骨重建與廢用性骨質疏松癥

骨重建與廢用性骨質疏松癥

骨質疏松癥是一種以骨量小、骨微結構退為特征的疾病。骨干腐化會增加骨骼的脆弱性，增加骨折的風險。骨質是通過不斷重復的骨破壞及骨形成來維持的,這一進程稱為骨重建。它是由破骨細胞及成骨細胞調節(jié)的,破骨細胞吸收局部舊骨質,而成骨細胞不斷形成新骨,骨質疏松癥則是這一生物調節(jié)失衡的結果。作為一種常見疾病,骨質疏松癥不僅發(fā)生在老年人,癱瘓、長期臥床、長時間制動及空間飛行的人群均可發(fā)生廢用性骨質疏松癥。當骨的正常負荷減弱或消失時,與外力負荷相對應的骨重建隨之發(fā)生,引起骨質萎縮,機械強度下降。有研究表明,當病人臥床4周時,髂骨松質骨骨量開始下降,至臥床25周時骨量下降約33%。Rubin等研究發(fā)現(xiàn),火雞制動4周后,其尺骨骨質丟失約12%,骨吸收顯著增高,骨吸收孔徑增長約3倍。長期制動導致的骨量丟失,在主動活動后可恢復,但往往需要更長時間。一項長期動物實驗研究表明,32周的制動可導致犬的骨量顯著丟失,其丟失程度與犬齡無關;經(jīng)過28周的重新活動后,年輕犬骨皮質骨量丟失恢復了70%,而年老犬僅恢復了40%。一般來說,犬和鼠需要2～3倍的時間來恢復在廢用期導致的骨丟失。種骨量的減少是成骨細胞形成新骨減少而破骨細胞吸收舊骨增加的結果。然而,黑熊每年有5～7個月的冬眠期,但黑熊皮質骨的機械強度并不隨年齡及每年的冬眠期而下降。黑熊可以長年保持血清鈣含量穩(wěn)定,是由于其在冬眠期間停止排便及排尿,故血液中鈣調節(jié)激素水平穩(wěn)定,有助于保持骨的形成,這可能是黑熊防止因冬眠而導致廢用性骨質疏松癥發(fā)生的原因。1骨的自然生成眾所周知,骨質及骨小梁的方向與外力的強度、方向相適應,體能鍛煉可以增加骨量,而制動和微重力可以減少骨量。根據(jù)Wolff定律(外力方向改變可引起骨小梁微結構的適應性改變),廢用性骨質疏松癥被認為與缺乏機械外力有關。在機械外力作用下,局部調節(jié)破骨細胞與成骨細胞分化的基因表達有哪些改變,現(xiàn)在仍不得而知。有學者應用有限原素分析(finiteelementanalysis,FEA)電腦模擬模型,提出了骨細胞力學-感應信號功能這一假設理論來解釋骨小梁密度及結構的適應性改變。骨質及骨的形狀,在任何時期都是依靠破骨細胞的骨質吸收和成骨細胞的骨形成之間的平衡-骨重建來實現(xiàn)的。其具體機制為:成骨細胞從骨微環(huán)境中募集或從細胞族系中激活而形成新的骨質,外部機械力的大小和頻率決定了力學-能量密度率(SED),而SED又決定了對骨細胞刺激的強度,骨細胞信號傳導至骨的表面并隨著距離呈指數(shù)衰減。破骨細胞的募集則是骨細胞凋亡的結果。這將導致骨的微損害與衰退。骨的這種微損害與衰退在空間上是完全隨機的,可以在任何時間,在骨的任何部位發(fā)生,而破骨細胞與成骨細胞之間的生物偶聯(lián)因素與力學有關,破骨細胞吸收舊骨后形成的小腔稱為“notch”,并且導致“小腔”周圍的應力集中,這可能是導致成骨細胞募集形成骨細胞的原因。成骨細胞的募集過程在骨的塑形及重建中是相似的。在骨重建中,破骨細胞被小梁表面的微損害所募集,吸收局部舊骨產(chǎn)生“小腔”并導致“小腔”周圍局部壓力及應力的集中,這將激活骨細胞力學-感應信號功能,使成骨細胞得以募集,直至“小腔”被成骨細胞填滿,部分成骨細胞形成骨細胞,其他成骨細胞變成無活性的細胞族系并覆蓋在骨小梁表面。最終,骨的微損害得以修復。在模擬實驗中,當增加外力強度50%時,骨容量分數(shù)從0.175升至0.262,平均骨細胞的SED是2.6×105N/m2,骨小梁厚度增至203μm,但沒有新的骨小梁生成;當外力負荷減少50%時,平均骨細胞的SED是2.8×105N/m2,骨量及骨小梁厚度減少且伴有骨小梁的丟失,減少外力負荷75%導致骨容量分數(shù)降低0.051,并且有骨小梁連接性的缺乏,骨小梁平均厚度為121μm。同時,骨小梁的方向也可隨著外力負荷的方向發(fā)生適應性改變,將外力旋轉20°的電腦模擬模型顯示,12年后骨小梁的方向完全重新排列,以適應新的外力方向。因此,機械外力決定了骨重建的正向或負向平衡。這可能是長期制動導致廢用性骨質疏松癥的機制。