藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收.ppt

第二章 口服藥物吸收,西安醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院 藥劑教研室,主要內(nèi)容： 一、藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收 二、影響藥物吸收的生理因素 三、影響藥物吸收的物理化學(xué)因素 四、影響藥物吸收的劑型因素 五、口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì),本章要求： 1. 掌握生物膜的構(gòu)造與功能 2. 掌握藥物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 3. 掌握胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能，及藥物的吸收過程 4. 掌握影響藥物在胃腸道吸收的生理因素、藥物因素及制劑因素,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收,藥物口服與胃腸道黏膜接觸從一側(cè)透過胃腸道上皮細(xì)胞膜于另一側(cè)從細(xì)胞中釋放進(jìn)入附近毛細(xì)血管/淋巴管血液循環(huán)分布到各組織器官發(fā)揮療效,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收,存在跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程,第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收,細(xì)胞膜：細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜統(tǒng)稱為細(xì)胞膜。 膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membrane transport）：藥物通過生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象。膜轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的生命現(xiàn)象之一，在藥物的A、D、E（轉(zhuǎn)運(yùn)）過程中十分重要。 藥物的吸收（absorption of drug）：是藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。（口服藥物均經(jīng)過胃腸道吸收，胃腸道吸收是口服藥物產(chǎn)生療效的重要前提。）,（一）生物膜結(jié)構(gòu),（一）生物膜結(jié)構(gòu),1）經(jīng)典模型（classical model）由Danielli與Davson于1935年提出 脂質(zhì)雙分子層（脂質(zhì)分子尾尾相連對(duì)稱的膜結(jié)構(gòu)） 中間疏水區(qū)，膜兩側(cè)親水部分 膜蛋白分布在脂質(zhì)層兩側(cè) 膜上帶電荷的小孔水分能自由通過 載體和酶促系統(tǒng)與某些物質(zhì)特異結(jié)合物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。,2）液態(tài)鑲嵌模型（fluid mosaic model）由Singer與Nicolson于1972年提出 強(qiáng)調(diào)膜的流動(dòng)性。 脂質(zhì)雙分子層細(xì)胞膜的連續(xù)主體，蛋白質(zhì)以不同方式和不同深度嵌入脂質(zhì)分子層中（膜的不對(duì)稱性）。 細(xì)胞膜上含少量糖類，主要是寡糖和多糖鏈，這些糖鏈多存在于膜的外表面，以共價(jià)鍵的形式與膜內(nèi)脂質(zhì)或蛋白質(zhì)結(jié)合，形成糖脂和糖蛋白。,3）晶格鑲嵌模型由Wallach于1975年提出 脂質(zhì)能可逆的進(jìn)行無序（液態(tài)）和有序（晶態(tài)）的相變過程（流動(dòng)性）。 膜蛋白對(duì)脂質(zhì)分子的活動(dòng)具有控制作用，具流動(dòng)性的脂質(zhì)呈小片的點(diǎn)狀分布，因此脂質(zhì)的流動(dòng)性是局部的，并不是整個(gè)脂質(zhì)分子層都在流動(dòng)。,細(xì)胞膜既有流動(dòng)性，又能保持其完整性和穩(wěn)定性。,上皮細(xì)胞液態(tài)鑲嵌模型示意,（二）生物膜性質(zhì),1、膜的流動(dòng)性 脂質(zhì)分子層是液態(tài)的，具有流動(dòng)性。 2、膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性 膜的蛋白質(zhì)、糖類、脂類物質(zhì)分布不對(duì)稱。 3、膜的半透性 膜結(jié)構(gòu)具有半透性，有些藥物可以順利透過，有些藥物則不 能通過。