中心隨機化系統(tǒng)在中藥臨床試驗中的應(yīng)用

中心隨機化系統(tǒng)在中藥臨床試驗中的應(yīng)用

隨機對照臨床試驗被公認為評價療效的“金標準”的主要原因是遵循隨機化和比較的原則。在試驗研究中,隨機化可保證組間比較的均衡性,避免主觀選擇偏倚,因此,正確地實施隨機化是臨床試驗的關(guān)鍵。要正確地實施隨機化,首先應(yīng)保證隨機化方法的科學(xué)性,有一些試驗采用不恰當?shù)碾S機化方法,如根據(jù)出生日期或受試者的某些特征來交替確定處理組別,這些方法看似隨機,實際上并不是真正的隨機化。其次,要保證隨機化的準確實施。在利用統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生隨機數(shù)序列后,必須要保證隨機數(shù)序列的順序不被破壞。在雙盲臨床試驗中,在按照隨機數(shù)序列進行藥品編盲后,要按照受試者就診順序發(fā)藥,此外,在進行中心間藥物調(diào)整時要注意不能破壞隨機化時確定的區(qū)組長度,否則會破壞試驗的隨機性,從而影響試驗結(jié)果。最后,要有合適的隨機隱藏手段。目前,我國多用的隨機隱藏方法是試驗藥品由與試驗無關(guān)的專人看管,研究者只負責(zé)納入受試者,當受試者符合納入標準時,由藥品管理人員按照就診順序發(fā)放相應(yīng)的藥物給受試者。應(yīng)急信件和盲底采用密封、不透光的信封。在臨床試驗中,必須保證上述三個環(huán)節(jié)都準確地實施,才算是進行了真正的隨機化。但由于有人為的參與,上述過程難免會引入偏倚。特別是在開放試驗和中藥的臨床試驗中,因?qū)嵤┟しㄝ^為困難,更容易引入偏倚。由于存在以上的問題,尋求更合理的隨機化方法成為被廣泛關(guān)注的研究熱點。隨著研究的不斷深入,中心隨機化系統(tǒng)越來越受到人們的關(guān)注。中心隨機化系統(tǒng)利用計算機和網(wǎng)絡(luò)技術(shù),由隨機化中心進行集中隨機化和藥物配給,可減少隨機化過程中的人為參與,更好地避免偏倚。國外早在20世紀90年代初就出現(xiàn)了電話中心隨機分配系統(tǒng),隨后,由于計算機和互聯(lián)網(wǎng)的快速普及,逐漸出現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)的中心隨機化系統(tǒng),二者各有優(yōu)點,多聯(lián)合使用。隨著我國臨床試驗的發(fā)展和規(guī)范,中心隨機化系統(tǒng)的建立也勢在必行。中心隨機化系統(tǒng)(Centralrandomizationsystem)是一個臨床試驗管理系統(tǒng),可以幫助用戶快速可靠地實施臨床試驗。中心隨機化即在多中心臨床試驗中,各個分中心的隨機化分配和藥物配給集中由一個獨立的機構(gòu)或組織來安排和實施,各個分中心與此機構(gòu)通常通過電話或計算機網(wǎng)絡(luò)進行聯(lián)系和操作。這種基于電話或計算機網(wǎng)絡(luò)的隨機化系統(tǒng)就稱為中心隨機化系統(tǒng)(以下簡稱系統(tǒng))。中心隨機化系統(tǒng)通過電話或計算機網(wǎng)絡(luò)將研究中心和進行隨機化的機構(gòu)或組織(隨機化中心辦公室或協(xié)調(diào)中心CoordinationCenter,在中國可以是藥廠的臨床試驗部門或CRO公司)聯(lián)系起來,進行臨床試驗的各種操作。無論是電話的中心隨機化系統(tǒng)還是網(wǎng)絡(luò)的中心隨機化系統(tǒng)其功能相同,只是所依附的平臺不同而已。設(shè)計完善的中心隨機化系統(tǒng)功能強大,從篩選受試者到導(dǎo)出試驗數(shù)據(jù)以備統(tǒng)計分析大部分的試驗過程都可通過中心隨機化系統(tǒng)進行,并記錄相應(yīng)的信息。中心隨機化系統(tǒng)的主要功能如下:1受害者管理1.1受試者id獨立的受害者身份當受試者符合入組標準進入研究時,首先需進行受試者登記。主要登記受試者的基本信息:出生日期、性別、民族、姓名全稱和縮寫以及事先規(guī)定的預(yù)后因素(分層因素)等。登記后系統(tǒng)會給出一個受試者身份識別號碼即受試者ID。每個受試者都有一個ID作為唯一識別號碼。受試者ID一般由兩部分組成,前面幾位代表受試者進入的中心號碼,后面幾位代表受試者序號,從001開始每增加一位受試者就加1。例如:受試者ID是中心隨機化系統(tǒng)行使各項功能的基礎(chǔ)。1.2中心隨機化系統(tǒng)在受試者獲得受試者ID之后,將按照研究的隨機化設(shè)計給受試者分配治療組別。