抗生素的藥代及藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

1、藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)： 血清、組織和體液內(nèi)的藥物濃度隨時(shí)間而發(fā)生的變化 藥效學(xué)：藥效學(xué)： 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系 時(shí)間時(shí)間- -血漿濃度變化曲線(xiàn)血漿濃度變化曲線(xiàn) Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permi

2、ssion conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 這條時(shí)間血漿濃度變化曲線(xiàn)說(shuō)明的是藥代動(dòng)力學(xué)的4個(gè)階段吸收、分布、代謝和清除。 大部分傳統(tǒng)抗生素在數(shù)小時(shí)內(nèi)被清除。 Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000. 組織組織：血漿比率 扁桃體0.24 竇組織0.16 肺組織0.31 中耳液0.15 由于傳統(tǒng)的抗生素特征性地不 在細(xì)胞中蓄積，因此組織濃度一般 都要比血清濃度低。以- 內(nèi)酰胺類(lèi) 為例，組織/血清濃度比率低于1.1。 抗菌藥物的殺菌作

3、用特性與PK/PD參數(shù) 殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗 菌 藥 物 濃度依賴(lài)性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng) AUC/MIC或 Cmax/MIC 氟喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、制 霉菌素、兩性霉素B 時(shí)間依賴(lài)性殺菌和弱中等程度 持續(xù)效應(yīng) TMIC 內(nèi)酰胺類(lèi)、紅霉素等老一代大 環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、伊曲康唑 時(shí)間依賴(lài)性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC 阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、 四環(huán)素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、氟康唑 24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this o

4、ccurs becomes the PD breakpoint 抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù) v TMIC是預(yù)測(cè)體內(nèi)內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù) v TMIC達(dá)4050就可獲85100細(xì)菌清除率 v 中性粒細(xì)胞減少動(dòng)物模型 無(wú)PAE時(shí)， TMIC需達(dá)90100，故宜持續(xù)靜脈滴注 有PAE時(shí)， TMIC需達(dá)5060，故必須多次給藥方案 v 濃度依賴(lài)性殺菌劑，有較長(zhǎng)PAE（體外13h，體內(nèi)10h） v PK/PD參數(shù) Cmax/MIC和AUC24/MIC v 最佳參數(shù)值為Cmax/MIC= 812（藥效學(xué)折點(diǎn)） v 除心內(nèi)膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦 每日1次給藥

5、v 濃度依賴(lài)型殺菌劑，1.52.5h后效應(yīng) v PK/PD參數(shù) AUC24/MIC v 最佳參數(shù)值（break point） G-細(xì)菌 AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當(dāng)于MIC 5倍）， 臨床治愈率80，細(xì)菌學(xué)治愈率82 SP AUC24/MIC為2532 v紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) PK/PD參數(shù)TMIC 最佳參數(shù)值TMIC 4050 等新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 等新一代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) PK/PD參數(shù) AUC24/MIC 最佳參數(shù)值 AUC24/MIC = 25 希舒美的藥代動(dòng)力學(xué) Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799

6、. 希舒美紅霉素 v希舒美為氮環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的衍生物 其分子式為 C38H72N2O12，分子量為748.001 v希舒美為紅霉素衍生物，在紅霉素內(nèi)酯環(huán)中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并 增加一個(gè)碳原子使希舒美成為15元環(huán)結(jié)構(gòu)3。 通過(guò)這樣的化學(xué)修飾，顯著地改變了這些藥物的化學(xué)、微生物學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)特性。 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82. 成人單劑服用500mg后 生物利用度37% 峰濃度(Cmax)0.4 g/mL 0-24小時(shí)藥時(shí)曲線(xiàn)下面積(AUC024) 2.36 gh/mL

7、 蛋白結(jié)合率7%-50% 消除半衰期68 h 經(jīng)尿液排泄4.5% 血清濃度-時(shí)間曲線(xiàn)（成人單劑500mg口服） 摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.獲準(zhǔn)使用。請(qǐng)參見(jiàn)完整處方資料。 和傳統(tǒng)抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測(cè)到藥物濃度。 Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82 健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美 500mg后的血清藥物濃度曲線(xiàn) 健康志愿者口服希舒美每日500mg，聯(lián)服3天或第一天服用500mg， 第

8、2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度 3-Day 5-Day 28824019214496480 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 時(shí)間 (小時(shí)） 平均藥物濃度 (mg/L) Data on file, Pfizer Inc 口服給藥后，希舒美快速吸收入血。 Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s 血清藥

