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什么是抗菌肽？2008-3-29抗菌肽前景廣闊的新型抗生素自發(fā)現(xiàn)青霉素以來(lái)，抗生素一直是人類治療病原微生物感染疾病的有力武器，但隨著抗生素的長(zhǎng)期廣泛應(yīng)用，病原菌耐藥性的形成也日趨嚴(yán)重，迫切要求開發(fā)新型抗生素，而且前從微生物中尋找新生物的難度已愈來(lái)愈大。來(lái)源于動(dòng)物的抗菌肽(也稱為殺菌肽，動(dòng)物多肽抗生素)的發(fā)現(xiàn)，為開發(fā)新型抗生素提供了新的廣闊的來(lái)源。近年來(lái)，對(duì)抗菌肽的理論和應(yīng)用研究獲得了迅速發(fā)展。 抗菌肽的發(fā)現(xiàn)起源于對(duì)昆蟲免疫機(jī)制的研究，當(dāng)昆蟲受到外界刺激時(shí)，發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，在體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生出具有強(qiáng)烈抗菌活性的物質(zhì)，抗菌肽是其中重要組成成份。后來(lái)，又在兩棲動(dòng)物、哺乳動(dòng)物中分離得到類似的具有抗菌活性的多肽，使人們對(duì)抗菌肽的起源及其在進(jìn)化中的作用有了新的認(rèn)識(shí)。隨著對(duì)抗菌肽結(jié)構(gòu)與功能、抗菌肽-生物膜相互作用機(jī)理、抗菌肽基因的分子生物學(xué)、抗菌肽基因工程等研究的深入進(jìn)行，抗菌肽在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域顯現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景?？咕牡母拍詈头诸?抗菌肽原指昆蟲體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)而產(chǎn)生的一類分子量在4KD左右，具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)。最初，人們?cè)谘芯勘泵捞煨Q的免疫機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)其滯育蛹經(jīng)外界刺激誘導(dǎo)后，其血淋巴中產(chǎn)生了具有抑菌作用的多肽物質(zhì)，這類抗菌多肽被命名為天蠶素(Cecropins)。后來(lái)，從其他昆蟲以及兩棲類動(dòng)物、哺乳動(dòng)物中，也分離到結(jié)構(gòu)相似的抗菌多肽。迄今為止，在不同動(dòng)物組織中已發(fā)現(xiàn)了很多具有抗菌作用的蛋白質(zhì)和多肽，已有70多種抗菌多肽的結(jié)構(gòu)被測(cè)定，抗菌肽的概念得到了極大的擴(kuò)展。 根據(jù)抗菌肽的結(jié)構(gòu)，可將其分為5類：(1)單鏈無(wú)半胱氨酸殘基的-螺旋，或由無(wú)規(guī)卷曲連接的兩段-螺旋組成的肽；(2)富含某些氨基酸殘基但不含半胱氨酸殘基的抗菌肽；(3)含1個(gè)二硫鍵的抗菌多肽；(4)有2個(gè)或2個(gè)以上二硫鍵、具有-折疊結(jié)構(gòu)的抗菌肽；(5)由其它已知功能的較大的多肽衍生而來(lái)的具有抗菌活性的肽。其中最早分離到的Cecropins和從非洲爪蟾中分離到的Magainins等屬于第一類抗菌肽，通常也將其稱為Cecropin類抗菌肽，目前對(duì)此類抗菌肽的研究也較深入。抗菌肽的生物學(xué)效應(yīng) 抗菌肽具有廣譜抗菌活性，對(duì)細(xì)菌有很強(qiáng)的殺傷作用，尤其是其對(duì)某些耐藥性病原菌的殺滅作用更引起了人們的重視。 除此之外，人們還發(fā)現(xiàn)，某些抗菌肽對(duì)部分病毒、真菌、原蟲和癌細(xì)胞等有殺滅作用，甚至能提高免疫力、加速傷口愈合過程。 抗菌肽的廣泛的生物學(xué)活性顯示了其在醫(yī)學(xué)上良好的應(yīng)用前景?？咕牡淖饔脵C(jī)制 自從發(fā)現(xiàn)抗菌肽以來(lái)，已對(duì)抗菌肽的作用機(jī)理進(jìn)行了大量研究。目前已知的是，抗菌肽是通過作用于細(xì)菌細(xì)胞膜而起作用的，在此基礎(chǔ)上，提出了多種抗菌肽與細(xì)胞膜作用的模型。但嚴(yán)格地說，抗菌肽以何種機(jī)制殺死細(xì)菌至今還沒有完全弄清楚。 目前一般認(rèn)為,Cecropin類抗菌肽作用于細(xì)胞膜，在膜上形成跨膜的離子通道，破壞了膜的完整性，造成細(xì)胞內(nèi)容物泄漏，從而殺死細(xì)胞。 對(duì)于抗菌肽破壞膜的完整性，使細(xì)胞內(nèi)外屏障喪失，從而殺死細(xì)菌這一觀點(diǎn)已得到基本統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但對(duì)其具體作用過程、是否存在特異性的膜受體、有無(wú)其它因子協(xié)同等問題尚不十分清楚，存在不同看法。不同抗菌肽的作用機(jī)制可能不一樣，尚有待進(jìn)一步研究。抗菌肽基因工程 抗菌肽在動(dòng)物體內(nèi)含量極微。從動(dòng)物體內(nèi)提取抗菌肽產(chǎn)量低、費(fèi)時(shí)長(zhǎng)、工藝復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，這成為制約抗菌肽進(jìn)入實(shí)際應(yīng)用的最大障礙。因此，開展抗菌肽基因工程研究具有重要意義。 目前，已進(jìn)入臨床應(yīng)用的基因工程藥物多數(shù)是采用原核表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的，但由于抗菌肽對(duì)細(xì)菌的殺傷作用，不能用原核表達(dá)系統(tǒng)直接表達(dá)具有生物活性的抗菌肽，而如果采用融合蛋白的形式表達(dá)，將給表達(dá)產(chǎn)物的后處理帶來(lái)很大麻煩。因此，國(guó)內(nèi)外的研究者多采用真核表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行抗菌肽基因工程研究。 近年來(lái)，以酵母為基因工程受體菌的研究引起人們的重視，酵母具有比大腸桿菌更完備的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制和對(duì)表達(dá)產(chǎn)物的加工修飾及分泌能力，并且不會(huì)產(chǎn)生內(nèi)毒素，是基因工程中良好的真核基因受體菌。自1978年Hinnen等首先試驗(yàn)酵母轉(zhuǎn)化成功后，已有人干擾素基因、乙型肝炎表面抗原基因、-