受試者隨機分組可通過撥打隨機化中心的電話(交互語音應(yīng)答系統(tǒng))或登陸隨機化中心網(wǎng)站完成。先輸入受試者ID、出生日期以及要控制的影響因素等基本信息,中心隨機化系統(tǒng)會將新受試者的信息進行處理,并按照規(guī)定的隨機化方法進行分組,給出受試者對應(yīng)的隨機號,同時更新數(shù)據(jù)庫中的受試者信息和藥物信息,以確保數(shù)據(jù)庫的準確性。因此,中心隨機化系統(tǒng)可確保隨機化的準確實施,更好地避免主觀選擇偏倚,并保證了隨機分配的隱匿性。如:在某治療糖尿病藥物的臨床試驗中,當對新受試者進行隨機化時要先把該受試者ID、出生日期、性別和患高血壓的情況等輸入系統(tǒng),系統(tǒng)進行處理后給出該受試者對應(yīng)的隨機號。根據(jù)系統(tǒng)分配的隨機號領(lǐng)取相應(yīng)的藥物。注意:受試者ID和隨機號不同。ID是受試者身份識別號碼,始終代表受試者,而隨機號只是受試者的隨機編號,用于分配藥物。1.3中心隨機化系統(tǒng)試驗的盲底保存在中心隨機化系統(tǒng)中,故不再需要揭盲信封和應(yīng)急信件,比傳統(tǒng)的隨機化方法有更好的隱匿性。當有緊急情況需破盲時,可使用中心隨機化系統(tǒng)進行緊急揭盲,得知受試者接受的是何種治療。但系統(tǒng)對具有揭盲權(quán)限的人員進行了限制,揭盲前需進行身份驗證,只有具有揭盲權(quán)限的人才可行使此項功能。1.4試驗的進度監(jiān)測和預(yù)防所有受試者的狀態(tài)和信息在系統(tǒng)中都有記錄。在試驗過程中,研究者可通過系統(tǒng)隨時進行查詢,了解所需要的信息;監(jiān)查員則可通過這個功能監(jiān)測試驗進度。系統(tǒng)記錄受試者基本信息:出生日期、受試者ID、篩選日期、隨機號、隨機化日期、受試者當前的狀態(tài)、姓名縮寫等。系統(tǒng)還可提供各種報表供研究者使用和瀏覽,便于參與者更好地了解試驗和試驗的進度。當研究者需要某個報表時可通過傳真或電子郵件獲得。2藥物管理對于用藥量大、研究過程中劑量調(diào)整復(fù)雜的大型臨床試驗,此項工作尤為重要。2.1試驗用藥狀態(tài)的記錄所謂“存儲藥物”指系統(tǒng)將所有試驗用藥以藥物編號的形式存儲在系統(tǒng)記憶中并記錄所有試驗用藥的狀態(tài)(已被分配/未被分配)和所在的研究中心等基本信息。對于用藥量大的臨床試驗,申辦者可建立中心倉庫,分階段向研究中心分發(fā)藥物,通過系統(tǒng)的記錄了解藥物的利用情況,可避免研究藥物的浪費和丟失。2.2中心隨機化系統(tǒng)藥量監(jiān)控即系統(tǒng)對發(fā)放到研究中心的藥物數(shù)量和狀態(tài)進行監(jiān)控,當研究中心的藥物減少到一定數(shù)量時,系統(tǒng)會出現(xiàn)提示或自動產(chǎn)生發(fā)送藥物的請求。這個功能可通過事先設(shè)定預(yù)警值來達到,如可設(shè)定研究中心的最高藥物數(shù)量和最低藥物數(shù)量。中心隨機化系統(tǒng)的這個功能可保證研究中心始終保持一定的藥物數(shù)量。中心隨機化系統(tǒng)還可對藥物的有效期進行監(jiān)控,以防藥物過期,當藥物快過期時系統(tǒng)會自動出現(xiàn)警告信息。2.3中心隨機化系統(tǒng)由于系統(tǒng)記錄了所有藥物的編號和狀態(tài),當研究中心的藥物發(fā)生損壞或丟失時,可及時通過系統(tǒng)進行藥物報損,改變藥物的狀態(tài)并補充新的藥物到研究中心。以上是中心隨機化系統(tǒng)在藥物管理方面的功能。使用該系統(tǒng)可加強藥物管理,避免藥物浪費和丟失,更好地保證臨床試驗的實施。2.4同化法的改進包括使用者權(quán)限、登陸帳戶和密碼的管理。對所有使用人員制定相應(yīng)的權(quán)限,特別是嚴格規(guī)定具有緊急揭盲權(quán)限的人員,保證系統(tǒng)的安全和準確。每次進入系統(tǒng)時要進行身份驗證,輸入帳戶和密碼,驗證成功后方可進入系統(tǒng)進行操作。此外,中心隨機化系統(tǒng)還可與數(shù)據(jù)庫連接,進行在線采集、錄入數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)管理和加工,更便于臨床試驗的準確快速實施。雖然中心隨機化系統(tǒng)保證了隨機化的準確實施,但是合適的隨機化方法的選擇也是臨床試驗中的重要環(huán)節(jié)。