（脂溶性藥物易通過）,（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,1、細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)（transcellular pathway） 藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過細(xì)胞而被吸收的過程。 這是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道， 是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。 2、細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)（paracellular pathway） 是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過程。 小分子水溶性藥物可通過該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。,膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑,二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn),膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),單純擴(kuò)散,膜孔轉(zhuǎn)運(yùn),易化擴(kuò)散,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,吞噬作用,胞飲作用,二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制示意圖,（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),定義：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport）是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從順濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程。 包括：單純擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn),（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),1、單純擴(kuò)散：是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制過程。 生物膜為脂質(zhì)雙分子層，非解離型的脂溶性藥物可溶于液態(tài)脂質(zhì)膜中，容易透過生物膜。 絕大多數(shù)有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿藥物在消化道內(nèi)的吸收都是以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制通過生物膜的。,單純擴(kuò)散的驅(qū)動(dòng)力是什么？,1、單純擴(kuò)散： 屬于一級(jí)速率過程，服從Ficks擴(kuò)散定律： dC/dt=-DAk(CGI-C)/h 當(dāng)藥物口服后，胃腸道中藥物濃度大于血中濃度， 設(shè) P= DAk/h 則，上式可簡化為： dC/dt=PCGI,2、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（pore transport）：藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的另一種形式。 胃腸道上皮細(xì)胞膜上有約0.4-0.8nm大小的微孔，這些貫穿細(xì)胞膜且充滿水的微孔是水溶性小分子藥物的吸收途徑。 膜孔內(nèi)含有帶正電荷的蛋白質(zhì)或吸附有陽離子（如鈣離子），其正電荷形成的球形靜電空間電場能排斥陽離子，有利于陰離子通過。,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： 1、藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。 2、不需要載體，膜對(duì)藥物無特殊選擇性。 3、不消耗能量，擴(kuò)散過程和細(xì)胞內(nèi)代謝無關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響。 4、無轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。,（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn),定義：借助生物膜上載體蛋白的作用，使藥物透過生物膜而被吸收的過程，稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediated transport). 