惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用.ppt

惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用,李玉升 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 腫瘤醫(yī)院,癌與免疫-1,1943年，Gross L發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再次種植原腫瘤不再生長，提示腫瘤抗原刺激宿主可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。 70年代，Burnet提出“Immune surveillance of cancer”，并用BCG治愈某些腫瘤。 近20年來免疫學(xué)的主要進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞識別抗原而非抗體，CD8+ T細(xì)胞含有IL-2受體；動物試驗發(fā)現(xiàn)向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入 IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個過程需要共刺激分子B7-1與T細(xì)胞表面的CD28相結(jié)合。,癌與免疫-2,約10%的腫瘤病人發(fā)生遲發(fā)行過敏反應(yīng)； 有報告，大腸癌應(yīng)用自身瘤苗后，40%病人出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)，這些病人的腫瘤復(fù)發(fā)率為61%，對照組復(fù)發(fā)率87%。,癌生物治療的基本原理,生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機體的免疫防御機制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細(xì)胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免疫反應(yīng)由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和體內(nèi)許多細(xì)他細(xì)胞參與完成。免疫細(xì)胞主要分泌抗體和細(xì)胞因子。對抗原抗體反應(yīng)和作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細(xì)胞的細(xì)胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。,免疫系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞,發(fā)揮免疫功能的主要細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，約占血液白細(xì)胞總量的20%，按其發(fā)育和功能不同，可分為3個只要類型：B細(xì)胞、T細(xì)胞和裸細(xì)胞。通常用單克隆抗體分析細(xì)胞表面分子。不同抗體可檢測不同類型白細(xì)胞。有些抗原為不同的靶細(xì)胞所共有，有些抗原為不同靶細(xì)胞所特有。分化群（Cluster of differenation,CD)通常用來描述白細(xì)胞表面的不同成分。,與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞-1,胸腺來源的淋巴細(xì)胞或稱T淋巴細(xì)胞，都是CD3+細(xì)胞，通過T細(xì)胞受體（TCR）識別抗原，與免疫球蛋白相似，受體也具有特異性。T細(xì)胞又可以分為兩大類：能夠直接進(jìn)行細(xì)胞殺傷的 CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），與產(chǎn)生細(xì)胞因子的CD4+T輔助淋巴細(xì)胞（Th）。 CD8+T細(xì)胞與在細(xì)胞表面表達(dá)人白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子的靶細(xì)胞相互作用。所有細(xì)胞都普遍表達(dá)HLA I類分子，是一種由810個氨基酸構(gòu)成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。CD8+T細(xì)胞的TCR/CD3復(fù)合物特異地識別單肽/HLA復(fù)合物，并與一系列復(fù)雜的輔助分子祥和作用有關(guān)的二級信號一起，通過顆粒胞吐現(xiàn)象激發(fā)對細(xì)胞的破壞過程，這個過程涉及溶細(xì)胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和顆粒酶（grazmes）（含有絲氨酸-蛋白酶的顆粒）的釋放，導(dǎo)致靶細(xì)胞調(diào)亡。,與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞-2,CD4+T細(xì)胞與特異性的抗原提呈細(xì)胞（APC）如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及表達(dá)HLA II類分子的B淋巴細(xì)胞相互作用。HLA II 類分子是具有1220個氨基酸的長肽，由APC細(xì)胞攝取與加工外源性蛋白而來。CD4（+）T細(xì)胞的特異性T細(xì)胞受體被活化后，細(xì)胞就開始產(chǎn)生細(xì)胞因子，以增強B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生、支持T細(xì)胞應(yīng)答及激活其他免疫細(xì)胞?