克羅恩病診治對策.ppt

克羅恩病診治的難處和對策,許建明 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科,克羅恩病近代臨床進展,隨著小腸疾病內鏡和影像學檢查手段的進步，打破了小腸這個消化道的“盲區(qū)” 合理應用免疫抑制劑，可能改變CD自然病程 Inflixim等生物制劑可以促進粘膜愈合，為難治性CD開辟了一條新治療途徑 新近發(fā)表的國外共識意見賦予CD更為詳細和相對明確的當代診治觀念 European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohns disease Gut 2019;55(Suppl I):i16i35 AGA statement about immunomodulators for IBD Gastroenterol.2019;130:935,提 綱,克羅恩病診斷的難處和對策 克羅恩病治療策略及其困難之處 安徽省克羅恩病臨床協(xié)作研究設想,克羅恩病診斷和鑒別診斷 中的困難和對策,WHO的診斷要點，臨床難以滿足,具有者為疑診，再加上3項中之任何一項可確診。有第項者，只要加上3項中之任何兩項亦可確診,CD組織學檢查難以獲得典型征象,非干酪性肉芽腫 阿弗他潰瘍 裂隙狀潰瘍 固有膜慢性炎細胞浸潤，底部和粘膜下層淋巴細胞聚集 粘膜下層增寬 淋巴管擴張 神經節(jié)炎 隱窩結構大多正常，杯狀細胞不減少。,診斷標準（我國2019年濟南共識意見）,在排除診斷的基礎上，可按下列標準診斷: 臨床疑診：具備上述臨床表現(xiàn)者，安排進一步檢查。 臨床擬診：同時具備上述臨床表現(xiàn)、影像學和腸鏡檢查特征者 病理確診：如再加上述粘膜組織學檢查或手術標本病理檢查，發(fā)現(xiàn)肉芽腫與其他1項典型表現(xiàn)或無肉芽腫而有3項典型組織學改變者 初發(fā)病例難以確診時，應隨訪觀察3-個月。 如與TB混淆不清者應按TB作診斷性治療4-8周，以觀后效,CD診斷狀況的調查研究,對2019-2019年就診的268例CD進行回顧性調查： 按我國2019年濟南共識意見：擬診236例, 完全符合診斷規(guī)范5例 按WHO標準：疑診20例， 完全符合診斷規(guī)范10例,龐文璟等，中華消化雜志，2009，29（3）,克羅恩病臨床診斷的難處,臨床表現(xiàn)多樣性 消化道病變部位不一，嚴重度不一 疾病過程中病情多變 需要鑒別的疾病很多，常常難以區(qū)分病變特點 由活檢發(fā)現(xiàn)的典型組織學改變檢出率低，非手術病例很難依靠病理診斷,克羅恩病診斷策略,臨床診斷必須依靠綜合分析 在排除各種需要鑒別疾病的基礎上，考慮CD的臨床診斷 評估疾病的嚴重程度、病變部位和疾病行為及并發(fā)癥，特別有助于指導制定治療方案 治療后隨訪是CD臨床診斷的重要步驟（動態(tài)觀察）,認識CD各項特點,CD檢查程序與評價,對于可疑CD，進入回腸末段的結腸鏡檢查和活檢，是建立診斷的一線程序 小腸鋇餐或鋇灌檢查可以確定CD的范圍和/或腸管狹窄 小腸鏡或膠囊內鏡（狹窄禁用）可直接觀察到小腸壁內病變 CT/MR小腸成像或超聲檢查，有助于發(fā)現(xiàn)CD壁外并發(fā)癥（瘺管或膿腫），并有助于治療后監(jiān)測,克羅恩病診斷策略,臨床診斷必須依靠綜合分析 在排除各種需要鑒別疾病的基礎上，考慮CD的臨床診斷 評估疾病的嚴重程度、病變部位和疾病行為及并發(fā)癥，特別有助于指導制定治療方案 治療后隨訪是CD臨床診斷的重要步驟（動態(tài)觀察）,顆粒狀粘膜 糜爛 地圖樣潰瘍,跳躍式、非連續(xù)、 全壁炎癥,彌漫、連續(xù)、表淺炎癥,鋪路石 縱行潰瘍 不規(guī)則潰瘍 阿夫他潰瘍,Anal lesions,瘺管,CD,UC,限于結腸,全消化道（從口到肛門）,UC與CD的鑒別診斷,UC與CD難以鑒別時的診斷命名,未定型結腸炎（Indeterminate Colitis, IC）指結腸炎病理難以區(qū)分UC和CD?