轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專家共識(shí)

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌維持治療中國(guó)專家共識(shí) NP AVS 2016 06 021ValidUntil2018 06 聲明 本資料為僅用于學(xué)術(shù)會(huì)議或活動(dòng)的專業(yè)資料 旨在促進(jìn)醫(yī)藥信息的溝通和交流 僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考 內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥 處方請(qǐng)參考國(guó)家藥品食品管理局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū) 貝伐珠單抗在中國(guó)的適應(yīng)癥為 貝伐珠單抗聯(lián)合以5 氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的治療 卡培他濱在中國(guó)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的適應(yīng)癥為 1 結(jié)腸癌輔助化療 卡培他濱適用于Dukes C期 原發(fā)腫瘤根治術(shù)后 適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療 2 結(jié)直腸癌 卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合 XELOX 適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療 NP AVS 2016 06 021ValidUntil2018 06 維持治療的定義和必要性 維持治療是指一線治療一段時(shí)間后 達(dá)到最佳療效且處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)時(shí) 采用低強(qiáng)度 低毒性的藥物持續(xù)治療 以達(dá)到延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期 減少不良反應(yīng) 延緩腫瘤相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)時(shí)間 提高患者生活質(zhì)量 OPTIMOX 1 維持治療與持續(xù)治療療效相當(dāng) 療效相同 不良反應(yīng)減少 OPTIMOX 1 NDDC m OS m PFS m 3119 019 39 030910 621 28 7 P 0 49 TournigandC etal JClinOncol 2006 24 3 394 400 P 0 47 P 0 89 LV5FU2維持治療 FOLFOX4直至治療失敗 FOLFOX7 FOLFOX7 OPTIMOX 2 維持治療顯著優(yōu)于間歇治療 維持治療顯著延長(zhǎng)DDC PFS和OS ChibaudelB etal JClinOncol 2009 27 34 5727 33 DDC PFS OS NDDC m OS m PFS m 9813 123 88 61049 219 56 6 OPTIMOX 2 P 0 0017 P 0 042 P 0 046 LV5FU2維持治療 FOLFOX7 FOLFOX7 FOLFOX7 FOLFOX7 無(wú)治療 PD PD 一線治療后的維持治療對(duì)于mCRC患者是非常必要的 是適合多數(shù)患者的一種治療策略 適合維持治療的患者人群 結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表 一線治療3 6個(gè)月后獲得最大獲益 治療反應(yīng)為完全緩解 CR 部分緩解 PR 或疾病穩(wěn)定 SD 的mCRC患者 適合采用維持治療 一線治療的方案 一線誘導(dǎo)治療的時(shí)長(zhǎng) 結(jié)直腸癌維持治療研究匯總表 一般化療2 3個(gè)月 大多數(shù)患者會(huì)獲得最佳療效 4 6個(gè)月后部分患者因神經(jīng)毒性 骨髓抑制等不良反應(yīng)需停止標(biāo)準(zhǔn)化療 臨床醫(yī)生需權(quán)衡療效和安全性 決定一線誘導(dǎo)治療時(shí)長(zhǎng) 目前建議3 6個(gè)月 2014年ESMO轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診療指南中建議的一線治療時(shí)長(zhǎng)為3 6個(gè)月 多項(xiàng)臨床研究顯示一線治療3 6個(gè)月后患者如達(dá)到最佳療效 即可進(jìn)入維持治療階段 NCCN強(qiáng)烈建議在使用FOLFOX或CapeOx 卡培他濱 奧沙利鉑 化療3個(gè)月后停止奧沙利鉑 如果出現(xiàn)不可接受的神經(jīng)毒性則應(yīng)更早停止 繼續(xù)維持方案中其他藥物治療直至腫瘤進(jìn)展 