；诩?xì)胞因子產(chǎn)生的方式和刺激他們的抗原以及它們所支持的免疫應(yīng)答，T輔助細(xì)胞可以進(jìn)一步分為兩個亞類：Th1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞毒性細(xì)胞應(yīng)答、遲發(fā)超敏反應(yīng)以及通過分泌白介素（IL）-2、干擾素（IFN）-r及腫瘤壞死因子（TNF）-b而激活巨噬細(xì)胞；Th2細(xì)胞支持B細(xì)胞應(yīng)答，并通過分泌IL-4、IL-5、IL-6與IL-10，支持IgG、IgA與IgE的產(chǎn)生。這兩個亞類的CD4（+）細(xì)胞都產(chǎn)生TNF-a、IL-3和例細(xì)胞巨噬細(xì)胞及落刺激因子（GM-CSF）。TH1細(xì)胞通常接受病毒和細(xì)菌等感染因素的刺激。而Th2細(xì)胞對過敏源和寄生蟲發(fā)生反應(yīng)。,與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞-3,自然殺傷細(xì)胞(NK)是一些大顆粒細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，與 T、B淋巴細(xì)胞明顯不同。 NK細(xì)胞參與宿主的第一線防御，是非特異性的，這些細(xì)胞是 CD3（-）細(xì)胞，不表達(dá) T細(xì)胞受體。 NK細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞粘附和免疫球蛋白受體（ FcR）的 CD56分子。 NK細(xì)胞參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 (ADCC)， NK細(xì)胞不是靶細(xì)胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機制，顯示靶細(xì)胞選擇性。 NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯超過對正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性。 具有重要作用的免疫細(xì)胞還有網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞長期生存于循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入組織中后就變成了巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅具有各類生理保護(hù)功能，還具有抗原加工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。,引起細(xì)胞破壞的免疫效應(yīng)機制,抗體與補體結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞破壞，或者發(fā)揮調(diào)理素的作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。 免疫細(xì)胞與靶細(xì)胞直接作用可引起靶細(xì)胞溶解。CTL(細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）從粘附靶細(xì)胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。 NK細(xì)胞可溶解某些類型的培養(yǎng)靶細(xì)胞，但不能殺滅新鮮的腫瘤細(xì)胞，但其作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的生理機制尚不清楚。 經(jīng)IL-2孵育而獲得的淋巴細(xì)胞稱為LAK細(xì)胞，可溶解多種惡性細(xì)胞，對正常細(xì)胞無作用。 活化的巨噬細(xì)胞可識別、溶解腫瘤細(xì)胞。 免疫細(xì)胞分泌的許多細(xì)胞因子可對組織產(chǎn)生毒性作用。,腫瘤免疫細(xì)胞,Th細(xì)胞通過II類HLA抗原識別，然后分泌各種細(xì)胞因子如IFN-r,IL-2; CTL通過I類HLA抗原識別，直接溶解靶細(xì)胞，或改變其肽的表達(dá)，區(qū)別Th與CTL主要為CD4和CD8分子的表達(dá)，與I,II類HLA形成的復(fù)合物； APCs包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的B細(xì)胞； NK細(xì)胞在外周血中為淋巴細(xì)胞，由Th細(xì)胞釋放的IL-2活化。,生物治療在惡性腫瘤治療中的地位,1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法； 2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、 5年存活率低是我國目前腫瘤治療的特點； 3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率3%24.9%;I期惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率11%）； 4.放射治療和化療對多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對存活改善不滿意; 5.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長存活、改善QOL。,惡性腫瘤的生物化學(xué)治療,惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長期存活方面具有獨到之處。,生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念,一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為BRMs: 1.直接增加機體抗腫瘤作用;如細(xì)胞因子等 2.通過減少抑制性機制間接增強機體對腫瘤的免疫反應(yīng); 3.增強機體對細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性; 4.