，F(xiàn)建議用于病理檢查報告。 炎癥性腸病類型待定（IBD type unclassified, IBDU）：用于結腸炎臨床難以區(qū)分UC和CD。,UC 還是 CD 男，20歲，學生,回盲部黏膜水腫、降結腸以下黏膜散在點狀充血糜爛，血管紋理模糊，以乙狀結腸、直腸明顯，上覆黏液，有接觸性出血?？紤]UC可能性大（直腸為主，早期）,SASP治療6月后 (自停藥3月）,闌尾開口充血水腫、全結腸黏膜彌漫呈顆粒狀、黏膜有片狀糜爛、淺潰瘍，表面有膿性分泌物附著。直腸炎癥較前次減輕?？紤]潰瘍性結腸炎（全結腸型）。,UC 還是 CD,3月后癥狀再發(fā)，出現(xiàn)黏液膿血便，5-6次/日，伴發(fā)熱，體溫37.5-38.6oC，自服中藥，后予5-ASA、SASP栓效果差。 5月后開始靜脈激素（琥珀酸氫考200mg/日效果差，后改300mg/日）治療。大便轉黃稀便、無肉眼膿血，但仍6-7次/日，大便RT仍大量紅白細胞、OB（+），Hb波動于107-139g/L。 半月后因出血，予環(huán)孢菌素A 250mg靜點，當晚及次日晨再排鮮血便2500-3000ml， BP50/25mmHg 、 Hbg46g/L，生命征不穩(wěn)，給予多巴胺、垂體后葉素及輸血等。 急診血管造影檢查：右半結腸出血。,UC IC 還是 CD?,結腸黏膜脫落伴裂隙狀潰瘍形成，黏膜下疏松水腫伴淋巴組織增生，炎性息肉形成； 腸壁全層慢性炎細胞浸潤，符合非特異性炎癥， 考慮為IC。,手術后兩年 回納術1年,診斷：,IBDU CD,白塞病,可表現(xiàn)為腸道單個或多個潰瘍，如同時有反復口腔潰瘍，且符合國際診斷標準（下列4項中2項陽性：反復生殖器潰瘍，眼睛病變，皮膚病變，針刺試驗陽性），則有助于鑒別診斷 不能符合上述診斷標準，則難以與CD區(qū)別，激素治療無禁忌,原發(fā)性腸道淋巴瘤,與CD類似，以腸道潰瘍?yōu)橹鞅憩F(xiàn)，腸道T淋巴細胞瘤可表現(xiàn)為全腸道多發(fā)病變 病程短、單個部位受累、明顯隆起病變要注意原發(fā)性腸道淋巴瘤 活檢是確診依據，反復、多塊、深取活檢至關重要,一塊啃不動的骨頭,臨床表現(xiàn)相似甚至雷同 典型內鏡表現(xiàn)易鑒別，但往往不典型 確診需病理，但很難找到特異性改變,TB與CD鑒別,影像學（X線）,TB：肺部常有結核病灶；腸管狹窄多為向心性，腸道短縮更明顯；潰瘍多為環(huán)形；回盲瓣病變更多見。 CD：腸管不對稱狹窄；潰瘍多為縱行并位于腸系膜側；多部位受累；內外竇道和瘺管形成更多見；吻合口病變高達70%以上。,CD與TB的典型內鏡表現(xiàn),TB：潰瘍常呈環(huán)形，回盲瓣和/或盲腸受累多考慮結核。 CD：單純累及回腸多見于CD，潰瘍常呈縱行，可見鋪路石征。,鄒寧 等 臨床內科雜志 2019,非常典型的環(huán)狀潰瘍具有診斷意義,腸結核,腸結核,克羅恩病,病變位于回盲部時，腸結核的回盲瓣大多是開大的，而CD的回盲瓣大多狹窄,CD與TB的內鏡表現(xiàn),TB與CD的內鏡鑒別,對44例TB和44例CD的結腸鏡研究： 肛門直腸病灶、縱行潰瘍、阿弗它潰瘍和鵝卵石改變等四個參數(shù)更常見于CD 病灶少于4個節(jié)段、回盲瓣擴張、橫向潰瘍、疤痕或假性息肉等四個參數(shù)更常見于TB,Asan Medical Cener,Seoul,Korea,組織學發(fā)現(xiàn)干酪樣肉芽腫檢出率很低，常有不典型征象,CD:上皮樣肉芽腫體積較小、單個不融合,TB：肉芽腫也可呈非壞死性，但體積大，多融合,TB的判定,潛伏性結核感染（LTBI）判定？ PPD局限性 接種卡介苗 免疫抑制治療 PPD假陰性 82例IBD在inflaximin治療前進行PPD，71%（49/69）任何抗原反應均陰性，83%(40/48)曾應用激素或免疫抑制劑治療的病人PPD至少1個月內為陰性,Mow WS,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2019;2:309,實驗室檢查,TB-DNA PCR：TB標本中PCR陽性率為64%，在有非干酪樣肉芽腫的標本中可達71% ；CD標本中PCR陽性率為0； ASCA：anti-saccharomyces cerevisiae antibodies（抗釀酒酵母抗體）其陽性可能提示小腸型CD；ASCA診斷CD敏感性72%，特異性82%。,T-SPOT-診斷LTBI 一種新的手段,對產生干擾素的T 細胞進行檢測的酶聯(lián)免疫斑點試驗 原理：計數(shù)體內近期遭遇結核抗原的效應記憶T 細胞 結果是定量和動態(tài)的 具有高敏感性（95%）和高特異性（100%）,TB與CD的鑒別點與困惑,既往或現(xiàn)有腸外TB證據 (但也可沒有) PPD皮試及PPD抗體 （敏感性和特異性都不理想） 少有腸瘺、腹腔膿腫、肛周病變 （但可有與CD相似的腸瘺或穿孔） 潰瘍多為環(huán)形 （也可是淺表而不規(guī)則型） 多為局限區(qū)域性病灶 （也可呈跳躍性節(jié)段性病灶） 組織學發(fā)現(xiàn)干酪樣肉芽腫或TB桿菌可確診（但檢出率很低） PCR對TB特異性高，對鑒別CD非常有用 （但敏感性低） ASCA被視為CD的特異性標志物 （但不能鑒別CD與TB） IFN-r-release assays(IGRA):（價格昂貴,敏感性?）,不能鑒別腸結核與CD時：診斷性抗癆治療！,最后診斷：腸TB!,回腸末端,回盲部,升結腸,07711,081121,080613,08810起抗癆治療,CD的診斷,臨床上很難制訂一個明確的診斷標準 根據CD的特點，通過多種檢查手段(臨床、內鏡、X線影象及病理)，進行綜合分析，可以作出臨床診斷 必須排除相關的疾病(在我國特別是腸結核),確立診斷 手術切除標本的病理組織學特征 臨床治療后的隨訪,克羅恩病治療 及其困難之處,克羅恩病病程,Cosnes J, Cattan S.Inflamm Bowel Dis. 2019;8(4):244-50,CD的危害性,40,首選副作用小的藥物 治療無效則藥物升級,疾病嚴重程度,時間,傳統(tǒng)治療方法（Step Up）,中國克羅恩病的治療現(xiàn)狀 誘導緩解后無法長期維持治療,中國IBD協(xié)作組，F(xiàn)alk論壇163，杭州2019,CD臨床治療存在的問題,必須更重視病情的觀察和分析， 更強調個體化的治療原則。,CD治療的困難之處,與UC相比，CD具有以下特點： 疾病嚴重程度與活動性判斷不如UC明確，臨床緩解與腸道病變恢復常不一致 治療效果不如UC，疾病過程中病情復雜多變,一、制訂CD治療方案時應考慮的問題,制定治療方案？ 調整治療方案？ 判斷疾病的活動性及評定治療效果？,患者，女，35歲，先后發(fā)現(xiàn)腹水、全身浮腫和低蛋白血癥以及腹痛、腹塊9個月。 腹部CT增強顯示部分小腸及降結腸腸壁增厚 雙氣囊小腸鏡檢查診斷回腸中段克羅恩病。 予以頗得斯安（美沙拉嗪）3.0g/d可維持緩解腹痛，但頗得斯安減量至1.0g/d時出現(xiàn)腹痛。 目前體重無明顯下降，無發(fā)熱，排便正常，無明顯腹塊。,病情嚴重程度分析？處理抉擇？,病例報告 2,安徽醫(yī)科大學一附院,1.制定治療方案： 考慮病情嚴重程度和病變部位 （1）,病情嚴重程度的臨床評估,CD部位： 回腸型 回結腸型 結腸型 CD范圍 局限性（100cm,根據病變部位和活動度進行治療,ECCO statement 5A 局限在回盲部的輕度活動CD：首選布地奈德9mg/天。美沙拉嗪效果有效。不推薦使用抗生素。