十頁。地昔帕明

抑制(yìzhì)NA再攝取阿米替林