血液系統(tǒng)課件 作用于血液及造血器官的藥物學(xué)習(xí)資料

2025/4/301作用于血液及造血器官的藥物

醫(yī)學(xué)院抗癌中心羅芳洪luofanghong@2025/4/302

第一節(jié)抗凝血藥

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥

第三節(jié)抗血小板藥

第四節(jié)促凝血藥

第五節(jié)抗貧血藥

第六節(jié)血容量擴(kuò)張劑

2025/4/303第一節(jié)

抗凝血藥(anticoagulants)凝血因子→蛋白質(zhì)水解活化的連鎖反應(yīng)→纖維蛋白原→纖維蛋白＋血細(xì)胞→血凝塊抗凝血藥2025/4/304Ⅰ

纖維蛋白原Ⅱ

凝血酶原

Ⅲ

組織凝血激素

ⅣCa2+Ⅴ

前加速素Ⅶ

前轉(zhuǎn)變素

Ⅷ

抗血友病因子Ⅸ

血漿凝血激酶

ⅩStuart-Prower因子Ⅺ血漿凝血激酶前質(zhì)

Ⅻ

接觸因子ⅩⅢ

纖維蛋白穩(wěn)定因子凝血因子（bloodclottingfactors）

前激肽釋放酶(Pre-K)、激肽釋放酶(Ka)、高分子激肽原(HMWK)血小板磷脂(PL或PF3)遺傳性出血性疾病血友病甲（缺乏凝血因子ⅤⅢ）血友病乙（缺乏凝血因子Ⅸ）血友病丙（缺乏凝血因子Ⅺ）

2025/4/305BloodVesselInjuryIXIXaXIXIaXXaXIIXIIaTissueInjuryTissueFactorTPLVIIaVIIⅡⅡaFibrinogenFribrinmonomerFibrinpolymerXIIIa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)FactorsaffectedByHeparinVit.KdependentFactorsAffectedbyOralAnticoagulants第一步：凝血酶原激活物的形成第二步：凝血酶的形成纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白HMWK,KaPLXIII2025/4/306直鏈粘多糖分子量為5—30kDa，平均12kDa藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取肝素(heparin)[化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源]2025/4/307

1.肝素在體內(nèi)、體外均有強(qiáng)大抗凝作用。分子越長則凝血酶抑制作用越大【藥理作用】2.降脂作用:使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶，水解乳糜微粒及VLDL(停藥后“反跳”)3.抗炎作用:抑制炎癥介質(zhì)和炎癥細(xì)胞活動4.抑制平滑肌細(xì)胞增生5.抑制凝血酶，抑制血小板聚集2025/4/308肝素抗凝血機(jī)制肝素加速這一反應(yīng)達(dá)千倍網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除2025/4/309Anticoagulants:Heparinheparinthrombin*ATIIIATIIIheparinthrombin*thrombin*heparinATIIIATIIIthrombin*heparin*canalsobeFactorXa帶有大量陰電荷有帶陽電荷的賴氨酸殘基發(fā)生變構(gòu)重新作用于其他ATⅢ，連續(xù)應(yīng)用可使后者耗竭2025/4/3010帶大量陰電荷的大分子，口服不吸收，靜脈給藥。60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出?？鼓钚詔1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。

【體內(nèi)過程】2025/4/3011

1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴(kuò)大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。

2．彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應(yīng)早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。

3．防止心血管手術(shù)、外周靜脈手術(shù)后血栓形成。

4．體外抗凝:心導(dǎo)管檢查、血液透析等。【臨床應(yīng)用】2025/4/3012

1.自發(fā)性出血:停用肝素，注射帶有陽電荷魚精蛋白（每1mg魚精蛋白可中和100U肝素）。監(jiān)測凝血時間和部分凝血活素時間2.血小板缺乏

(Ⅰ和Ⅱ型:血小板釋放PF4,PF4-肝素-IgG免疫復(fù)合物)３.早產(chǎn)、胎兒死亡及過敏反應(yīng)