對于癥狀較輕的部分患者可不治療 ECCO Statement 5B 中度活動性回盲部CD：應選用布地奈德9mg/天，或全身使用激素。懷疑有敗血癥時，可加用抗生素 ECCO Statement 5C 重度活動性回盲部CD：應開始全身激素治療。對于復發(fā)患者，應加用硫唑嘌呤/巰嘌呤，（如果不耐受，可考慮甲氨喋呤）。英夫利昔可用于激素或免疫抑制劑抵抗或不耐受患者。,根據病變部位和活動度進行治療,ECCO Statement 5D 結腸活動性CD： 如僅輕度活動可用柳氮磺胺吡啶，或全身激素 對于復發(fā)患者，應加用硫唑嘌呤/巰嘌呤，如不耐受，可考慮甲氨喋呤。 激素或免疫抑制劑抵抗者，可考慮英夫利昔 遠端病變可考慮局部治療。,ECCO Statement 5E 中或重度廣泛性小腸CD： 應使用全身激素治療。 硫唑嘌呤/巰嘌呤推薦使用（如果不耐受或抵抗，應考慮甲氨喋呤），輔以營養(yǎng)治療。 治療失敗可考慮英夫利昔,各項得分乘以規(guī)定的權重，求得分值，8項分值之和為總分。,2.調整治療方案： 根據CDAI,CD疾病活動與分度,CD疾病活動判斷標準：CRP10mg/l結合CDAI 150,CD療效判斷標準,治療有反應：CDAI減低100點 緩解標準：CDAI150，CD緩解維持的研究至少持續(xù)12月 激素抵抗：使用潑尼松龍0.75mg/Kg/天4周以上疾病仍有活動性 激素依賴 激素治療后3月仍不能減量為潑尼松龍10mg/天以下（或布地奈德3mg/天以下），無再發(fā)的活動性疾病，或 停用激素3月以內復發(fā)。 激素抵抗或依賴的評價應仔細除外并發(fā)癥,CD復發(fā)定義與標準,復發(fā)：CDAI150且較基線升高超過100點 早期復發(fā)：治療緩解后3月內復發(fā)者 復發(fā)類型：偶爾復發(fā)（1次/年），反復頻繁復發(fā)（2次/年），或持續(xù)（活動性CD的癥狀持續(xù)，無緩解期）。,根據治療反應調整治療方案,ECCO Statement 5G 任何早期復發(fā)的患者最好開始使用免疫抑制劑 ECCO Statement 5H 激素依賴者應使用硫唑嘌呤或巰嘌呤，如果不耐受或無效，應考慮甲氨喋呤。 同時應考慮和討論手術治療。 ECCO Statement 5I 激素抵抗者應使用硫唑嘌呤或巰嘌呤，如果不耐受或無效，可考慮甲氨喋呤。 在無敗血癥的情況下，可加用英夫利昔，如果免疫抑制劑失敗或需要更快速的起效。 同時應考慮和討論手術。,輕-中度CD的治療流程圖,輕-中度CD,回結腸型,結腸型,5-ASA*,布地奈德口服#,無效/藥物副反應,無效,常規(guī)激素,指SASP或美沙拉嗪 #輕度回結腸病例可考慮美沙拉嗪或不予詒療,無效,重新評估為中/重度,5-ASA維持治療,好轉,好轉,P=.005,P=.7,P=.5,P=.04,Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;2:379.,Change in CDAI scores and difference in remission rates in 3 placebo-controlled trials,5-氨基水楊酸制劑的療效評價 3個安慰劑對照的RTCs的薈萃分析,循證醫(yī)學證據,5-ASA對輕-中度活動性CD誘導緩釋有效，無證據表明對CD維持緩解優(yōu)于安慰劑 Akobeng AK, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 1.,三、糖皮質激素使用存在的問題,使用前應注意是否合并感染，有合并感染者應在有效控制感染前提下使用激素。 約有1/32/3患者激素治療無效或發(fā)生激素依賴 長期使用激素不但不能維持緩解、改變患者的自然病程，還會發(fā)生很多不良反應,激素治療CD的短期與長期預后,1月療效 (n=74),1年療效 (n=74),Faubion WA Jr et al. Gastroenterology. 