現(xiàn)行法規(guī)對藥品研發(fā)和生產的要求10P.doc

現(xiàn)行法規(guī)對藥品研發(fā)和生產的要求一、依據(jù)ICH Q10，建立制藥質量體系1 包括研發(fā)在內質量管理體系的建立、運行和維護2 規(guī)范技術轉移2.1 技術轉移的流程2.2 技術轉移各階段的工作內容二、依據(jù)ICH Q11開展原料藥的開發(fā)和生產1 辨識原料藥潛在關鍵質量屬性確立原料藥的預期質量時，應考慮原料藥在制劑中的用途，即明確和理解對制劑產品研發(fā)產生影響的物理、化學、生物與微生物屬性或特性（例如，原料藥的溶解性可能影響劑型的選擇），以便于研究和控制影響制劑產品質量的屬性。質量目標產品概況（QTPP）、制劑產品潛在關鍵質量屬性（CQAs）及相關產品經驗有助于辨識原料藥的潛在關鍵質量屬性。關鍵的質量屬性是一個物理、化學、生物學或微生物學屬性或性狀，在某個合適的限度、范圍或分布內才能確保所需的產品質量。原料藥關鍵質量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的性質或性狀。當物理性質對制劑成品的生產或性能具有重要影響時，也規(guī)定其為關鍵的質量屬性。風險評估可能被用于進行質量屬性的分級和優(yōu)先級。2 確定一個合適的制造工藝；3 物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關鍵質量屬性的關聯(lián)制造工藝的開發(fā)程序應當確認必須控制那些物料的屬性（例如原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的）及工藝參數(shù)（CPP）。風險評估可以幫助辨識那些對原料藥的關鍵質量屬性（CQAs）有潛在影響的物料屬性和工藝參數(shù)（CPP）。l 辨識工藝變化的潛在因素；l 辨識可能對原料藥質量有最大影響的物料屬性及工藝參數(shù)，可基于以前的知識及風險評估工具；l 設計并開展研究（例如，機理，和/或動力學評價、多變量試驗設計、模擬試驗、建立模型）來辨識與確認物料屬性以及工藝參數(shù)與原料藥關鍵質量屬性之間的關系；l 對數(shù)據(jù)進行分析與評估，設定合適的范圍，包括需要建立設計空間。確定關鍵性的決策樹4 設計空間設計空間是輸入變量（例如物料屬性）與已經證明能提供質量保證的工藝參數(shù)的多維組合及相互作用。設計空間內的操作不被認為是變更。超出設計空間運行則被看作是變更（啟動藥政部門的批準后變更程序）。設計空間由申請人提出，送藥政部門評估與批準。可以基于以前知識、基本原則，和/或對工藝的經驗理解來開發(fā)設計空間。使用可用模型（例如定性的、定量的）來支持多種規(guī)模與設備的設計空間。設計空間體現(xiàn)了質量源于設計（QbD）的理念。4.1 最低限度和傳統(tǒng)的研發(fā)過程4.2 QbD的研發(fā)過程4.3 兩種方法的比較4.4 質量源于設計是針對：l 目標產品終端用戶（病人，消費者等）的需求；l 滿足客戶需求的質量目標產品（制劑）概況（QTPP）；l 能夠保證質量目標產品（制劑）概況的關鍵質量屬性(CQAs)，包括API的(CQAs)；l 實現(xiàn)關鍵質量屬性(CQAs)所需要的關鍵工藝參數(shù)(CPP) ，包括API的的關鍵工藝參數(shù)(CPP)；l 依據(jù)關鍵質量屬性(CQAs)與關鍵工藝參數(shù)(CPP)所設計出的控制戰(zhàn)略，確?？沙掷m(xù)地產出質量目標產品；l 質量源于設計概念的循環(huán)使用與不斷與時俱進地完善。4.5 設計控制設計的核心內容4.6 設計空間的內容l 設計空間是通過質量風險評估與關鍵性相連接的；l 這種連接確定關鍵質量屬性(CQA)和關鍵工藝參數(shù)(CPP)；l 設計空間闡述的是CQAs 和CPPs之間的多變量函數(shù)關系；l 設計空間應該包括和提供跨不同操作單元的鏈接；l 設計空間變量間函數(shù)關系的取得是通過重復應用風險評估，實驗設計（DOE），模型推算及參考文獻與前期知識；l 設計空間還包含關鍵工藝參數(shù)(CPP)“驗證過的接受范圍”(RAR) 及與其相關的關鍵質量屬性(CQAs)的接受值。 