大三陽(yáng)的就診指南.doc

/大三陽(yáng)的診治指南前言為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家制訂了慢性乙型肝炎防治指南1。近5年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)該指南進(jìn)行更新。 本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預(yù)防工作中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此， 臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情 及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。本指南推薦意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)分級(jí)：證據(jù)等級(jí) 定 義I 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)II-1 有對(duì)照但非隨機(jī)臨床試驗(yàn)II-2 隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究II-3 多時(shí)間點(diǎn)病例系列分析，結(jié)果明顯的非對(duì)照試驗(yàn)III 受尊重權(quán)威的觀點(diǎn)及描述性流行病學(xué)研究1. 病原學(xué)HBV(翻譯：乙型肝炎病毒)屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV(翻譯：乙型肝炎病毒)的抵抗力較強(qiáng)，但65 10 h、煮沸10min或高壓蒸氣均可滅活HBV(翻譯：乙型肝炎病毒)。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV(翻譯：乙型肝炎病毒)也有較好的滅活效果。HBV(翻譯：乙型肝炎病毒)侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈 中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗 原。cccDNA半衰期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除2,3。HBV已發(fā)現(xiàn)有AI 9個(gè)基因型4,5，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素(IFN)治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)6-9。 HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)IFN治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型10-12。2. 流行病學(xué)HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC13,14。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)159歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率僅為0.96%15,16。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例17。HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播14。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感 染已較少發(fā)生;經(jīng)破損的皮膚黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、文身、扎耳 環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播(III)。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播(I)，隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少18。與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高(I)。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng)(蚊、臭蟲(chóng)等)傳播19。3. 自然史HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%10%發(fā)展為慢性感染20(I)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期21。免疫耐受期：其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性，HBV DNA載量高(常常106 IU/ml，約相當(dāng)于107拷貝/ml)，但血清ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年22，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度2000 IU/ml(相當(dāng)于104拷貝/ml)，伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA持續(xù)低于最低檢測(cè)限、ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥;這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的 患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1%3%/年。再活動(dòng)期：部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù) 次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe 陽(yáng)性部分是由于前C區(qū)和(或)C基因基本核心區(qū)啟動(dòng)子(BCP)變異導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá)， 但仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎23，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC;也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽(yáng)性的狀態(tài)(特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí))。并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上4個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除 HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐受期，然后進(jìn)入免疫清除期;但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%95%)，少數(shù)(約5%10%) 發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高21,24。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%1.0%發(fā)生HBsAg清除25。慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒(méi)有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、丁型肝炎病毒(HDV)或HIV感染等26-28(I)。非肝硬化的患者較少發(fā)生HCC，肝硬化患者中HCC的年發(fā)生率為3%6%29-31。HBeAg陽(yáng)性和(或)HBV DNA 2000 IU/ml(相當(dāng)于104拷貝/ml)是肝硬化和 HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素8, 32-35。大樣本研究結(jié)果顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素25, 33。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要36(II-3)。4. 預(yù)防4.1 乙型肝炎疫苗預(yù)防接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒37，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗免疫前是否需要篩查 HBV感染標(biāo)志物，主要是從成本效益考慮，而不是從安全性考慮。自1982年全球?qū)嵤┮倚透窝滓呙缙毡榻臃N以來(lái)的實(shí)踐證明，該疫苗在接種前不篩查是安全的。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個(gè)月及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%38(II-3)。對(duì)HBsAg陽(yáng) 性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早(最好在出生后12h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應(yīng)100 IU，同時(shí)在不同部位接種10g重組酵母或20g中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞 (CHO)乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果37,38 (II-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種1針10g重組酵母或20g CHO乙型肝炎疫苗，間隔1個(gè)月和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗39。新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳40,41(III)。對(duì)HBsAg陰 性母親的新生兒可用5或10g酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫;對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5g或10g重組酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗;對(duì)成人建議接種20g酵母或20g CHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑 量(如60g)和針次;對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后12個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種1 針60g 重組酵母乙型肝炎疫苗。接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年42，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs 10mIU/ml，可給予加強(qiáng)免 疫43 (III)。4.2 切斷傳播途徑 大力推廣安全注射(包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防(standard precaution)原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正 確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。4.3 意外暴露后HBV感染的預(yù)防在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理44：1. 血清學(xué)檢測(cè)：應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT 和 AST，并在3個(gè)月和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 2. 主動(dòng)和被動(dòng)免疫：如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs10 IU/L者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 IU/L或抗-HBs水平不詳， 應(yīng)立即注射HBIG 200400 IU，并同時(shí)在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗(20g)，于1個(gè)月和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20g)。