2019;121:255.,1月療效 (n=74), 激素能有效地誘導CD緩解,激素的副作用并未導致治療的中斷。 Beuchimol et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue2 誘導CD緩解, Budesonide比安慰劑和mesalamine更有效，副反應發(fā)生率更低。 Seow CH, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews , 2019, Issue 3 不推薦Budesonide作為CD維持緩解用藥 Beuchimol et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue I,循證醫(yī)學證據,使用激素超過3月的患者，應監(jiān)測骨密度（Grade A) 使用激素的患者,應監(jiān)測血糖和其他一些代謝指標(Grade B) 使用激素的患者應注意腎上腺皮質功能不全和發(fā)生感 染的危險（Grade B),并發(fā)癥的監(jiān)測,四、緩解期維持治療的問題,CD復發(fā)率高，特別是由激素誘導的緩解非常容易復發(fā)。 “反復頻繁復發(fā)或/及病情嚴重者，再使用糖皮質激素誘導緩解時，即應加用硫唑嘌呤或6-MP，并在取得緩解后繼續(xù)以硫唑嘌呤或6-MP維持緩解”，這是CD緩解期維持治療的關鍵。,對慢性活性(激素依賴)CD和UC有效；劑量：AZA， 2-3mg/kg/day; 6-MP,1-1.5mg/kg/day. (Grade A) 對激素治療后復發(fā)的CD和UC有效; 劑量：AZA;2- 3mg/kg/day; 6-MP,1-1.5mg/kg/day. (Grade C) 對CD術后復發(fā)中度有效;(Grade B) 對肛瘺有效; 劑量：AZA;2-3mg/kg/day; 6-MP,1- 1.5mg/kg/day. (Grade C),AGA statement about immunomodulators for IBD Gastroenterol.2019;130:935,免疫抑制劑（AZA/6-MP）應用的推薦意見,3Ms (n=32),15Ms (n=32),Remission 68.8% (n=22),Response 15.6% (n=5),No response 15.6% (n=5),Remission 53.1% (n=17),Response 18.8% (n=6),No response 28.1% (n=9),Hu PJ & Chen MH 2019,Leucopenia occurred in 9.4%(3/32),免疫抑制劑的應用,A 15-month following-up study of AZA treatment Patients with corticosteroid refractory/dependent,五、免疫抑制劑應用的價值,1962年Scan首次用于臨床,今天仍然用于慢性難治的或激素無效或激素依賴的患者 起效慢(17周起效),毒副作用大,但能誘導緩解和維持緩解 AZA, 6-MP盡管能促進粘膜愈合，但不能減少手術率 AZA和6-MP做為CD的二線用藥已得到肯定，但對UC還有爭論,嘌呤類似物的不良反應和療效與藥物的代謝產物有關。 6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN) 是AZA的活性代謝產物；硫 嘌呤甲基轉移酶(TPMT )是AZA代謝的關鍵酶, 二者均與 AZA/ 6-MP療效和不良反應有關。 