降尿酸藥物的新認識.ppt

降尿酸藥物的新認識 內(nèi)容 HUA的治療路徑 高尿酸血癥 痛風治療路徑 痛風癥狀 體征 CV危險因素或CV及代謝性疾病 SUA 420 mol L 男 SUA 360 mol L 女 SUA 540 mol L 420 男 360 女 SUA 540 mol L 生活指導3 6個月 生活指導 降尿酸治療 每3個月檢測SUA 觀察痛風或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標 SUA 360 mol L 痛風者 300 mol L 無效 有 無 有 無 降尿酸藥物治療起點及治療目標 5 6 7 8 9 有心血管危險因素或心血管疾病或代謝性疾病 開始治療 所有對象開始治療 初級治療目標 最終治療目標 單位 mg dl 高尿酸血癥伴有痛風 開始治療 血尿酸 尿酸持續(xù)達標促進痛風石溶解 將血尿酸長期控制在 6mg dL的目標下 痛風石可以溶解 尿酸持續(xù)達標 是痛風防治的關(guān)鍵 ShermanM etal AdvDrugDelivRes 2008 內(nèi)容 降尿酸藥物 抑制尿酸生成的藥物 黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤類 別嘌醇 羥基別嘌醇 非嘌呤類 非布司他 促進尿酸排泄的藥物 促尿酸腎臟排泄藥 苯溴馬隆 立加利仙 新型促尿酸排泄藥 URAT1抑制劑 促進尿酸分解的藥物 尿酸氧化酶 降尿酸藥物種類 高尿酸血癥的飲食治療 薈萃分析顯示 嚴格飲食治療大約可以使血尿酸降低70 90 mol L 2 嚴格的飲食控制難以長期堅持 1 CurrOpinRheumatol 2011 23 192 202 2 NEnglJMed 2004 350 1093 1103 飲食治療是降尿酸的基礎治療 但難以使尿酸長期達標 別嘌醇 Allopurinol 具有嘌呤的結(jié)構(gòu) 是黃嘌呤氧化酶 xanthineoxidase 抑制劑于1966年獲得美國FDA批準 是過去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物相關(guān)研究獲得1988年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎 別嘌呤醇 價格低廉 歷史長從 源頭 控制尿酸可用于腎結(jié)石 腎功能不全的患者在西方 長期作為首選藥物 別嘌醇的特殊地位 別嘌呤醇 作用機制 結(jié)構(gòu)和嘌呤類似 非選擇性抑制酶活性 影響其他嘌呤及嘧啶代謝 導致不良反應較多 毒副作用比較大只抑制還原型的黃嘌呤氧化酶 XO 需重復大劑量給藥維持較高的藥物水平 導致藥物蓄積 從而產(chǎn)生藥物毒性 別嘌呤醇 起始劑量 100mg d 中 重度慢性腎功能不全的患者起始劑量 50mg d每周可遞增50 100mg 一日最大量 600mg Ccr 60ml min 推薦劑量為50mg 100mg d Ccr 15ml min 禁用 用法 輕者固定性紅斑型麻疹樣紅斑型蕁麻疹型玫瑰糠疹型 別嘌醇引起的皮疹 重者重癥多形紅斑型 SJS 大皰性表皮壞死松解型 TEN 剝脫性皮炎型 別嘌醇引起的皮疹 1 苯溴馬隆是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物 2 其代謝產(chǎn)物6 羥基苯溴馬隆有生物活性 半衰期為30小時 主要由腎臟排出體外 3 達標率高 副作用少4 偶有胃腸道反應 皮疹等 罕見肝功能損害 5 該藥可與別嘌呤醇或非布司他聯(lián)合應用 6 與華法林 阿司匹林 吡嗪酰胺間存在相互影響 苯溴馬隆 苯溴馬隆的特點 1 治療前2周應大量飲水 每日飲水量 1 5升 及堿化尿液 促進尿酸排泄 預防尿路結(jié)石 2 嚴重腎結(jié)石患者禁用3 血肌酐水平 356umol L或內(nèi)生肌酐清除率 20ml min時禁用 4 腎積水 多囊腎 海綿腎等導致尿液排出障礙的疾病禁用 5 嘌呤代謝酶的異常 血液病或體重急劇下降引起的尿酸大量產(chǎn)生或過度排泄時相對禁忌 苯溴馬隆應用中注意事項 苯溴馬隆作用部位 內(nèi)容 2004年初在日本申請上市 2008年10月歐洲EMEA上市 2009年2月美國FDA批準上市 2012ACR指南推薦高尿酸血癥治療一線用藥 非布司他 非布司他 Febuxostat 由日本帝人公司研發(fā) 