增強腫瘤細(xì)胞的免疫原性,使之對免疫殺傷或細(xì)胞毒藥物更敏感; 5.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等.(Mitchell.1998),生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類,1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等； 2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞：LAK細(xì)胞，TIL細(xì)胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞； 3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體; 4.基因治療; 5.腫瘤疫苗; 6.抗血管生成類; 7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑; 8.酶及抑制劑; 9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟南假單胞菌等。,細(xì)胞因子及其受體,干擾素及其受體：I型-IFN-a,IFN-b;II型-IFN-r; IL-2及其受體：IL-2由活化的T細(xì)胞分泌，可活化NK,B,單核和巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞被IL-2活化后具有細(xì)胞溶解作用，并分泌IFN-r; GM-CSF及其受體：GM-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖，提高他們的吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用； IL-12及其受體：由活化的單核、NK、樹突狀細(xì)胞核嗜中性粒細(xì)胞分泌，影響Th1細(xì)胞反應(yīng)，刺激NK,T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r.,癌免疫治療的分類 -,分類 舉例 - 主動免疫治療 非特異性 免疫佐劑如 BCG、左旋咪唑、干擾素、 IL-2 特異性 腫瘤疫苗 被動免疫治療 抗體 單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián) 細(xì)胞 TIL、LAK細(xì)胞 間接治療 去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長因子血管生長因子 -,細(xì)胞因子-干擾素(IFN),主要作用： 1.直接抗病毒; 2.增強腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達(dá); 3.增強NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用； 4.增強抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒(ADCC)作用； 5.直接抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用等.,IFN-a的有效病種,血液腫瘤:毛細(xì)胞白血病,慢粒,低度惡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤; 實體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposis肉瘤; 內(nèi)分泌性胰腺腫瘤; 類癌.,IL-118 -,IL-1 來自單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等，具有抗早期感染作用； IL-2 活化的T細(xì)胞；調(diào)節(jié)T,B,NK,單核細(xì)胞的分化； Il-3 T細(xì)胞，角質(zhì)細(xì)胞，上皮細(xì)胞，為多功能造血因子； IL-4 CD4+細(xì)胞，某些CD8+細(xì)胞，促進(jìn)CD4+細(xì)胞的分化； IL-5 CD4+細(xì)胞，must細(xì)胞，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞成熟、活化和趨化； IL-6 T、內(nèi)皮、單和和成f細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞分化，巨噬成熟； IL-7 IL-8 IL-9 IL-10 IL-11 -,細(xì)胞因子白細(xì)胞介素,IL-2和 IFN-r代表了Th1輔助細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)細(xì)胞因子; IL-2在T細(xì)胞的生長和成熟中起著關(guān)鍵性作用; IL-2具有多種生物學(xué)功能:誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增殖,增強MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞,NK細(xì)胞的MHC非限制性LAK細(xì)胞活性,對其他細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用等.,細(xì)胞因子造血生長因子,目前美國FDA批準(zhǔn)正式用于臨床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種; G-CSF和GM-CSF的適應(yīng)征:預(yù)防化療引起骨髓抑制的感染,治療嚴(yán)重粒細(xì)胞減少癥,動員外周血祖細(xì)胞,促進(jìn)自體骨髓移植的恢復(fù); EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血; TPO主要用于化療引起的血小板減少癥； SCF用于動員外周血祖細(xì)胞。