4.4 對(duì)患者和攜帶者的管理在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者(該3種標(biāo)志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽 紅素水平無(wú)關(guān)。(對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪(fǎng)見(jiàn)本指南“患者的隨訪(fǎng)”)對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者(見(jiàn)本指南 “臨床診斷”)，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)。5. 臨床診斷既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為以下類(lèi)型。5.1 慢性乙型肝炎HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度45。5.2 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性肝纖維化伴有假小葉形成。1. 代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥(如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。2. 失代償期肝硬化：一般屬Child-Pugh B、C級(jí)?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期45。5.3 攜帶1. 慢性HBV攜帶者：多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常。2. 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI) 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。5.4 隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。6. 實(shí)驗(yàn)室檢查6.1 生物化學(xué)檢查1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。2. 血清膽紅素：通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升1倍正常值上限(ULN)，可10ULN;也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。3. 血清白蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4. 凝血酶原時(shí)間(PT)及凝血酶原活動(dòng)度(PTA)： PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝 衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，耐藥突變株檢測(cè)：常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法;(2)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(RFLP); (3)線(xiàn)性探針?lè)聪螂s交法(INNO-LiPA);(4)基因序列測(cè)定法等。7. 影像學(xué)診斷可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲顯像、CT和MRI等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。 肝臟彈性測(cè)定(hepatic elastography)是一種無(wú)創(chuàng)傷性檢查，其優(yōu)勢(shì)為操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化 47,48;但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩期肝纖維化。8. 病理學(xué)診斷肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周?chē)装Y，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又稱(chēng)碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。亦可見(jiàn)小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，形成纖維 間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、肝組織炎癥壞死的分級(jí)(G14)及纖維化程度的分期(S14) 45。9. 治療的總體目標(biāo)慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。10. 抗病毒治療的一般適應(yīng)證一般適應(yīng)證包括49：(1) HBeAg陽(yáng)性者，HBV DNA105 拷貝/ml(相當(dāng)于20 000 IU/ml) ; HBeAg陰性者，HBV DNA104拷貝/ml(相當(dāng)于2000 IU/ml);(2)ALT2 ULN;如用IFN治療，ALT應(yīng)10ULN，血清總膽紅素應(yīng) 2ULN; (3)ALT 40歲者，也應(yīng)考 慮抗病毒治療(III)。2. 對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(40歲)， 應(yīng)密切隨訪(fǎng)，最好進(jìn)行肝活組織檢查;如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4，或炎癥壞死G2，或纖維化S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療(II)。3. 動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療(III)。在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類(lèi)藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。11. 干擾素(IFN)治療我國(guó)已批準(zhǔn)普通IFN (2a、2b和1b)和聚乙二醇干擾素 (2a和2b)Peg IFN (2a和2b)用于治療慢性乙型肝炎。薈萃分析結(jié)果表明，普通IFN治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg消失率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)IFN治療者50。有關(guān)HBeAg陰性患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，普通IFN療程至少1年才能獲得較好的療效51(II)。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇干擾素-2a(Peg IFN-2a)治療(87%為亞洲人)48周，停藥隨訪(fǎng)24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%52;停藥隨訪(fǎng)48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43% 53。國(guó)外研究結(jié)果顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用Peg IFN-2b也可取得類(lèi)似的HBV DNA抑制率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg消失率54-56。對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者(60%為亞洲 人)，用Peg IFN -2a治療48周，停藥后隨訪(fǎng)24周時(shí)HBV DNA 2104拷貝/ml(約相當(dāng)于2000 IU/ml)的患者為43%57，停藥后隨訪(fǎng)48周時(shí)為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪(fǎng)24周時(shí)為3%，停藥隨訪(fǎng)至3年時(shí)增 加至8%。11.1 IFN抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1)治療前ALT水平較高;(2)HBV DNA 2108拷貝/ ml 4107 IU/ml;(3)女性;(4)病程短;(5)非母嬰傳播;(6)肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕;(7)對(duì)治療的依從性好;(8)無(wú)HCV、HDV或人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治療 12周或24周時(shí)，血清HBV DNA不能檢出53-55,58(II)。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素 59,60。有研究結(jié)果表明，在Peg IFN-2a治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值61-63。11.2 IFN治療的監(jiān)測(cè)和隨訪(fǎng)治療前應(yīng)檢查：(1)生物化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2)血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能;(3)病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線(xiàn)狀態(tài)或水平;(4)對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人絨毛膜促性腺激素檢測(cè)以排除妊娠。治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1)血常規(guī)：開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每12周檢測(cè)1次血常規(guī)，以后每個(gè)月檢測(cè)1次，直至治療結(jié)束;(2)生物化學(xué)指標(biāo)：包括ALT和AST等，治療開(kāi)始后每個(gè)月檢測(cè)1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月檢測(cè)1次;(3)病毒學(xué)標(biāo)志：治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA; (4)其他:每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)，如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌撸瑧?yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開(kāi)始IFN治療，同時(shí)應(yīng)每個(gè)月檢查甲狀腺功能和血糖水平;(5)應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)：對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。11.3 IFN的不良反應(yīng)及其處理流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射 IFN的同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。一過(guò)性外周血細(xì)胞減少：主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞(中性粒細(xì)胞)和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.75109/L和(或)血小板 50109/L, 應(yīng)降低IFN 劑量;12周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸 增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)0.5109/L和 (或)血小板 30109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療(III)。精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神疾病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。自身免疫性疾?。阂恍┗颊呖沙霈F(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。其他少見(jiàn)的不良反應(yīng)：包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFN治療。11.4 IFN治療的禁忌證IFN治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史(如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒或吸毒