5 制策略控制策略是來源于對現(xiàn)有產品和工藝的理解一系列確保生產工藝實施和產品質量的控制計劃?？刂撇呗钥梢园?，但不限于以下內容：l 物料屬性的控制（包括原料，起始物料，中間體，試劑，原料藥的基本包裝材料等）；l 隱含在生產工藝設計中的控制（純化步驟的順序（生物技術和生物產品），或者試劑（化學品）的加料順序）；l 中間控制（包含中控測試和工藝參數(shù)）；l 原料藥的控制（如放行測試）。三、FDA和歐盟對工藝驗證的新要求1 2011年FDA頒布工藝驗證：一般原則與規(guī)范2011年FDA重新更新了工藝驗證指南，該指南將工藝驗證的行為描述為三個階段：階段1：工藝設計。基于從開發(fā)和工藝放大過程中獲得的知識來定義商業(yè)化生產工藝；階段2：工藝確認。在該階段對工藝設計進行評估，以確定該工藝有能力持續(xù)商業(yè)化生產出合格的產品（傳統(tǒng)的工藝驗證）；階段2.1：工藝確認中的持續(xù)確認。在工藝確認階段的基礎上對工藝參數(shù)和質量屬性絕嶺監(jiān)測和取樣，獲得足夠的數(shù)據(jù)來進行工藝顯著變異性的評估；階段3：持續(xù)工藝確認（CPV）。在日常生產中持續(xù)保證工藝在受控狀態(tài)。1.1工藝設計階段目的是確定適用于例行商業(yè)化生產的工藝，該階段的生產不需要在cGMP條件下進行。但階段2（工藝確認）和階段3（持續(xù)工藝確認）生產的藥品要用于商業(yè)銷售，應該符合cGMP 法規(guī)；1.2 工藝設計階段的2項任務：建立和捕獲工藝知識與理解（工藝開發(fā)）和建立工藝控制方法；l 考慮商業(yè)生產的各種影響因素、設備的功能性和限制性，以及生產中設定的不同成分批號、不同生產操作者、不同環(huán)境條件以及不同計量系統(tǒng)變異來源所帶來的變異的情況。只能在商業(yè)化生產過程中才能確認的項目，可在商業(yè)化的工藝確認階段實施；l 按照ICHQ8、9、10、11等指南的要求，設計一個有效的工藝和一個有效的工藝控制方法。例如用實驗設計(DOE)方法確定設計空間等；l 把所有的活動和研究記錄在案；l 工藝控制發(fā)放關注變異性以確保產品質量?？刂品椒梢允菍﹃P鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性分析及設備監(jiān)控來構成；l 過程分析技術(PAT)可以及時的分析與控制回路來調整工藝條件，使輸出保持不變。1.3 工藝設計階段的輸出：l 商業(yè)化生產的GMP文件，包括產品質量標準、生產及檢驗各種SOP、批生產記錄、批檢驗記錄等；l 完整的工藝流程，包括物料屬性，關鍵工藝控制點以及范圍（CPP），操作順序、中間體的取樣、檢驗和控制范圍，產品的貯存時間和條件，預計的收率范圍，生產周期和時間，其他證明工藝可控和可行的信息，如工序能力指數(shù)（CPk）等。2 歐盟GMP附錄15 附錄1 5 確認與驗證（第1修訂版)2.1 “4.6 工藝驗證應確立所有產品質量屬性和工藝參數(shù)都始終如一地符合工藝要求。在確保驗證狀態(tài)和可接受的生產質量時，這些質量屬性和工藝參數(shù)被認為是重要的。應清楚地記錄用以辨識工藝參數(shù)與質量屬性是否為關鍵性或非關鍵性的基礎，同時考慮任何風險評估活動結果?！?.2 “4.9 對于所有產品來說，不管采用什么方法，來自開發(fā)研究的工藝知識應可在制造現(xiàn)場查閱，若經過論證，可作為驗證活動的基礎。”2.3 “4.10 對于工藝驗證批次，應涉及生產、開發(fā)或其他現(xiàn)場轉移人員。批次應僅由經過培訓的人員按照藥品生產質量管理規(guī)范要求使用經過批準的文件來生產。在驗證批次生產中最好涉及生產人員，以便當商業(yè)化生產開始時促進對產品的理解?！?.4 “4.12 作為設計空間論證的基礎工藝知識（如果使用）特別重要，并應有用以確認控制狀態(tài)的數(shù)字模型開發(fā)?！?.5 “4.20 驗證方案應該包括，但不僅限于以下內容：A. 對工藝的簡短描述。B. 即將調查的關鍵質量屬性(CQAs)匯總。C. 關鍵工藝參數(shù)(CPP)與相關限度匯總。D. 在驗證工藝活動中即將調查或監(jiān)測的其他（非關鍵）屬性與參數(shù)，及調查或監(jiān)測原因的匯總。E. 即將使用的