,過繼性細(xì)胞免疫治療,LAK細(xì)胞：采用癌癥病人自身的淋巴細(xì)胞,經(jīng)與IL-2共同培養(yǎng)后回輸給病人。LAK/IL-2因其療效并不優(yōu)于單用IL-2,而且在花費/效益比率上無優(yōu)勢，目前已不用； CTL療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細(xì)胞，加 IL-2與腫瘤細(xì)胞一起反復(fù)培養(yǎng)。由于CTL可來源于CD8+或CD4+的T細(xì)胞，因而其臨床療效不肯定。 TIL療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤的淋巴細(xì)胞，經(jīng)CD3抗體刺激，在低濃度的IL-2中擴增，然后回輸給病人。TIL細(xì)胞具有腫瘤特異性殺傷活性，但由于其非均一性增殖，療效可重復(fù)性差、需要新鮮腫瘤組織和長時間培養(yǎng)，廣泛臨床應(yīng)用還仍需時日； IVS細(xì)胞：腫瘤特異性介于LAK和TILs之間，如TAK細(xì)胞。,過繼性免疫療法存在的問題 -,腫瘤抗原表達(dá)弱,MHC-1分子消失; 腫瘤細(xì)胞的不均一性; 培養(yǎng)細(xì)胞本身的抗腫瘤作用差; 帶瘤病人的免疫功能受抑: CD4Th介導(dǎo)的免疫應(yīng)答低下 VEGF使DC分化障礙 IL-10抑制DC上B7表達(dá)和IL-12分泌 IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑 輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱; 缺乏評價免疫療法療效的標(biāo)準(zhǔn)方法.,腫瘤疫苗,目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細(xì)胞；增強腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。如 神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗； 腫瘤基因疫苗：誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和CTL細(xì)胞 CEA基因疫苗，PSA基因疫苗,代表性腫瘤瘤苗 - 非限定性抗原 限定性抗原 -,黑色素瘤 完整黑瘤細(xì)胞+BCG GD2,GD3,GM3 自身黑瘤細(xì)胞+DNP 抗非典型性單抗 黑瘤細(xì)胞溶解瘤苗 MAGE,MART,gp-100 基因調(diào)節(jié)自身細(xì)胞 免疫源多肽基因 大腸癌 完整的自身癌細(xì)胞+BCG 瘤苗CEA基因， CEA抗基因型瘤苗 腎癌 完整的自身癌細(xì)胞+BCG GM-CSF轉(zhuǎn)染的自身癌細(xì)胞 前列腺癌 GM-CSF 刺激的自身癌細(xì)胞 PSA肽加樹突狀細(xì)胞 用于激素耐藥者 乳腺癌 病毒調(diào)節(jié)的自身癌細(xì)胞 刺激T細(xì)胞對 Bcl-2起反應(yīng) 刺激T細(xì)胞對MUC-1起反應(yīng) -,單克隆抗體1,診斷：CyT103用于產(chǎn)粘蛋白腺癌細(xì)胞如結(jié)腸癌、卵巢癌等；抗B72.3術(shù)前應(yīng)用以指導(dǎo)手術(shù); 治療：美國FDA曾經(jīng)批準(zhǔn)2種非抗腫瘤單抗：鼠單抗OKT3,用于器官移植；抗血小板上的 糖蛋白IIb/IIIa受體的人鼠嵌合單抗，用于冠狀動脈成形術(shù)和動脈粥樣硬化切除術(shù)后的高凝狀態(tài),單克隆抗體2,美羅華（Rituxan):1993年起用于CD20(+)化療失敗的濾泡性淋巴瘤，單藥RR60%,部分病人出現(xiàn)延遲性腫瘤縮小的后效應(yīng)；和CHOP方案聯(lián)合應(yīng)用RR96%,CR63%. Herceptin:用于Her2/neu過渡表達(dá)的腫瘤。轉(zhuǎn)移性乳腺癌表達(dá)占25%30%。Herceptin用法：第1周首次370mg .ivgtt,之后100mg/周，連續(xù)9周。,腫瘤基因治療,把核苷酸轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中以擾亂或糾正某些病生理過程；糾正靶細(xì)胞內(nèi)基因或基因產(chǎn)物的異常。 美國FDA批準(zhǔn)有關(guān)項目已超過100，其中以P53在頭頸部腫瘤和NSCLC的研究最多。臨床需要好的轉(zhuǎn)基因載體，美國已有基因治療導(dǎo)致病人死亡的報告。 Decitabine重新激活腫瘤抑制基因。,部分癌基因與腫瘤 -,K-RAS 作用機制為點突變； 腫瘤為胰腺、大腸、肺腺癌； N-RAS 點突變； 髓性白血病、大腸癌 H-RAS 點突變； 膀胱癌 EGFR 擴增； 鱗癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤 NEU 擴增； 乳腺、卵巢、胃癌 C-myc 染色體易位、擴增 ; SCLC,Burkitts淋巴瘤 N-myc 擴增； 神母，SCLC L-myc 擴增； SCLC Bcl-2 染色體易位 B細(xì)胞淋巴瘤（濾泡性） Cyc D1 -,細(xì)胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤,- 表皮生長因子受體（EGFR）阻斷劑 單克隆抗體 抗腫瘤血管生成 抗腫瘤疫苗 基因治療 -,信號傳導(dǎo)抑制劑（Signal Transduction Inhibitor）,HER-2 及Herceptin 已知HER-2（人類表皮生長因子受體-2）在相當(dāng)一部分腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用。Herceptin連續(xù)使用可阻斷HER-2的再循環(huán)入胞漿膜，加速HER-2進(jìn)入降解旁路，防止其與HER蛋白相互作用。,HER-2/Herceptin,1. 