４.骨質(zhì)疏松:產(chǎn)生自發(fā)性骨折。

【不良反應(yīng)】

禁忌癥：肝、腎功能不全、有出血素質(zhì)、潰瘍病、嚴(yán)重高血壓、孕婦、活動性肺結(jié)核,內(nèi)臟腫瘤2025/4/3013

低分子量肝素(low-molecuIar-weightheparins，LMWHs)依諾肝素（enoxaparin）替地肝素(tedelparin)2025/4/3014

肝素通過AT-Ⅲ滅活因子Ⅱa、Ⅸa時，必須同時與AT-Ⅲ及因子結(jié)合；

低分子量肝素滅活Ⅹa時，只需與AT-Ⅲ結(jié)合即可。2025/4/3015糖單位小于18，較短,分子量為6.5kDa選擇性抗凝血因子Xa(僅與AT-Ⅲ結(jié)合即可),監(jiān)測Xa活性?？鼓蜃英鷄活性/抗凝血活性＝1.5～4，肝素為1。

tl／2比肝素長2-4倍,達(dá)12h與肝素比較與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白、PF4的親和力低，較少誘導(dǎo)血小板減少促組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放骨Ca2+丟失輕2025/4/3016香豆素類

口服4-羥基香豆素

新抗凝芐丙酮香豆素2025/4/3017Mechanismofaction凝血因子前體凝血因子氫醌型VitaminK環(huán)氧化型VitaminKNADHNAD香豆素類Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa抗凝血蛋白C,SⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹr-羧化酶輔酶谷氨酸殘基羧化【藥理作用】:維生素K拮抗劑

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對已形成的凝血因子無抑制作用

抗凝作用出現(xiàn)時間較慢

需12-24小時后發(fā)揮作用1～3天達(dá)到高峰

停藥后抗凝作用尚可維持?jǐn)?shù)天特點(diǎn)：2025/4/3019華法林：口服吸收完全（生物利用度為100%）?？赏ㄟ^胎盤屏障。主要在肝代謝?？蛇M(jìn)入乳汁。雙香豆素：吸收不規(guī)則。主要在肝代謝，經(jīng)腎排泄。醋硝香豆素（新抗凝）：大部分經(jīng)腎臟排出,還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用。

上述藥物均幾乎全部與血漿蛋白結(jié)合90%～99%。t1/2為10～60小時.

【體內(nèi)過程】與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展靜脈血栓和肺栓塞(序慣療法)【臨床應(yīng)用】2025/4/3020①食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強(qiáng)。④巴比妥類、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。【藥物相互作用】2025/4/3021不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血:顱內(nèi)出血,

監(jiān)測凝血酶原時間(18-24S)

注射維生素K或輸新鮮血2.胎兒骨骼發(fā)育異常(影響r-羧化)2025/4/3022肝素與雙香豆素的比較有2025/4/3023肝素與雙香豆素的比較2025/4/3024枸櫞酸鈉－－體外抗凝劑

其酸根與Ca2+形成一種難以解離的可溶性絡(luò)合物，降低血中Ca2+，使凝血過程受阻。

輸血時作為抗凝劑，2.5%枸櫞酸鈉10ml放入100ml血中。2025/4/3025

第二節(jié)

纖維蛋白溶解藥

(fibrinolyticdrugs)使纖溶酶原從Arg560-Val561之間斷裂成纖溶酶而促進(jìn)纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1yticdrugs)治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機(jī)化的血栓難已發(fā)揮作用

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纖溶藥主要缺點(diǎn)是對纖維蛋白的作用無特異性，溶解血栓同時可誘發(fā)嚴(yán)重出血。組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特異性，但人體應(yīng)用仍有出血并發(fā)癥，半衰期又短。為加強(qiáng)特異性以減少出血并發(fā)癥，并延長半衰期，采用生物工程學(xué)方法研制開發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進(jìn)行。2025/4/3027