包括：促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 1、促進(jìn)擴(kuò)散（facilitated diffusion）：又稱易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程（不耗能）。,1、促進(jìn)擴(kuò)散 此轉(zhuǎn)運(yùn)是在膜結(jié)構(gòu)中一些特殊蛋白的幫助下完成的。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是細(xì)胞膜上的載體蛋白在膜外側(cè)與藥物結(jié)合后，通過蛋白質(zhì)的自動(dòng)旋轉(zhuǎn)或變構(gòu)將藥物轉(zhuǎn)入細(xì)胞膜內(nèi)。 據(jù)報(bào)道，細(xì)胞膜上的特殊載體蛋白與藥物的結(jié)合能提高其脂溶性，使藥物易于通過生物膜，其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚不十分明確。 特點(diǎn)：順濃度梯度擴(kuò)散，需要載體，有結(jié)構(gòu)特異和飽和現(xiàn)象，不耗能。（如：氨甲喋呤進(jìn)入白細(xì)胞）,2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport） 定義：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是人體重要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方式，一些生命必需物質(zhì)（如K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素）以及一些有機(jī)弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型等以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過細(xì)胞膜。,1）逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 2）需要消耗機(jī)體能量，能量來源由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供 3）需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物具有高度的選擇性 4）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體的量及活性有關(guān)，當(dāng)藥物濃度較高時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)可能出現(xiàn)飽和現(xiàn)象 5）結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭抑制作用，相似物競爭載體結(jié)合位點(diǎn)，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與吸收 6）受代謝抑制劑影響 7）有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性（部位特異性指某些藥物只在某一部位吸收） 如：維生素B2和膽酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收小腸上端進(jìn)行 維生素B12回腸末端吸收,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)速率示意圖,2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 載體： 離子泵：Na+-K+-ATP泵 Ca2+泵 I-泵 “藥物溢出泵”，P-糖蛋白（可能量依賴性將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外，這是一個(gè)逆吸收方向的主動(dòng)過程，其結(jié)果會(huì)導(dǎo)致藥物透膜吸收減少，血藥濃度降低。）,（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),定義：膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membrane mobile transport）是指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是細(xì)胞攝取物質(zhì)的一種轉(zhuǎn)運(yùn)形式，與生物膜的流動(dòng)性特征相關(guān)。,（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),出胞作用：如胰腺細(xì)胞分泌胰島素的過程。