97例晚期乳腺癌（曾應(yīng)用3程化療、87%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、65%用過蒽環(huán)類抗腫瘤藥物）應(yīng)用紫杉醇90mg/m2/w + Herceptin. 結(jié)果：Her-2陽性者 RR83%；HER-2陰性者 RR45%。 2. 40例晚期乳腺癌應(yīng)用 NVB 25mg/m2/w +Herceptin .結(jié)果: RR 75%(HER-2+80%) 已有報告Herceptin 有心肌毒性,目前有觀察Herceptin + EPI + CTX 治療乳腺癌對心肌的影響.,表皮生長因子受體(EGFR)及其抑制劑,表皮生長因子的過度表達(dá)與預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、生存期短有關(guān)。EGFR抑制劑有可能通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等而實現(xiàn)其抗腫瘤作用。他們常與化療和放療合用起到協(xié)同作用。臨床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性的從細(xì)胞膜內(nèi)抑制或被單克隆抗體從細(xì)胞膜外的配體結(jié)合位點實現(xiàn)競爭性阻斷，從而使腫瘤停止生長。,EGFR 過度表達(dá)的發(fā)生率,- NSCLC 40%80% H/N Cancer 80%100% Prostate Caner 80%90% Brest Cancer 14%91% Gastric Cancer 33%74% Ovarian Cancer 35%70% -,Iressa（ZD 1839）,Iressa是一類強有力的EGFR-TK抑制劑，對癌細(xì)胞的增殖、生長、存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷作用，還可增加DDP/CBP/Taxol /Taxotere/ADM等化療藥物的抗腫瘤作用。主要副作用為惡心、嘔吐和皮膚反應(yīng)。近期日本已有Iressa治療晚期胃癌的研究。,OSI-774,OSI-774 是另一種喹那唑啉類化合物?？蛇x擇性的直接抑制EGFR-TK的活性，減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長停止、走向凋亡。體外實驗證實，OSI-774對乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和頭頸部癌有效。 目前已有OSI-774 聯(lián)合放/化療治療惡性腫瘤的臨床研究。,C-225（Cetuximab）-1,C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，通過阻斷EGF和TGF-a與EGFR結(jié)合抑制腫瘤生長，主要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。 有報告121例CPT-11/5-FU治療失敗的大腸癌，EGFR陽性率72%，應(yīng)用C-225 250mg/m2 /w+ CPT-11 RR 48% 。 MD.Anderson 報告 96例頭頸部癌先用PDD/ Taxol或PDD/5-FU治療，然后對NC或PD病人加用 C-225聯(lián)合化療。結(jié)果：41例NC病人中，又有10例（24%）有效，25例（61%）NC ；22例PD病人中有5例（23%）PR，6例（22%）NC 。,C-225 -2,治療40例胰腺癌，與應(yīng)用健擇的對照組相比，1年存活率32.5%:18%； 63例頭頸部癌,RR23%。,EGFR-TK拮抗劑Glivec(STI-571),已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促進(jìn)慢性粒細(xì)胞性白血病癌基因的惡性轉(zhuǎn)化，C-kit酪氨酸激酶的高活性與胃腸間質(zhì)瘤（GIST）有關(guān)。 有研究 Glivec 300mg/d/po治療CML臨床血液學(xué)CR 98%，觀察5個月，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率53%。 Glivec 400mg/d/po治療不能手術(shù)的晚期GIST 35例，PR 54%，NC 34%（GIST 對放/化療抗拒）。,46例惡性GIST臨床分析（作者等，2002）,胃腸道間質(zhì)瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST）一詞于1983年由Mazu等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物學(xué)行為相比有較大差別。目前關(guān)于惡性胃腸道間質(zhì)瘤（惡性GIST）的報告較少，我們報告46例惡性GIST的臨床特征，并且與21例良性GIST比較。,46例惡性GIST臨床表現(xiàn)-1,患者出現(xiàn)癥狀到就診時間為3天2年，中位時間1個月。發(fā)病時主要的癥狀和體征主要有腹痛25例（56.1%）、腹部腫塊17例 (36.9%)、貧血15例(32.6%)、黑便12例（26.1%）。其他癥狀有腹脹（6例）、乏力（3例）、進(jìn)食困難（3例）、惡心嘔吐（3例）、厭食（2例）、便秘（2例）、腹瀉（1例）、腹水（1例）等。21 例良性GIST出現(xiàn)癥狀到就診中位時間 1個月（7天2年），主要癥狀為腹痛（7例，33.3%）,1例黑便，無貧血者。67例GIST中僅1例白細(xì)胞減少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝腎功能、心電圖均在正常范圍。中位KPS評分90分。,46例惡性GIST臨床表現(xiàn)-2,46例患者中有21例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，17例不能根治性手術(shù)切除，9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化療，僅2例部分緩解。