纖溶酶原纖溶酶原激活物纖溶酶纖維蛋白纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）鏈激酶（Streptokinase）與尿激酶Urokinase）C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為47kDa的蛋白質(zhì)藥理作用：2025/4/3028應(yīng)用：急性心肌梗塞、深靜脈血栓、肺栓塞、腿底血管栓塞、須早期用藥，6h內(nèi)應(yīng)用效果最好．靜脈或冠脈內(nèi)注射可使急性心肌梗死面積減少，梗死血管重建血流。首次劑量宜大：以中和抗體,因人體內(nèi)常有鏈球菌抗體，尤其是近期有鏈球菌感染者含量更多，可中和鏈激酶尿激酶價格昂貴，僅用于SK過敏或耐藥者2025/4/3029不良反應(yīng)1.出血（溶解生理性的纖維蛋白）注射對羧基芐胺2.過敏反應(yīng):鏈激酶致皮疹，藥熱(尿激酶人腎細(xì)胞合成,無抗原性)禁忌癥有出血傾向、新近創(chuàng)傷、胃十二指腸潰瘍、分娩未滿4周、嚴(yán)重溶血、癌癥患者2025/4/3030阿尼普酶:鏈激酶1:1賴-纖溶酶原復(fù)合物葡激酶:免疫原性強(qiáng)重組葡激酶

急性心肌梗塞及其它血栓疾病2025/4/3031組織纖溶酶原激活因子（TissuePlasminogenActiatort-PA）含527個氨基酸殘基的絲氨酸蛋白內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，已能用DNA重組技術(shù)制備內(nèi)源性纖溶酶原→纖溶酶對血栓部位有一定的選擇性：對循環(huán)中纖溶酶原作用很弱，對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng)數(shù)百倍。T1/2為5min.應(yīng)用：肺栓塞,急性心肌梗塞(再通率高),iv不良反應(yīng)：少出血,過量也引起出血2025/4/3032抗纖維蛋白溶解劑

（Antifibrinolyin）氨甲苯酸與氨甲環(huán)酸（P-aminomethylbenzocAcid,PAMBA及TransamicAcid,AMCHA）對羧基芐胺作用：競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能變成纖溶酶結(jié)合的關(guān)鍵部位是：纖維蛋白的賴氨酸殘基。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與賴氨酸相似2025/4/3033臨床應(yīng)用：纖溶亢進(jìn)所致出血：如肺、肝、脾、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)時的異常出血。血友病患者，遇有出血情況時，可減少出血。溶栓藥（鏈激酶、尿激酶）過量引起的出血。注:癌癥出血、創(chuàng)傷出血無效(無纖溶酶原激活因子)2025/4/3034

不良反應(yīng)與應(yīng)用注意：1、過量可促進(jìn)血栓形成：如誘發(fā)心肌梗死。有血栓栓塞性疾病和血栓形成傾向者禁用。2、氨甲苯酸可引起視覺障礙。3、禁用于珠網(wǎng)膜下腔出血、腎功能不良者。2025/4/3035第三節(jié)

抗血小板藥2025/4/3036阿司匹林(Aspirin)乙酰水楊酸作用：抑制環(huán)加氧酶而抑制血小板的聚集。與環(huán)氧酶絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙?；磻?yīng)，使酶失活應(yīng)用：防治心、腦、血栓栓塞效果：應(yīng)用3個月能使不穩(wěn)定心絞痛發(fā)生急性心肌梗塞↓48%、死亡率↓51%用法：75mg/d

環(huán)氧酶抑制不可逆只有當(dāng)新的血小板進(jìn)入血液循環(huán)才能恢復(fù)抑制代謝2025/4/3037利多格雷和匹克托安血栓素A2(TXA2)合成酶抑制藥TXA2受體阻斷藥血小板血栓和冠狀動脈血栓效果好2025/4/3038

對血小板聚集有抑制作用。抑制磷酸二脂酶促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2生成,增強(qiáng)PGI2活性抑制血小板環(huán)氧酶，使TXA2合成減少激活血小板腺苷環(huán)化酶，使cAMP濃度增高

體內(nèi)外抗血栓作用

血栓栓塞疾病、人工心臟瓣膜置換術(shù)雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)潘生丁2025/4/3039

強(qiáng)效血小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集、黏附。干擾血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體與纖維蛋白酶原結(jié)合，抑制血小板聚集。

預(yù)防腦血栓、心肌梗死、血栓疾病復(fù)發(fā)