目前的臨床試驗普遍采用分層區(qū)組隨機化,不但可保證試驗結(jié)束時各中心例數(shù)接近而且便于管理。更重要的是分層區(qū)組隨機化可保持比較組間影響因素分布的一致,控制Ⅰ型錯誤,提高檢驗效能,是一種比較理想的隨機化方法。但美中不足的是分層區(qū)組隨機化只能在影響因素(分層因素)比較少(<3)時保證組間均衡性,當影響因素多時各層所含的例數(shù)會變少,容易出現(xiàn)各影響因素分布和例數(shù)的不均衡,影響分析結(jié)果。最小化法(minimization)彌補了這一缺陷并被一些學(xué)者稱為臨床試驗的“白金標準”。最小化法是動態(tài)隨機化的一種,最初由Taves提出,后Pocock和Simon對其做了改進。最小化法的基本原理是在分組過程中,每增加一個新受試者都計算一下各組影響因素分布的不平衡性,然后以不同的概率決定該受試者的組別,以保證影響因素分布的不平衡性達到最小。最小化法主要從三個方面來確定新病例的分組:①預(yù)后因素在各組間的差別;②各治療組已有病例數(shù);③新病例分配到目標組的概率P。在隨機化分組過程中,第一例受試者使用完全隨機化分組,隨后入組的受試者采用最小化法。組間不平衡性的大小一般采用全距或方差來衡量。國外很多模擬試驗都已證明最小化法可在樣本量小影響因素多的情況下保持各組的均衡性,提高檢驗效能,降低Ⅰ型和Ⅱ型錯誤。另有模擬試驗表明,在病人例數(shù)為100,預(yù)后因素為12個時,最小化法仍可保持組間預(yù)后因素和例數(shù)平衡。雖然最小化法在納入分層因素和保持均衡性上優(yōu)于分層區(qū)組隨機,但也有其缺點,主要是:最小化法分組過程繁瑣,每納入一個新受試者就需重新計算兩組間的差異,還設(shè)定了不同的分配概率,樣本量較多時工作量大,易出錯。另外,由于其分配概率大于0.5,有時甚至等于1,當了解受試者的基線情況時,會導(dǎo)致其可預(yù)見性。最后是最小化的統(tǒng)計分析問題,由于最小化法并非真正的隨機化,傳統(tǒng)的統(tǒng)計分析方法是否同樣適用于最小化法,也是人們爭議的問題,但國外的很多模擬試驗已經(jīng)證明最小化法可以采用傳統(tǒng)的協(xié)方差分析方法進行統(tǒng)計分析,但是要將分層因素作為協(xié)變量納入到模型中。綜上所述,計算繁瑣復(fù)雜和可預(yù)見性才是阻礙最小化法被廣泛應(yīng)用的主要原因,另外,由于每納入一個受試者就需計算一次兩組的平衡情況,所以試驗過程中的交流和管理也是其應(yīng)用受限的原因之一。通過中心隨機化系統(tǒng)進行最小化分組是臨床試驗中采用最小化法的可行方法,可減少計算的復(fù)雜繁瑣,解決交流和管理的難題。在實際應(yīng)用時,將事先編寫好的最小化分組程序安裝在系統(tǒng)中,當有受試者進入試驗時,輸入其受試者ID等基本信息,系統(tǒng)對這些基本信息與數(shù)據(jù)庫中已有的受試者信息合并,按照最小化分組的規(guī)則進行隨機分配,給出其對應(yīng)的隨機號,并同時對數(shù)據(jù)庫進行更新。對于其他的隨機分組方法(分層區(qū)組隨機等)可采用同樣的方法或?qū)⑹孪冗\行的隨機化分組結(jié)果導(dǎo)入到系統(tǒng)中。3臨床試驗的點是用單盲或開放試驗來研究的方法,在試驗中心隨機化系統(tǒng)將計算機和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)應(yīng)用到臨床試驗中,將試驗過程中的各主要參與者聯(lián)系起來,便于集中管理和交流,提高了試驗的質(zhì)量。雖然開發(fā)和建立系統(tǒng)的費用較大,但中心隨機化系統(tǒng)一經(jīng)建立即可用于多項臨床試驗,操作靈活并能加強試驗管理,減少藥物浪費,縮短試驗周期。另外,對于中藥的臨床試驗和開放試驗來說,意義尤為重大。由于中藥自身的特點,如劑型、顏色、口味等,在臨床試驗中有時很難做到盲法,常采用單盲或開放試驗。目前單盲和開放試驗的隨機分組一般采用信封法。即在分配治療組別之前,先打開隨機分組信封,按照信封內(nèi)的指示發(fā)藥。這種方法把治療組別密封在信封中,有一定的保密性,但在實際操作中研究者可能會打開多個信封,將符合期望的組別發(fā)放給受試者,破壞了試驗的隨機性,導(dǎo)致選擇性偏倚。若使用中心隨機化系統(tǒng),研究者根據(jù)系統(tǒng)指定的藥物編號給受試者發(fā)藥,避免了研究者引入的偏性,保證隨機化的準確實施和隨機隱匿性。此外,中心隨機化系統(tǒng)和最小化法的結(jié)合,