,GIST免疫組化檢測結(jié)果比較,- 研究 例數(shù) CD34+ SMA+ NSE+ S-100+ Vimentin+ Desmin+ - Miettimen 50 70% 2030% - 10% - 5% 趙氏 162 64% 47% 61% 19% 100% - 本組 67 83.3% 16.7% 100% 62.5% 100% 12.5% -,GIST臨床表現(xiàn)-3,有作者把125例GIST分為4組觀察預(yù)后。第1組為肌源性腫瘤；第2組為神經(jīng)源性腫瘤；第3組是c-kit陰性的GIST,第4組為c-kit陽性的GIST。與另外3組相比，第4組c-kit陽性的GIST病人腫瘤較大，易侵犯周圍結(jié)構(gòu)，具有侵襲性特征，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死率高，易出血。C-kit陽性組病人無論無病生存時間、總的生存情況均明顯差于另外三組。 加拿大學(xué)者報告50例原發(fā)于小腸的惡性GIST，其中局限性病變11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原發(fā)病變2例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例。所有病人均經(jīng)手術(shù)治療，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在術(shù)后2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)；有59%的病人在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病變可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率僅8%。34例病人死于復(fù)發(fā)。經(jīng)多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的GIST病人可望獲得較長時間生存。,惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程,原發(fā)腫瘤增殖腫瘤血管新生 消化基底膜腫瘤細(xì)胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官 穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶 腫瘤血管新生轉(zhuǎn)移灶增殖,Antiangiogenesis,1971年，F(xiàn)alkman J 首先注意到腫瘤生長依賴血管生成，沒有血管，超過12mm3的腫瘤就不能生長，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見于腫瘤轉(zhuǎn)移。動物實驗發(fā)現(xiàn)抗血管生成可是腫瘤生長緩慢。由于成人對血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性、異源性、高度突變性，很容易對化療抗拒；相反，血管內(nèi)皮細(xì)胞遺傳穩(wěn)定、均勻、低突變性，抗血管生成直接對準(zhǔn)腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞，很少有藥物抗拒現(xiàn)象。,血管生成抑制劑分類,中和抗體 抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長、遷移、管道形成 bFGF抗體 TNP-470 VEGF抗體 喹啉 血管生成素對抗劑 三苯氧胺 Suramin 及其類似物 青霉胺 抑制毛細(xì)血管基底膜 反應(yīng)停 活細(xì)胞外基層轉(zhuǎn)化 干擾素、IL-12、維甲酸、VitD 抗整合素a 其他 基膜金屬蛋白酶抑制劑 NO合成酶抑制劑 二甲胺四環(huán)素 Fes抑制劑 PAI-1,TNP-470,1992年開始用于HIV病人， 1070mg/m2.qod治療38例HIV-KS,18例PR 治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉(zhuǎn)移者獲CR 治療腎細(xì)胞癌，25235mg/m2.qw 劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟失調(diào)。 已有 TNP-470聯(lián)合Taxol治療實體瘤試驗,Thalidomide,治療高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，MR持續(xù)7個月，不良反應(yīng)為藥疹 治療前列腺癌，可見PSA持續(xù)下降3個月 治療實體瘤療效與血、尿VEGF水平有關(guān) 已有2001000mg/d治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期試驗 16例早期多發(fā)性骨髓瘤 200800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例輕度感覺異常。,Gp-100,1998年Rosenberg報告， gp-100聯(lián)合IL-2顆調(diào)節(jié)HLA-A2復(fù)合物，對GP-100陽性腫瘤具有免疫調(diào)節(jié)作用，與高劑量IL-2聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤 RR 42%。 Boston細(xì)胞因子研究組2001報告，42例HLA-A2+黑色素瘤 gp-100聯(lián)合IL-2 60萬U/kg.q8h X 14次，RR10.2%,TTP3個月。該作者認(rèn)為gp-100未能提高IL-2活性。