,入胞作用,形成藥物吸收，對(duì)多肽、蛋白類藥物的吸收非常重要，一些大分子物質(zhì)可通過此途徑轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，如：蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、三酰甘油，但對(duì)一般藥物吸收意義不大,包括,粘附凹陷斷裂修復(fù),出胞、入胞過程示意圖,膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)分兩種方式：,吞噬：攝取的物質(zhì)為大分子或顆粒狀物。,胞飲：攝取的物質(zhì)為溶解物或液體。,三、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能,胃腸道是口服藥物的必經(jīng)通道。 組成：胃、小腸、大腸 了解胃腸道結(jié)構(gòu)與功能以及與吸收有關(guān)的生理特征，有利于掌握口服藥物吸收的規(guī)律。,人體腸道解剖圖,（一）胃,賁門與食管相連，幽門與十二指腸相連。 胃控制內(nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運(yùn)。 胃壁組成：黏膜、黏膜下層、肌層、漿膜層 黏膜表面層是上皮柱狀細(xì)胞，在收縮狀態(tài)有長的縱橫壁和短的橫格壁，黏膜面上分布有無數(shù)深度約0.1-0.5nm的胃小窩，其下分布有胃腺。 成人每天分泌2L胃液，胃液含有以胃蛋白酶為主的酶類和0.4%-0.5%的鹽酸，具有稀釋、消化食物的作用。 胃上皮細(xì)胞的表面覆蓋著一層1.0-1.5mm厚的黏液層，它主要由粘多糖組成，為細(xì)胞表面提供一層保護(hù)層。,口服藥物在胃內(nèi)停留過程中大部分崩解、分散和溶解。 胃黏膜表面雖存在很多褶襞，但由于缺乏絨毛，吸收面積有限，除一些弱酸性藥物能較好吸收外，大多數(shù)藥物吸收很差。 液體劑型的藥物能與胃壁更好的接觸，有利于藥物通過胃黏膜上皮細(xì)胞，故吸收相對(duì)較好。 藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。,（一）胃,提問：需在胃中發(fā)揮藥效的藥物如何辦？,（二）小腸,組成：十二指腸、回腸、空腸 十二指腸與胃相連，膽管和胰管開口于此，排出膽汁和胰液，幫助消化和中和胃酸使消化液pH升高。 小腸黏膜上分布許多環(huán)狀褶襞，褶襞上有無數(shù)絨毛，絨毛表面為一層圓柱狀的上皮細(xì)胞。,（二）小腸,絨毛是小腸黏膜表面的基本組成部分，長約0.5-1.5mm，絨毛內(nèi)含豐富的血管，毛細(xì)血管以及乳糜淋巴管，是物質(zhì)吸收的主要部位。 絨毛最多的部分是十二指腸。,由胃腸道上皮細(xì)胞層的構(gòu)造圖可知： 上皮細(xì)胞面向消化道一側(cè)（黏膜側(cè)）具有多達(dá)1000根以上的微絨毛，這些微絨毛形如刷子，故也稱刷狀緣膜，微絨毛直徑約0.1m，長約1m。,（二）小腸,小腸微絨毛示意圖,小腸絨毛示意圖,上皮細(xì)胞在形態(tài)上具有明顯的不對(duì)稱性，這使上皮細(xì)胞具有單向轉(zhuǎn)運(yùn)的功能。 由小腸于褶襞、絨毛、微絨毛的結(jié)構(gòu)，使小腸的實(shí)際表面積增加了600倍，約達(dá)200m2左右，使小腸黏膜擁有與藥物接觸的廣大面積，腸腔的這種特殊構(gòu)造特別有利于吸收的進(jìn)行。,（二）小腸,藥物吸收的途徑：1）通過毛細(xì)血管被血液帶走 2）通過乳糜淋巴管到淋巴管 絨毛中的血流速度比淋巴液快500-1000倍，故在吸收過程中，淋巴系統(tǒng)的作用只占很小一部分。 小腸黏膜固有層疏松結(jié)締組織中淋巴小結(jié)的集合體派伊爾結(jié)，與微粒吸收密切相關(guān)。 總之，小腸是口服藥物吸收的主要部位，也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特異性部位，小腸液pH約5-7.5，是弱堿性藥物吸收的最佳環(huán)境。,（二）小腸,小腸表面積增加機(jī)制及推測值,（三）大腸,組成：盲腸、結(jié)腸、直腸 特點(diǎn)：短而粗，黏膜上有皺紋但無絨毛 有效吸收面積小，藥物吸收較小腸差 功能：儲(chǔ)存食物糟粕、吸收水分、無機(jī)鹽，形成糞便 大腸中的蛋白水解酶相對(duì)胃和小腸中少得多 大腸對(duì)藥物吸收不起主要作用 大部分運(yùn)行至結(jié)腸的藥物可能是緩釋制劑、腸溶劑或由于溶解度很小而殘留的部分,但直腸下端接近肛管部分，血流相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位 結(jié)腸定位給藥,（三）大腸,小結(jié),藥物,胃,小腸,毛細(xì)血管,體循環(huán),大腸,膜轉(zhuǎn)運(yùn)：以被動(dòng)擴(kuò)散為主。 