為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑 美國FDA批準的適應癥用于痛風高尿酸血癥治療 痛風性腎病的首選藥物高尿酸血癥 痛風患者藥物治療的一線用藥 歐洲指南推薦非布司他是治療痛風的新選擇 非布司他 也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑 具有不同于別嘌醇的作用機制 對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說 劑量不需改變非布司他40mg對80mg和120mg均有長效 HamburgerM etal PostgradMed 2011Nov 123 6Suppl1 3 36 2011年EULAR指南建議 美國指南推薦非布司他是治療痛風的新選擇 KhannaD etal ArthritisCareRes Hoboken 2012Oct 64 10 1431 46 2012年ACR指南建議 推薦非布司他作為痛風患者的一線降尿酸療法 ULT 藥物 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥嘌呤OMPDC 乳清酸核苷酸脫羧酶 參與嘧啶代謝合成DNAXO 黃嘌呤氧化酶 產(chǎn)生尿酸 作用機制 對黃嘌呤氧化酶 XO 高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤 嘧啶合成和代謝 不良反應 非布司他 不同于別嘌呤醇的 新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤合成過程 嘧啶合成過程 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 別嘌醇 非布司他 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 XO 黃嘌呤氧化酶 XO 黃嘌呤氧化酶 OMPDC 乳清酸核苷酸脫羧酶 同時抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有強力降低尿酸的作用 小劑量即可發(fā)揮較高活性 相對安全 對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切 且安全 耐受性良好 不同于別嘌呤醇的 新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 還原型XO 氧化型XO 黃嘌呤氧化酶XO 非布司他 別嘌醇 鉬蝶呤中心自氧化 作用機制 藥代動力學 吸收 生物利用度47 食物不影響其降尿血酸效果分布 血漿蛋白結(jié)合率99 2 半衰期 5 8h代謝 藥物主要經(jīng)肝臟代謝排泄 非布司他通過肝臟和腎臟途徑進行消除 代謝后的非活性物質(zhì)49 通過腎臟排泄 45 經(jīng)過糞便排泄 屬于多途徑排泄 別嘌呤醇 肝臟 非布司他 腎臟 尿中排泄 糞中排泄 尿中排泄 腎臟 排泄路徑 別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物 羥基嘌呤 只通過腎臟排泄 是單途徑排泄 所以 腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量 排泄路徑 非布司他是在肝臟代謝后成為非活動產(chǎn)物 通過膽汁和腎臟排泄 是多途徑排泄 包括糞便和尿 所以輕 中度腎功能不全患者 無需調(diào)整劑量 非布司他 肝臟 25 非布司他持久控制血尿酸 痛風不再發(fā)作 非布司他80mg或120mg d時 93 患者維持UA 6 0mg dl5年后痛風不再發(fā)作大部分患者痛風結(jié)節(jié)溶解 Schumacheretal 2009 非布司他潛在的問題 心血管風險在APEX和FACT試驗獲批之前 由于在非布司他80mg 120mg組心血管不良事件的發(fā)生率增加 美國FDA要求CONFIRMS試驗皮疹或超敏反應綜合征截至2010年5月 FDA報告共有11例非布司他所致超敏反應 2009年其出現(xiàn)在140 000個處方中 肝酶升高 5 內(nèi)容 結(jié)束語 1 高尿酸血癥目前已成為常見的代謝性疾病2 高尿酸血癥患者合并心腦血管疾病或危險因素或代謝性疾病時 應在血尿酸 420 mol L時 起始藥物治療3 高尿酸血癥合并心腦血