,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究-1,血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長的早期，腫瘤細(xì)胞可以通過擴散作用從細(xì)胞間隙或的氧氣和營養(yǎng)；當(dāng)腫瘤增大到12cm3時，擴散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增長和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號啟動了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達(dá)。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長所需營養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細(xì)胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎(chǔ)。,抗腫瘤血管生成藥物臨床研究-2,臨床應(yīng)用的幾個問題： 不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數(shù)月后； 具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)； 腫瘤負(fù)荷不宜過大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負(fù)荷； 可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者的維持治療；可聯(lián)合放化療；也可作為高危病人的化學(xué)預(yù)防。,腫瘤導(dǎo)向治療,1. 通過藥物分子特殊的功能集團如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性； 2. 免疫毒素與腫瘤細(xì)胞膜上的分子結(jié)合,進(jìn)入腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi),抑制蛋白合成,使腫瘤細(xì)胞死亡; 3. 放射性核素標(biāo)記的單抗; 4. 酶前體藥物; 5. 細(xì)胞信號傳導(dǎo)藥物; 6. 基因藥物。,Antisense Oligonucleotide,2001 ASCO 1325 ISIS 2503 選擇性地引起H-RAS mRNA降解，抑制K-RAS突變。 24例NSCLC 6mg/kg/d.無RR。TTP 3個月。作者認(rèn)為，ISIS 2503可能延長某些病人的TTP. 2001 ASCO 171 ISIS 3521 2mg/kg/d.civ X28.治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌15例，無RR。作者認(rèn)為應(yīng)用ISIS治療乳腺癌無意義。,Newly Approved Clinical Trial,1.ECOG A phase I/II trial of Herceptin and Iressa in patients with metastatic breast cancer that overexpresses HER2/neu. 2.ACOSOG A phase II study of adjuvant Gleevec therapy complete resection in patients with high risk primary GIST.,3.ECOG Phase III trial of bevacizumab (VEFG) , oxaliplatin,5-FU and CF vs oxaliplatin,5-FU and CF vs bevacizumab alone in previously treated patients with advanced colorectal cancer . 4.MD.Anderson Cancer Center A phase I trial of SU6668 in patients with incurable solid tumors.,惡性黑色素瘤1,早期病變根治切除術(shù)，切緣最小1cm;腫瘤4mm者建議切緣23cm可提高局部控制率，但是否延長生存不肯定； 根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。 常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)等治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期RR 4050%，同放療一樣，二者較少能延長存活。,惡性黑色素瘤2,目前認(rèn)為經(jīng)過12個月高劑量的IFN-a作為高?；颊叩母涡g(shù)后輔助治療，可提高存活，常用劑量為36MIU.sc.tiw. 高劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤RR15%20%,CR6%.CR者69%無病存活超過5年。 單用生物治療總有效率不高，長期使用昂貴的藥費也不適合中國國情。,惡性黑色素瘤3,Lancet 2000.報告法國黑色素瘤協(xié)作組的結(jié)果- 499例患者腫瘤厚度1.5mm,臨床檢測無轉(zhuǎn)移，應(yīng)用IFN-a-2a 3MIU.sc.tiw.共18個月，隨診5年。 3年復(fù)發(fā)率：IFN組 32%;對照組44%。