吸收面積：有限 吸收藥物：弱酸性藥物,膜轉(zhuǎn)運(yùn)：以被動(dòng)擴(kuò)散為主，存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收面積：很大 吸收藥物：大多數(shù)藥物吸收良好，尤其是弱堿性藥物,直腸給藥或結(jié)腸定位給藥,第二節(jié) 影響藥物吸收的 生理因素,口服藥物的吸收在胃腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行, 胃腸道生理環(huán)境的變化對(duì)吸收產(chǎn)生較大的影響, 因此，掌握和熟悉各種影響吸收的生理因素，對(duì)藥物的劑型設(shè)計(jì)、制劑的制備、生物利用度的提高和安全用藥有重要指導(dǎo)意義。 生理因素包括：消化系統(tǒng)因素、循環(huán)系統(tǒng)因素、疾病因素,一、消化系統(tǒng)因素,（一）胃腸液的成分與性質(zhì) （二）胃排空和胃空速率 （三）腸內(nèi)運(yùn)行 （四）食物的影響 （五）胃腸道代謝作用的影響,（一）胃腸液的成分與性質(zhì),（1）pH環(huán)境：1-7.6不等，不同的pH環(huán)境決定弱酸性弱堿性藥物的解離狀態(tài)， 由于消化道上皮細(xì)胞是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易吸收，因此，消化道pH對(duì)藥物的吸收具有很大的影響。 需要注意的是，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物是在特定部位受載體或酶系統(tǒng)作用，不受消化道pH的影響。 胃腸道中酸、堿環(huán)境可能對(duì)某些藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。,（1）pH環(huán)境 胃液：空腹pH 0.9-1.5，飲水進(jìn)食后3.0-5.0 由于胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性藥物的吸收 腸液： pH 7.6 小腸較高的pH環(huán)境是弱堿性藥物最佳的吸收部位,（一）胃腸液的成分與性質(zhì),（2）含有酶類酶類對(duì)藥物的降解，胃蛋白酶、胰酶 （3）膽酸鹽表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高此類藥物的吸收速度和程度（尤其在十二指腸）。 （4）粘性多糖-蛋白復(fù)合物具有保護(hù)黏膜的作用，某些藥物可與其結(jié)合而使藥物不能或不完全吸收。,（一）胃腸液的成分與性質(zhì),（5）不流動(dòng)水層厚約400nm，也稱非攪拌水層，是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障，因此，在制劑中加入適量的表面活性劑可促進(jìn)高脂溶性藥物的吸收。 溶媒牽引效應(yīng)水分的吸收對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有促進(jìn)作用。,（一）胃腸液的成分與性質(zhì),1、胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程，稱為胃排空。 物質(zhì)入胃5min后，以3次/min頻率蠕動(dòng)，將內(nèi)容物向幽門方向推進(jìn)。 胃蠕動(dòng)使藥物與食物充分混合，并具有分散、攪拌作用，使藥物與胃黏膜充分接觸。,（二）胃排空和胃空速率,2、胃空速率：胃排空的快慢 胃空速率按一級(jí)速率進(jìn)行，服從下式： lgVt=lgVo-Kemt/2.303 由于小腸表面積大，大多數(shù)藥物的吸收主要部位在小腸，故胃排空加快，到達(dá)小腸所需的時(shí)間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效的時(shí)間也加快。 胃排空速度加快，對(duì)胃中不穩(wěn)定藥物和希望速效（如：止痛藥、止瀉藥）的藥物有利。 某些在特定部位吸收的藥物，吸收減少（如，維生素B2）,（二）胃排空和胃空速率,影響胃空速率的因素： 1）食物理化性質(zhì)的影響：稀得食物快于稠的，液體快于固體 2）胃內(nèi)容物粘度、滲透壓：粘度低、滲透壓低胃內(nèi)容物，一般胃空速率大 3）食物的組成：糖類蛋白類脂肪 4）藥物的影響：抗膽堿藥、抗組胺藥、止痛藥、麻醉藥等可使胃空速率減低 5）其他因素：如右側(cè)臥左側(cè)臥，精神因素也會(huì)對(duì)胃空速率產(chǎn)生影響,（二）胃排空和胃空速率,（三）腸內(nèi)運(yùn)行,小腸的固有運(yùn)動(dòng)：,節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng),蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng),黏膜與絨毛的運(yùn)動(dòng),以腸環(huán)型肌的舒縮運(yùn)動(dòng)為主，很少向前推進(jìn)，常在一段小腸內(nèi)進(jìn)行約20min，使小腸內(nèi)容物不斷分開又不斷混合，并反復(fù)與吸收黏膜接觸,是一種向前推進(jìn)的運(yùn)動(dòng)，將食糜分段向前推進(jìn)，速度較慢，每分鐘數(shù)厘米，通常是到達(dá)一個(gè)新的腸斷再開始分節(jié)運(yùn)動(dòng),由局部刺激而發(fā)生的黏膜肌層收縮造成的，有利于藥物的充分吸收,（三）腸內(nèi)運(yùn)行,固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑進(jìn)一步崩解、分散，使之與腸分泌液充分混合，增加藥物與腸表面上皮的接觸面積，有利于難溶性藥物的吸收。 