吸入制劑臨床研究報告的考慮

-.z.發(fā)布日期20090203欄目化藥藥物評價>>臨床平安性和有效性評價標(biāo)題吸入制劑臨床研究的考慮作者婭杰部門審評三部正文容一、前言

吸入制劑系指通過特定的裝置將藥物以霧狀形式傳輸至呼吸道和/或肺部以發(fā)揮局部或全身作用的制劑。與普通口服制劑相比，吸入制劑的藥物可直接到達(dá)吸收或作用部位，吸收后作用快，可防止肝臟首過效應(yīng)、減少用藥劑量；與注射制劑相比，可提高患者依從性，同時可減輕或防止局部藥物不良反響。近年來越來吸入制劑為研發(fā)者所關(guān)注，申請的仿制、改劑型的品種越來越多。

對于這類特殊制劑技術(shù)審評的根本思路，以及臨床研究中的特殊考慮，均是審評中亟待解決的問題。基于此，藥審中心于2008年9月25日-26日就吸入制劑進(jìn)展了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理毒理專題討論會，通過與國外吸入制劑的專家學(xué)者和企業(yè)界研發(fā)人員深入討論和交流。形成了對吸入制劑根本的技術(shù)要求。下面將臨床局部的相關(guān)容予以介紹，希望對生產(chǎn)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)有一定的參考作用。

需說明的是，由于目前申報的吸入制劑主要用于治療和控制哮喘和/或慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕，故下述臨床方面技術(shù)要求僅針對用于該類疾病的吸入制劑。

二、根本技術(shù)要求

目前創(chuàng)新性吸入制劑國申報少，本次臨床技術(shù)要求討論圍僅涉及氣霧劑變更拋射劑、仿制〔化學(xué)藥品注冊分類3和6〕、改劑型品種。對這些品種的臨床試驗(yàn)的思路是進(jìn)展橋接研究。通過相應(yīng)的人體試驗(yàn)證明該類品種的臨床有效性和平安性不低于原制劑，即證明制劑間的治療等效性，由此新制劑品種可橋接原制劑產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

1、氣霧劑變更拋射劑

1.1對于采用公認(rèn)的平安的拋射劑的品種

對于該類品種，在有完整體外比照數(shù)據(jù)的根底上，且體外比照無法證明制劑間等效時，其人體治療等效性驗(yàn)證要求與注冊分類6品種相似。但考慮到拋射劑變更后可能存在拋射劑與活性成份間相互作用，或肺沉積性質(zhì)發(fā)生改變，引起新的平安性問題，故建議對于國外已變更了拋射劑且進(jìn)展了詳細(xì)臨床研究的產(chǎn)品，其臨床要求等同注冊分類6品種〔詳見2、國吸入制劑的仿制〕；否則無論采用哪種方法，均應(yīng)進(jìn)展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)以保證長期用藥的平安性〔具體見下〕。

對于國外首次變更拋射劑的定量氣霧劑〔pMDI〕，其治療等效的驗(yàn)證要求：

方法一：通過單次給藥后影像學(xué)研究或單次給藥藥代動力學(xué)〔PK〕研究〔如活性碳阻斷胃腸道吸收方法〕證明制劑間肺部沉積相當(dāng)；通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)；進(jìn)展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)考察屢次給藥后藥物的有效性和平安性。

方法二：通過人體藥效學(xué)〔PD〕方法＋PK或人體治療學(xué)方法證明制劑間治療等效。具體考慮如下：

①對于支氣管擴(kuò)劑〔包括短效2腎上腺素能受體沖動劑SABAs、長效2腎上腺素能受體沖動劑LABAs和抗膽堿能藥物〕，可進(jìn)展單次給藥支氣管舒試驗(yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)〔PD研究〕評價藥物有效性方面等效；同時通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)；進(jìn)展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)考察屢次給藥后藥物的有效性和平安性。

②對于吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，建議進(jìn)展至少上下2個劑量的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗(yàn)，證明試驗(yàn)藥非劣效于對照藥。試驗(yàn)中同時監(jiān)測激素對HPA軸的影響〔主要通過監(jiān)測24小時尿皮質(zhì)醇〕，證明試驗(yàn)藥對HPA軸的影響不大于對照藥。