使用AZA/ 6-MP時，檢測6-TG N 和TPMT對于監(jiān)測療效 及不良反應是行之有效。 在使用AZA/ 6-MP前,檢測TPMT基因型或表型可能對預測 療效和不良反應有一定價值,不良反應和療效的監(jiān)測,65,傳統(tǒng)方法治療優(yōu)、缺點,傳統(tǒng)治療目標,Panaccione R et al. APT 2019; 28: 674-88,治療目標和策略的變遷,生物制劑的應用前景,Week 0 Week 10 Week 54,對難治性CD可能有效 可使病變愈合,英夫利昔,68,患者緩解率(%),Lemann M,et al. Gastroenterology.2019;130:1054-1061,IFX/AZA在激素依賴的CD患者中的研究,評估癥狀的嚴重性 手術的可行性及危險性,開始或調整 免疫調節(jié)劑 AZA, 6-MP,MTX,評估療效,維持治療,考慮infliximab,第6周時 評估,必要時注射 infliximab,低危病人 隨訪?,高危病人 維持注射 infliximab,增加infliximab劑量? 其他療法? 外科手術,反應好,反應差,8周內 復發(fā),8周后 復發(fā),好轉,無效,常規(guī)激素,無效,中-重度/難治性CD治療流程圖,患者，男，32歲，反復發(fā)熱、腹痛8個月，臨床診斷小腸克羅恩病,多次予以氨基水楊酸和（或）糖皮質激素治療未能控制癥狀。 期間，兩次并發(fā)急性腸梗阻手術治療。 12年前，因癥狀復發(fā)住院治療無效，轉上海醫(yī)院過程中發(fā)生急性腹膜炎征象。 在上海手術診斷小腸克羅恩病并發(fā)腸穿孔、急性腹膜炎，術后死亡,如何評價術后復發(fā)的危險性及其預防措施？,病例報告 3,安徽醫(yī)科大學一附院,手術治療,Munkholm P et al. Gastroenterology. 1993;105:1716.,Years,Percent Probability,0,20,40,60,80,100,0,2,5,8,11,14,17,20, 2 SD,Dx,N=373,McLeod RS et al. Gastroenterology. 2019;113:1823.,20,40,80,100,0,60,% Recurrence,Years,Radiologic/Endoscopic recurrence Symptomatic recurrence,術后復發(fā),選擇合適的手術時機？,CD術后復發(fā)率高，手術治療是CD治療的最后選擇 手術指征：積極內科治療無效而病情危及生命或嚴重影響患者生存質量者，有并發(fā)癥（穿孔，梗阻，腹腔膿腫等）需外科治療者 應評估手術的價值和風險，力求在最合適的時間施行最有效的手術治療,術后復發(fā)的預防？,CD病變腸道切除術后復發(fā)率相當高。 患者術后原則上均應用藥預防復發(fā)。一般選用5-ASA，易于復發(fā)的高危患者可考慮使用Aza或6-MP 預防用藥推薦在術后2周開始，持續(xù)時間不少于2年。 尋找有效措施預防復發(fā)仍是當今研究的熱點,CD術后病人,復發(fā)高危病人*,復發(fā)低危病人,正服AZA,未服AZA,繼續(xù)AZA,開始AZA 或/及甲硝唑,3-6個月后 內鏡復查,中-重度 病變,無/輕病變,有癥狀,無癥狀,布地奈德 +AZA,美沙拉嗪?,隨訪,* 高危因素: 內科治療無效手術者、因瘺手術者、2次手術,CD術后的處理流程圖,患者，男，32歲，反復發(fā)熱、腹痛8個月，臨床診斷小腸克羅恩病,多次予以氨基水楊酸和（或）糖皮質激素治療未能控制癥狀。 期間，兩次并發(fā)急性腸梗阻手術治療。 12年前，因癥狀復發(fā)住院治療無效，轉上海醫(yī)院過程中發(fā)生急性腹膜炎征象。 在上海手術診斷小腸克羅恩病并發(fā)腸穿孔、急性腹膜炎，術后死亡,系術后復發(fā)高危病人