小腸運(yùn)動(dòng)的快慢和正常與否直接影響藥物通過的速度，從而影響藥物的吸收過程（尤其在小腸特定部位吸收藥物） 一般，所給藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長，吸收越好，腸內(nèi)容物通過的速度：十二指腸空腸回腸。,小腸的固有運(yùn)動(dòng)：,（三）腸內(nèi)運(yùn)行,大腸中，結(jié)腸也具將內(nèi)容物向下推進(jìn)與混合運(yùn)動(dòng)，此推進(jìn)主要靠“質(zhì)量運(yùn)動(dòng)”，一天僅發(fā)生幾次，早餐后一小時(shí)內(nèi)最大。 患痢疾時(shí)，內(nèi)容物通過結(jié)腸的時(shí)間縮短，使液體吸收不完全而導(dǎo)致水樣糞便。 結(jié)腸的混合運(yùn)動(dòng)進(jìn)行較慢，可產(chǎn)生較大的環(huán)狀收縮，從而增加結(jié)腸的表面積并引起水分的有效吸收，而此處藥物的吸收取決于該藥物是否呈溶解狀態(tài)，通常結(jié)腸內(nèi)的水分較少，因此，結(jié)腸的吸收不完全。,（三）腸內(nèi)運(yùn)行,腸內(nèi)運(yùn)行受到藥物、生理、病理因素的影響 如：一些藥物可影響腸道的運(yùn)行速度而干擾其他藥物的吸收 阿托品、丙胺太林能降低胃空速率與腸內(nèi)容物運(yùn)行速度，從而能提高一些藥物的吸收。 甲氧氯普安可增加胃排空，增加腸運(yùn)行速率，使藥物在消化道內(nèi)滯留時(shí)間減少，減少某些藥物吸收。 又如：腸內(nèi)運(yùn)行速度隨著消化液的分泌，甲狀腺分泌減少而降低；隨痢疾、低血糖等疾病而增大；此外，妊娠期間運(yùn)行速度減慢。,（四）食物的影響,1、延緩或減少藥物的吸收 食物消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸黏液 固體制劑的崩解、溶出、擴(kuò)散 延緩吸收 增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，使藥物擴(kuò)散速率降低，而影響吸收,食物主要通過改變胃空速率而影響吸收,（四）食物的影響,1、延緩或減少藥物的吸收（降低胃空速率） 1）延緩吸收 使最大血藥濃度Cmax 達(dá)峰時(shí)間tmax 但對(duì)反映吸收總量的AUC及生物利用度無明顯影響 2）減少吸收 使最大血藥濃度Cmax 達(dá)峰時(shí)間tmax 且吸收速度和程度,（四）食物的影響,例如：對(duì)乙酰氨基酚 空腹服用 20min達(dá)血藥濃度峰值（Cmax) 早餐后服用 2h達(dá)Cmax 并且，空腹服用時(shí)的Cmax高于進(jìn)食后 空腹和飽腹服用產(chǎn)生了不同的生物利用度 飲食延緩了對(duì)乙酰氨基酚的吸收速度，并且降低了其 生物利用度。,（四）食物的影響,2、促進(jìn)藥物吸收 1）脂肪類食物促進(jìn)膽汁分泌膽汁中含膽酸離子，具表面活性作用能提高難溶性藥物溶解度促進(jìn)吸收 （如：灰黃霉素，服用時(shí)同時(shí)進(jìn)食高脂肪食物） 2）食物可降低胃排空可延長溶出較慢的藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間增加胃內(nèi)吸收,3）有部位特異性吸收的藥物，可因食物減慢胃空速率而增加吸收（如維生素B2，主要在十二指腸主動(dòng)吸收，食物降低胃空速率，使藥物緩慢通過十二指腸，從而促進(jìn)吸收） 此外，由于進(jìn)食后，組織器官的血流量增大，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)加快，吸收增加，生物利用度提高。,（四）食物的影響,（五）胃腸道代謝作用的影響,消化道黏膜內(nèi)存在各種消化酶和腸道菌叢產(chǎn)生的酶，既對(duì)食物有消化作用，又能使藥物尚被吸收就發(fā)生代謝而失活。（如：多肽類藥物） 腸道代謝可在 腸腔或腸壁發(fā)生，也可在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外進(jìn)行。 主要有水解反應(yīng)，結(jié)合反應(yīng)等 一般，藥物滯留時(shí)間越長，代謝反應(yīng)越易發(fā)生（與酶的接觸機(jī)會(huì)增大） 藥物的胃腸代謝，是一種首過效應(yīng)，對(duì)藥物療效有很大影響。,二、循環(huán)系統(tǒng)因素,（一）胃腸血流速度與血流量 （二）肝首過效應(yīng) （三）淋巴循環(huán),二、循環(huán)系統(tǒng)因素,（一）胃腸血流速度與血流量 血流的作用：組織灌流、運(yùn)送物質(zhì) 當(dāng)藥物 透膜速率