③對活性成分的固定劑量復(fù)方制劑，應(yīng)加以證明復(fù)方中每種活性成分的治療等效性。

對照藥的選擇：如有原研產(chǎn)品進(jìn)口，則應(yīng)選擇原研產(chǎn)品為對照。

對于適應(yīng)癥同時包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕的品種，一般證明了對哮喘治療的等效性，可類推于COPD，故可同時獲得2個適應(yīng)癥。

由于拋射劑改變可能改變活性成份的沉積特性，從而不能到達(dá)與改變前產(chǎn)品治療等效。如上述研究不能證明制劑間治療等效則需一項(xiàng)確證性臨床試驗(yàn)證明變拋射劑品種本身是平安有效的。

1.2對于采用全新拋射劑的品種

鑒于對新拋射劑平安性尚不明確，其與活性成份的相互作用不明等原因，建議按創(chuàng)新藥思路進(jìn)展臨床試驗(yàn)。

2、國吸入制劑的仿制〔6類〕

一般對于口服且可系統(tǒng)吸收的制劑，可采用生物利用度〔BA〕研究方法，以藥代動力學(xué)〔PK〕參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，進(jìn)展生物等效性〔BE〕驗(yàn)證以間接證明制劑間的治療等效。此時一般僅需對藥物的血藥/尿藥濃度進(jìn)展檢測。

而經(jīng)吸入給藥,藥物大局部滯留于口/鼻咽部或大氣道,只有少局部能到達(dá)作用部位――肺。藥物可經(jīng)口咽吞咽至胃腸道吸收入血，另外還可經(jīng)氣道上皮吸收入血。對于吸入給藥治療肺部疾病的制劑，其有效性主要取決于藥物肺部沉積量。而其平安性不但要考慮對藥物所到達(dá)局部的影響，還要考慮藥物吸收入血可能引起的全身平安性問題。因此，在該類藥物進(jìn)展人體等效性驗(yàn)證時，一方面需證實(shí)肺部沉積量相當(dāng)從而為藥物有效性提供依據(jù)，另一方面還需證實(shí)全身暴露量相當(dāng)從而為藥物的全身平安性提供依據(jù)。故僅通過比照兩種吸入制劑血中的藥物濃度〔僅反映全身暴露量〕來證明制劑間療效和平安性相當(dāng)是不全面的，可能需多種人體試驗(yàn)方法進(jìn)展比照研究，從而保證藥品的平安有效。

對于仿制的吸入制劑，如體外比照數(shù)據(jù)無法證明制劑間等效時，可以通過以下兩種方式之一的人體試驗(yàn)證明藥物與被仿藥物在平安有效性方面等效，即能到達(dá)治療上的等效性。

方法一：通過單次給藥后影像學(xué)研究或單次給藥PK研究〔如活性碳阻斷胃腸道吸收方法〕證明制劑間肺部沉積相當(dāng)；同時通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)。

方法二：通過PD方法＋PK或人體治療學(xué)方法證明制劑間治療等效。其具體考慮如下：

①對于支氣管擴(kuò)劑〔包括短效2腎上腺素能受體沖動劑SABAs、長效2腎上腺素能受體沖動劑LABAs和抗膽堿能藥物〕，可進(jìn)展單次給藥支氣管舒試驗(yàn)或支氣管激發(fā)試驗(yàn)〔PD研究〕評價藥物有效性方面等效；同時通過單次給藥PK研究證明制劑間全身暴露量相當(dāng)。

②對于吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，由于難以肺功能檢測方法判斷制劑間等效，建議進(jìn)展隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗(yàn)，證明試驗(yàn)藥非劣效于對照藥。試驗(yàn)中同時監(jiān)測激素對HPA軸的影響〔如24小時尿皮質(zhì)醇〕，證明試驗(yàn)藥對HPA軸的影響不大于對照藥。

③對活性成分的固定劑量復(fù)方制劑，應(yīng)分別證明復(fù)方中每種活性成分的治療等效性。

對于適應(yīng)癥同時包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕的產(chǎn)品，一般證明了對哮喘治療的等效性，可類推于COPD，故可同時獲得2個適應(yīng)癥。

對照藥的選擇：如有原研產(chǎn)品進(jìn)口，則應(yīng)選擇原研產(chǎn)品為對照。

3、仿國外上市品種〔3類〕

由于吸入制劑的特殊性，藥學(xué)方面很難控制與國外同品種一致〔尤其一些改變了國外產(chǎn)品劑型的品種〕，因此該類品種的臨床試驗(yàn)應(yīng)能證明產(chǎn)品本身的平安有效性。對這類品種臨床試驗(yàn)具體要求如下。