噻氯匹定(ticlpidine)阻礙活化2025/4/3040

水蛭唾液中的抗凝成分強(qiáng)效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性(催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn))基因重組水蛭素(r-hirudin)作用與天然水蛭素相同.水蛭素

(hirudin)

阿加曲斑與凝血酶催化位點(diǎn)結(jié)合安全范圍窄，無對抗劑，需監(jiān)測APTT與阿司匹林合用最強(qiáng)血小板激活劑2025/4/3041血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受體阻斷藥GPⅡb／Ⅲa受體單克隆抗體:阿昔單抗非肽類GPⅡb／Ⅲa受體拮抗藥:纖維酶原、血管性血友病因子等(阻止配體結(jié)合)

前列環(huán)素(prostacyclin，PGl2)激活腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高抑制多種誘導(dǎo)劑引起的血小板聚集與分泌擴(kuò)張血管，有抗血栓形成作用。

2025/4/30422025/4/3043第四節(jié)

促凝血藥維生素K（vitaminK）及凝血酶基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌脂溶性水溶性2025/4/3044維生素K作為羧化酶的輔酶參與肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等。凝血酶原時間延長維生素K3腦室注射可鎮(zhèn)痛(可被納洛酮拮抗)【藥理作用】2025/4/30452025/4/3046

促進(jìn)Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子羧化→促凝血應(yīng)用：維生素K缺乏引起的出血：吸收↓：膽道梗阻、膽瘺來源↓：新生兒出血、長期用廣譜抗生素同時用雙香豆素或水楊酸類

【臨床應(yīng)用】2025/4/3047VitK1iv：潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫VitK3（大量）新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血?！静涣挤磻?yīng)】凝血酶纖維蛋白原→纖維蛋白，傷口愈合小血管，實(shí)質(zhì)臟器出血。2025/4/3048

第五節(jié)

抗貧血藥缺鐵性貧血：鐵劑治療巨幼紅細(xì)胞性貧血：營養(yǎng)性：VitB12、葉酸惡性貧血：VitB12再生障礙性貧血：治療比較困難。2025/4/3049鐵劑

口服劑：硫酸亞鐵（Ferroussulfate）

吸收良好，價格也低枸椽酸鐵銨（Ferricammoniumcitrate）

三價鐵，吸收差，制成糖漿供小兒用注射劑：右旋糖酐鐵（Irondoxtan）

2025/4/3050影響鐵劑吸收因素↑吸收↓吸收Fe2+>Fe3+胃酸↓胃酸抗酸藥VitC果糖、半胱氨酸高磷、高鈣食物鞣酸,茶四環(huán)素、土霉素2025/4/3051臨床應(yīng)用：缺鐵性貧血(慢性失血,營養(yǎng)不良,妊娠)不良反應(yīng)：

胃腸剌激：惡心、腹痛、腹瀉或便秘(Fe2＋＋H2S)

急性中毒：小兒口服1g以上，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。救治：導(dǎo)瀉、洗胃（1.5%NaHCO3）

去鐵胺PO（絡(luò)合劑）

對癥處理2025/4/3052葉酸(folicacid)維生素B12(vitaminB12)

維生素B12為細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需。

葉酸→

5—甲基四氫葉酸(5-CH3H4PteGlu)→

H4PteGlu＋一碳單位→四氫葉酸類輔酶→傳遞一碳單位→參與多種生化代謝

藥理作用2025/4/30535—甲基四氫葉酸四氫葉酸異樣脂肪酸→N損害

→DNA↓RNA:DNA比率↑

巨幼紅細(xì)胞性貧血2025/4/3054

用于各種原因所致巨幼紅細(xì)胞性貧血。營養(yǎng)性巨幼紅細(xì)胞性貧血:葉酸主,B12輔維生素B12缺乏致“惡性貧血”:B12主,葉酸輔

胃粘膜萎縮,致“內(nèi)因子”缺乏甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等抑制二氫葉酸還原酶致巨幼紅細(xì)胞性貧血:葉酸無效，用甲酰四氫葉酸鈣治療。[臨床應(yīng)用]B12神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病等輔