已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性的患者不應(yīng)再使用奧沙利鉑 直至神經(jīng)毒性接近消失 不可手術(shù)晚期腸癌的治療目標(biāo)生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益 治療模式的選擇 治療方案的選擇1 2 3 04 03 02 01 保證生活質(zhì)量 阻止腫瘤進(jìn)展 改善腫瘤相關(guān)癥狀 延長(zhǎng)生存 1 GiulianiF etal CancerTreatRev 2010 36Suppl3 S42 5 2 ComellaP CritRevOncolHematol2010 75 1 15 26 3 SeeleyG Oncologist 2012 17 1 9 10 維持治療的方案 單用化療藥物的維持治療 因各種原因無(wú)法使用靶向藥物的患者 可以采用單用化療藥物維持治療卡培他濱單藥維持治療方案在我國(guó)mCRC患者人群中得到了充分驗(yàn)證 生存時(shí)間和生活質(zhì)量 XuRH etal JCancerResClinOncol 2010Apr 136 4 503 10 主要終點(diǎn) TTP次要終點(diǎn) RR OS 耐受性和DDC II期非隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí) XELOX續(xù)貫Xeloda患者更多生存獲益 在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療中 使用XELOX 或FOLFOX 進(jìn)行誘導(dǎo)化療后持續(xù)使用單藥卡培他濱進(jìn)行維持治療的多中心隨機(jī)III期臨床研究 1 1 18歲mCRC可測(cè)量病灶ECOG 2 n 275 XELOX或FOLFOX18 24周疾病控制 CR PR SD 觀察 n 139 卡培他濱維持 1000mg m2bidd1 14q3w n 136 R 主要終點(diǎn) 無(wú)進(jìn)展生存 PFS 次要終點(diǎn) 總生存 OS 客觀緩解率 ORR 及安全性 主要研究終點(diǎn) PFS 總?cè)巳?維持 審查 觀察 審查 危險(xiǎn)數(shù)維持觀察 次要研究終點(diǎn) OS 總?cè)巳?維持 審查 觀察 審查 危險(xiǎn)數(shù)維持觀察 亞組分析 PFS XELOX FOLFOX PFS 月 生存概率 生存概率 XELOX人群 FOLFOX人群 維持 審查 觀察 審查 危險(xiǎn)數(shù)維持觀察 維持 審查 觀察 審查 危險(xiǎn)數(shù)維持觀察 亞組分析 OS XELOX FOLFOX OS 月 生存概率 生存概率 XELOX人群 FOLFOX人群 維持 審查 觀察 審查 危險(xiǎn)數(shù)維持觀察 維持 審查 觀察 審查 危險(xiǎn)數(shù)維持觀察 3 4級(jí)與治療相關(guān)的毒性事件 停止維持治療的主要原因 進(jìn)展后治療 結(jié)論 維持治療對(duì)于大多數(shù)的mCRC患者是非常必要的 可以明顯減少不良反應(yīng) 提高患者的生活質(zhì)量 XELOX或FOLFOX一線誘導(dǎo)化療后 采用卡培他濱單藥進(jìn)行維持治療可延長(zhǎng)患者PFS時(shí)間 毒副反應(yīng)可耐受 為mCRC患者維持治療提供了新的治療策略 MACRO 貝伐單藥維持 EDUARDOD etal TheOncologist2012 17 15 25 研究主要終點(diǎn) PFS R 既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 CapeOx Bev6周期n 239 CapeOx Bev6周期n 241 CapeOx Bev持續(xù)治療至進(jìn)展 Bev單藥維持至進(jìn)展 維持治療的方案 靶向藥物單藥維持治療 MACRO 2 西妥昔單藥維持 篩選 一線化療 維持治療 疾病進(jìn)展 主要研究終點(diǎn) PFS 隨機(jī) ESMO2014Abstract 499O 既往未治療KRAS基因野生型 2外顯子 mCRC患者n 193 mFOLFOX 6q2w 8cycles西妥昔單抗250mg m2每周 A 西妥昔單抗單藥 n 129 B mFOLFOX 6 西妥昔單抗 n 64 維持治療的方案 靶向藥物單藥維持治療 在化療和靶向藥物聯(lián)合方案治療獲益的患者中 如果患者不能耐受即使是較低毒性的化療 也可以單獨(dú)使用靶向藥物維持治療 自隨機(jī)起 A 安維汀 C 卡培他濱 T 厄洛替尼 FP 氟尿嘧啶 卡培他濱 O 觀察 含貝伐珠單抗的維持治療 維持治療的方案 化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療 CAIRO3 KoopmanM etal 2013ASCOAbstract3502 維持治療卡培他濱625mg m2bid 連續(xù)貝伐珠單抗7 5mg kgiv d1 q3w 研究前誘導(dǎo)治療 CapeOx 貝伐q3wx6卡培他濱1000mg m2bid op d1 14奧沙利鉑130mg m2iv d1貝伐珠單抗7 5mg kgiv d1 觀察 R 卡培他濱 貝伐珠單抗 PD 再次使用CapeOx 貝伐 PD PFS1 PFS2 