,惡性黑色素瘤4,RR(%) to chemotherapy Alone or Biochemotherapy - CR PR RR - CVD alone 4 36 40 Alernating BIO/CVD 0 24 24 Seqential BIO/CVD 21 37 58 Concurrent BIO/CVD 21 41 62 - (Legha SS:Semin in Oncol.1997),惡性黑色素瘤5,DDP 20mg/m2/d X 4d VLB 1.5mg/m2/d X 4d DTIC 800mg/m2/d X 4d IFN-a 5MIU/m2/d X 5d sc IL-2 9MIU/m2/d X 5d civ Legha SS:Semin in Oncol.1997,惡性黑色素瘤6,DDP 20mg/m2/d ivgtt d14 VLB 1.5mg/m2/d ivgtt d14 DTIC 250mg/m2/d ivgtt d14 IFN-a 36MIU/d sc tiw IL-2 24MIU/d im d58,d1216 q21d X 34 cycles （作者修改）,惡性黑色素瘤不同療法的生存情況-1,- 治療手段 例數(shù) MST 3年（%） - 手術(shù)+生物/生物化療 57 2年8個月 36.8 手術(shù)+放/化療 48 1年8個月 12.5 - P 0.05 0.05 -,晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況-2,- 治療手段 例數(shù) MST - 手術(shù)+生物化療 24 2年4個月 手術(shù)+放/化療 14 1年6個月 - P 0.05 - (作者等：中華中瘤雜志.2000),惡性黑色素瘤9,TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）； 腫瘤瘤苗； IL-12具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物療效，降低度性； 化療誘導(dǎo)的惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡具有P53依賴性； 基因治療,腎癌1,外科根治性手術(shù)仍是唯一有效治療手段; 25%57%的患者確診時已有轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)移部位肺、淋巴結(jié)和骨； 晚期或復(fù)發(fā)患者聯(lián)合放/化療，療效不理想； 單用激素、內(nèi)分泌治療的療效有限。,腎癌2,IFN-a RR 15% IL-2 RR 15% 聯(lián)合IFN-a/IL-2無論RR或MST均優(yōu)于單用其中之一； 5-FU 0.75/m2/d ivgtt d15 IFN-a 2MIU/m2/d sc d15 Q28 X 3 RR33%,腎癌3,IFN-a 4MIU/m2/d sc tiw IL-2 2MIU/m2/d ivgtt d15 5-FU 600mg/m2/d ivgtt d15 Q28 X 3 RR 47%(M.D.Anderson) 近年來推薦門診病人IFN-a/IL-2 sc ,5-FU civ 腎癌肺轉(zhuǎn)移可試用IL-2霧化吸入 IL-2 1836MIU/d + 5%GS + 2%人血清白蛋白 每日45次，直至完全緩解或病情進(jìn)展。,腎癌-4,1. 已知IFN-a治療腎癌RR10%20%,低劑量時 RR10%;VLB RR10%. 2. 178例術(shù)后轉(zhuǎn)移的腎癌,91例單用IFN-a 18MIU.tiw X 2月;87例應(yīng)用IFN-a同時應(yīng)用 VLB 0.1mg/kg.ivgtt.q3w 3. 結(jié)果:RR 單用IFN-a組 11%; IFN-a+VLB組 24%. 4. 常見副作用:流感樣癥狀95%,疲勞70%,胃腸 道功能紊亂68%. 5. 結(jié)論:中劑量IFN-a聯(lián)合低劑量VLB治療腎癌 可明顯提高療效.,惡性淋巴瘤-1,CHOP方案（CTX/ADM/VCR/PDN)聯(lián)合IFN-a已經(jīng)成為治療低度惡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，北京公費醫(yī)療和大病統(tǒng)籌批準(zhǔn)IFN-a用于低度惡性淋巴瘤； CHOP-I: CTX 600mg/m2 iv.d1; ADM 50mg/M2 iv.d1; VCR 1.4mg/m2 iv.d1,8; PDN 100mg/m2 po.d15; IFN-a 6MIU sc.d22,23,24,25,26),惡性淋巴瘤-2,NHL既往應(yīng)用CHOP方案治愈率30%. 1993年Fisher 比較 SWOG 和 ECOG 1120 例 NHL 病人分別應(yīng)用 CHOP, M-BACOD,ProMACE/Cytabom和MACOP-B四個化療方案。結(jié)果4組病人的預(yù)后相同,但是CHOP方案組的死亡率最低,僅1%。因此,CHOP方案成為治療中晚期NHL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。,CHOP與CHOP-I治療NHL（CSCO 9805） -,CHOP CHOP-I - No 51 57 IIIBIVB CR 23(45.1%) 29(60.4%) p=0.05 PR 20(39.2%) 11(35.4%) NC 5(9.8%) 1(2.1%) PD 3(5.9%) 0 RR 84.1% 95.8% 不良反應(yīng) 85.7% 94.8% 復(fù)發(fā) 10(37.8%) 10(27.8%) 隨診28個月 MST 15月 24月 總生存率 62.2% 72.2% P=0.03 -,美洛華治療B細(xì)胞淋巴瘤II期臨床驗證（孫燕等，1999）,1. 31例病理組織證實為CD20陽性的B細(xì)胞NHL， 6個月內(nèi)未化療過。 2. 美洛華 375mg/m2/ivgtt/qw X 4 3. 結(jié)果：CR 3例，PR10例，NC12例，RR43% 4. 影響療效的因素有：臨床分期，腫瘤大小 和一 般狀況,乳腺癌,Herceptin 聯(lián)合化療（紫杉醇、環(huán)磷酰胺/阿霉素等）可增加晚期耐藥腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性從而提高療效，改善存活；主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、咳嗽和皮疹等。 干細(xì)胞移植下大劑量化療作為乳腺癌的輔助化療未能證明有更優(yōu)療效 Irresa聯(lián)合Herceptin對Her-2neu（+）者可取得更好療效。,