3.1對于支氣管擴(kuò)劑：

〔1〕如進(jìn)展了與原研產(chǎn)品的體外比照研究，說明與原研產(chǎn)品有一定可比性，則進(jìn)展以下兩項(xiàng)研究：①PK研究，說明其全身暴露情況；②隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。其中進(jìn)展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)時，應(yīng)首先選擇局部受試者進(jìn)展單次給藥肺功能檢測，以說明藥物確切的支氣管擴(kuò)作用及維持時間。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)周期應(yīng)能表達(dá)受試者的耐受及長期用藥的平安性；試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與國外數(shù)據(jù)有可比性，在此根底上才能橋接國外同產(chǎn)品的全面臨床數(shù)據(jù)。

〔2〕如未與原研產(chǎn)品進(jìn)展比照，則其臨床平安有效性不能借鑒原研品種，應(yīng)進(jìn)展系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)證明自身的平安有效性〔其確證性臨床試驗(yàn)周期應(yīng)符合國際上的相關(guān)技術(shù)要求〕。此臨床試驗(yàn)結(jié)果僅能支持臨床試驗(yàn)中的入選人群，不能延伸至其他適應(yīng)人群。

3.2對于吸入性糖皮質(zhì)激素

①如進(jìn)展了與原研產(chǎn)品的體外比照研究，說明與原研產(chǎn)品有一定可比性，則進(jìn)展PK研究及隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)周期應(yīng)能表達(dá)受試者的耐受及長期用藥的平安性；試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)與國外數(shù)據(jù)有可比性，在此根底上才能橋接國外同產(chǎn)品的全面臨床數(shù)據(jù)。

②如未與原研產(chǎn)品進(jìn)展比照，則其臨床平安有效性不能借鑒原研品種。應(yīng)進(jìn)展系統(tǒng)的臨床研究證明自身的平安有效性〔其確證性臨床試驗(yàn)周期應(yīng)符合國際上的相關(guān)要求〕。此臨床試驗(yàn)結(jié)果僅能支持臨床試驗(yàn)中入選人群，不能延伸至其他適應(yīng)人群。

4、改劑型品種〔5類〕

一般需根據(jù)體外研究數(shù)據(jù)判斷與原劑型是否可比，進(jìn)而可采用兩種思路進(jìn)展臨床試驗(yàn)。其一，如果認(rèn)為不同劑型間制劑可比，可采用橋接思路進(jìn)展臨床試驗(yàn)。進(jìn)展的臨床試驗(yàn)應(yīng)能說明新劑型品種療效與原劑型品種相當(dāng)，而且不產(chǎn)生新的平安性擔(dān)憂，從而橋接原劑型臨床平安有效性數(shù)據(jù)。其二，如果認(rèn)為不同劑型間制劑不可比，從而無法橋接原劑型臨床平安有效性數(shù)據(jù)，此時需進(jìn)展系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)以說明新劑型產(chǎn)品的臨床平安有效性。

對于以橋接思路進(jìn)展臨床試驗(yàn)的具體建議同國吸入制劑的仿制。對于支氣管擴(kuò)劑，如國外均尚未有該劑型品種上市，則還需進(jìn)展隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)考察屢次給藥后藥物的有效性和平安性。對于吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)，如國外已有該劑型品種上市，可僅進(jìn)展1個劑量的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗(yàn)；如國外均尚未有該劑型品種上市，則需進(jìn)展2個劑量的隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對照臨床試驗(yàn)。

5、進(jìn)口品種

技術(shù)要求同國產(chǎn)品種。

三、相關(guān)說明

本次吸入制劑的臨床方面的要求，主要基于EMEA相關(guān)指南草案和同類品種的臨床研究情況確定。鑒于EMEA指南尚屬草案，而目前對此類藥物的研究了解也有限，本次提出的根本要求框架可能尚不完善。因此本技術(shù)要求的制訂屬解決該類問題的探索性工作。為確保本技術(shù)要求的科學(xué)性和可行性，歡送各方面積極反響意見，逐步完善國該類吸入制劑臨床試驗(yàn)與評價的技術(shù)要求。

本技術(shù)要求僅