組織學(xué)確認(rèn)的mCRC年齡 18歲WHOPS0 16個(gè)周期CapeOx 貝伐一線治療后SD CR PR可進(jìn)一步接受CapeOx 貝伐治療轉(zhuǎn)移灶不可接受根治性切除 N 558 主要研究終點(diǎn) PFS2 TTP2PD PFS1 PFS2 PFS1 KoopmanM etal 2014ASCOAbstract3504 主要終點(diǎn)PFS2 KoopmanM etal 2014ASCOAbstract3504 觀察 CAP B TT2PD KoopmanM etal 2014ASCOAbstract3504 OS KoopmanM etal 2014ASCOAbstract3504 觀察 CAP B 維持治療 觀察期間的生活質(zhì)量 維持治療期間患者的生活質(zhì)量得以維持 臨床非劣效于觀察組 KoopmanM etal 2014ASCOAbstract3504 AIO0207 主要終點(diǎn) 至策略失敗時(shí)間 TFS 自隨機(jī) 開(kāi)始維持治療 至維持治療和再次治療后的二次進(jìn)展時(shí)間或 如無(wú)再次治療的情況下 使用二線 新 藥或無(wú)進(jìn)一步治療的時(shí)間非劣效性定義為T(mén)FS的HR95 CI上限不超過(guò)1 43次要終點(diǎn)包括 TFS 毒性 生活質(zhì)量 PFS 1 PFS 2 ORR 首次誘導(dǎo) ORR 再次誘導(dǎo) 無(wú)治療間期 維持治療持續(xù)時(shí)間 切除率 中止治療原因 OS 轉(zhuǎn)化性研究 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 維持治療持續(xù)直至疾病進(jìn)展 除外 發(fā)生不可接受的毒性 患者拒絕 持續(xù)治療對(duì)患者不再有意義 TFS 全組 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 自維持治療開(kāi)始后的PFS1 ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 自維持治療起的OS ArnoldD etal 2014ASCOAbstract3503 自隨機(jī)起 A 安維汀 C 卡培他濱 T 厄洛替尼 FP 氟尿嘧啶 卡培他濱 O 觀察 對(duì)于化療和靶向藥物聯(lián)合治療有效的mCRC患者 推薦選用毒性較低的化療 氟尿嘧啶類 和靶向藥物維持治療 其中貝伐珠單抗 卡培他濱維持治療的證據(jù)最為明確 維持治療的方案 化療藥物和靶向藥物聯(lián)合維持治療 含貝伐珠單抗的維持治療 OPTIMOX3 DREAM a奧沙利鉑100mg m d1 6周期 5 FU2 4g m d1 2 FA400mg m d1 bev5mg kgd1 q2w 6 12周期b奧沙利鉑100mg m d1 6周期 卡培他濱1 25 1 5g m bidd1 d8 bev5mg kgd1q2w 6 12周期c伊立替康180mg m d1 5 FU2 4mg m d1 2 FA400mg m d1 bev5mg kgd1 q2w 12周期 TournigandC etal ASCO2012abstractLBA3500 維持治療的方案 靶向和靶向藥物聯(lián)合維持治療 DREAM 維持治療階段PFS 主要終點(diǎn) 100 80 60 40 20 0 生存率 0 26 52 78 104 130 156 時(shí)間 周 182 處危險(xiǎn)數(shù) 安維汀 2288824157332安維汀 厄洛替尼 22496381710644 Chibaudel etal ESMO2014 Abstract497O DREAM 維持治療階段OS 100 80 60 40 20 0 生存率 0 52 104 156 208 260 時(shí)間 周 312 處危險(xiǎn)數(shù) 安維汀 22820816812795614223126300安維汀 厄洛替尼 224203172136966749312215852 26 78 130 182 234 286 Chibaudel etal ESMO2014 Abstract497O DREAM 毒性 任何級(jí)別 Chibaudel etal ESMO2014 Abstract497O 2種或以上的靶向藥物聯(lián)合維持沒(méi)有明顯的獲益 還增加了不良反應(yīng)程度 由此不建議EGFR和VEGF靶向藥物聯(lián)合治療 專家組強(qiáng)烈反對(duì)抗EGFR 西妥昔單抗或帕尼單抗 和抗VEGF 貝伐珠單抗 藥物聯(lián)合應(yīng)用于維持治療 維持治療的探索方向 節(jié)拍化療 誘導(dǎo)化療18周 維持化療至進(jìn)展或毒性不耐受 KRAS野生 KRAS突變 進(jìn)展毒性不耐受進(jìn)展性疾病手術(shù) 維持階段治療劑量 Bev7 5mg kgi vq3wErlo150mgp oqdCap500mgp oBID FOLFIRI FOLFOX XELIRI CapeOx bev 2 5mg kg w PR SD CR R R bev erlo bev bev 卡培他濱節(jié)拍 wt BE wt B mut B mut C PFS 野生型 總分析集 PFS 時(shí)間 月 維持階段