2內(nèi)鏡神經(jīng)損傷的機制近年來,針對廢用性骨質疏松癥分子機制的研究發(fā)現(xiàn),一些神經(jīng)遞質及神經(jīng)活動功能的異常與廢用性骨質疏松癥有關。當大鼠坐骨神經(jīng)切斷后,可導致下肢廢用性骨質疏松癥。癱瘓病人癱瘓區(qū)域的骨礦物質密度在發(fā)病1年時降低了30%～50%。骨吸收約在神經(jīng)損傷后3～6周達到高峰,同時新骨形成下降。盡管制動可能是導致廢用性骨質疏松癥的因素之一,但神經(jīng)遞質也可在局部骨內(nèi)間接或直接作用于破骨細胞,使其增生、分化、活性增強。取脊髓橫斷完全癱瘓病人的髂骨骨髓培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與正常骨髓培養(yǎng)相比,其破骨樣細胞增加,局部IL-6的生成增加可能與這一現(xiàn)象有一定的關系。另外一種可能的機制為:神經(jīng)損傷通過抑制破骨細胞生成的限制性因素誘導骨的吸收增強。神經(jīng)細胞產(chǎn)生的相關肽對成骨細胞及破骨細胞的作用受到重視。在這些多肽中,降鈣素基因相關多肽(calcitoningenerelatedpeptide,CGRP)在體外實驗中證實可抑制骨的吸收及破骨樣細胞的分化,CGRP抑制粒-巨噬細胞分化成為破骨細胞,并且具有劑量依賴性。在濃度為10-7M的CGRP中加入特殊CGRP受體拮抗劑(人CGRP8-37片段10-8～10-6M),CGRP的活性受到抑制,故CGRP的作用是通過受體介導的。其中研究較多的是cAMP信號調節(jié)途徑,它激活蛋白激酶A,刺激磷脂酰肌醇轉換而導致鈣流動,Ca2+和磷酯依賴蛋白激酶(PKC)活化及花生四烯酸釋放。研究表明,cAMP介導的傳導調節(jié)途徑是CGRP發(fā)揮作用的主要機制。坐骨神經(jīng)切斷可導致大鼠廢用性骨質疏松癥的發(fā)生,現(xiàn)已在其骨細胞中檢測出多種可外圍釋放的神經(jīng)遞質及其功能受體。失去神經(jīng)調節(jié)作用可導致骨的負向平衡。如果局部神經(jīng)遞質的釋放可以調節(jié)骨的重建,則可以設想,單側坐骨神經(jīng)切斷術即可損害對側坐骨神經(jīng)的神經(jīng)信號系統(tǒng)并導致對側骨量的丟失。因此,鑒定神經(jīng)損傷后神經(jīng)遞質對骨重建的影響機制顯得尤為重要。實驗證實,以P物質含量減少為特點的神經(jīng)信號改變,是影響骨重建的重要因素。細胞培養(yǎng)實驗表明,P物質能調節(jié)骨的代謝、維持骨的密度。對坐骨神經(jīng)切斷術模型采用P物質NK1受體拮抗劑(LY303870)可產(chǎn)生更為廣泛的骨質疏松。有學者采用酶聯(lián)免疫的方法(EIA)發(fā)現(xiàn),坐骨神經(jīng)切斷后,P物質在直徑很小的初級傳入神經(jīng)中合成,并從末梢神經(jīng)終端釋放,如果P物質在毛細靜脈與NK1受體結合導致內(nèi)皮細胞直接開放,一些大分子如蛋白質外滲。實驗顯示,一側坐骨神經(jīng)切斷的大鼠,股骨近端骨BMP在4周后迅速下降了約7%,術后12周時骨密度下降約11%,而股骨干骨密度術后12周時僅有3%的下降,股骨遠端骨密度則下降16%;在神經(jīng)切斷術的對側肢體,觀察到相同方式的骨量丟失,其股骨近端術后4周骨密度下降約6%,術后12周時股骨干骨密度下降1%,股骨遠端骨密度下降約9%。如果每日應用P物質NK1受體拮抗劑(LY303870)共2周,則可導致對側肢體更廣泛的骨量丟失,因此,P物質信號途徑是維持失神經(jīng)后骨密度的重要機制。一側坐骨神經(jīng)切斷后可導致兩側脛骨內(nèi)P物質含量約50%的下降,說明P物質減少是神經(jīng)切斷后骨質疏松癥發(fā)病機制之一。此外,P物質還可導致骨折及制動后肢體自發(fā)的蛋白外滲、局部水腫、皮溫升高。臨床研究發(fā)現(xiàn),管型石膏制動4周后可導致局部皮溫升高、水腫、自發(fā)性蛋白外滲、骨骼異常疼痛及關節(jié)周圍的骨質減少,而疼痛可被鞘內(nèi)注射P物質NK1受體拮抗劑所抑制,提示脊髓內(nèi)P物質信號途徑與長期制動和骨折后骨的異常感覺有關。3骨細胞力學-信號傳導途徑的