9、物峰濃度0.4mg/l 多房室分布，下降緩慢 500mg，口服后 經(jīng)小腸快速吸收 23小時(shí)血清濃度達(dá)峰值 年齡、抗酸藥物不影響吸收 與食物同服不影響吸收 吸收后希舒美快速分布到組織中。 希舒美不單單分布 在組織間液，同時(shí)也在 組織細(xì)胞內(nèi)蓄積。但是 藥物在細(xì)胞內(nèi)不受限制。 希舒美同時(shí)也彌散到細(xì) 胞外，回到組織間液和血流。 細(xì)胞、組織間液和血流之間的 動(dòng)力平衡使得組織內(nèi)保持高而 穩(wěn)定的濃度。 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. 高而穩(wěn)定的組織濃度 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB

10、. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. 希舒美 500mg單劑口服后組織和血清中藥物濃度（SD） 組織或 體液 給藥后 時(shí)間 （h） 組織或體液 濃度(g/g 或g/ml) 相應(yīng)的血漿 或血清濃度 （g/ml） 組織或體液濃度與血 漿或血清濃度之比 皮膚 7296 0.4 0.012 35 肺 726 4.0 0.012 100 痰液 a 24 1.0 0.64 2 痰液 b 1012 2.9 0.1 30

11、 扁桃體 c 918 4.5 0.03 100 扁桃體 c 180 0.9 0.006 100 子宮頸 d 19 2.8 0.04 70 a:首次給藥后24小時(shí)標(biāo)本 b:首次給藥后1012小時(shí)標(biāo)本 c:首次給藥250mg，bid，q12h d:單次給藥500mg后19小時(shí) 健康成人口服 希舒美 500mg后的組織濃度 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. 希舒美濃度 (mg/kg ) 前列腺組織0.82.3 肺組織2.38.1 女性生殖系統(tǒng)組織0.271.48 扁桃體組織0.262.0 希舒美 500mg單劑

12、給藥后4天，各組織中濃度 Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 內(nèi)酰胺類(lèi)和希舒美的組織穿透性（組織/血清比例） 感染組織 內(nèi)酰胺類(lèi)希舒美 扁桃體、鼻竇組織0.240.16100 肺0.31100 中耳滲液0.15300 皮膚35 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef package insert. Nor

13、th Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000. Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 女性生殖系 統(tǒng) 部位藥物衰減率h-1半衰期h 扁桃體 前列腺0.011660 0.009176 0.010467 單劑給予希舒美500mg后 v 對(duì) 組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程 5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治療常見(jiàn)感染提供 了藥物動(dòng)力學(xué)的理

14、論基礎(chǔ)。 v 采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，預(yù)期許多 組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見(jiàn)致病菌的MIC90 。 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentratio

15、ns at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90. 扁桃體 前列腺 子宮頸 血 清 2 5 10 20 50 0 0.01 0.05 0.1 0.2 0.5 12345678910(天天) 1.0 濃度(mg/kg或mg/l) 化膿性鏈球菌(A組) 肺炎鏈球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原體 肺炎支原體 流感嗜血桿菌 嗜肺軍團(tuán)菌 MIC90 希舒美 500mg, 每日一次，連服3天 Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82 希舒美在呼吸道

16、組織、肺泡巨嗜細(xì)胞中高濃度、長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)存在 行選擇性肺部手術(shù)病人使用希舒美后肺內(nèi)各部位的藥物濃度 希舒美 12g口服后有關(guān)組織穿透性的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)提示，藥物在女性生殖器組織 中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。 組織濃度是血清濃度的10-100倍 平均組織半衰期長(zhǎng)達(dá)68小時(shí)，保證了臨床治愈率 Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 希舒美 與-內(nèi)酰胺類(lèi)、

17、傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和喹諾酮類(lèi)不同， 其體內(nèi)分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)室， 在細(xì)胞、組織和血清房室之間形成一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，并主要進(jìn)入組 織細(xì)胞內(nèi)室，對(duì)于發(fā)揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義 希舒美 獨(dú)特的房室模型 ,優(yōu)化體內(nèi)分布 體內(nèi)的流向模型體內(nèi)的流向模型 血清 吸收排泄排泄 血清 組織間隙 組織間隙 吞噬小體 溶酶體 細(xì)胞內(nèi) Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: pos

18、sible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 希舒美迅速被多形核白細(xì)胞(PMNLs)、單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及纖維 母細(xì)胞攝取，并在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到高濃度。 細(xì)胞內(nèi)外濃度比(I/E) 人多形核白細(xì)胞79 小鼠腹腔巨噬細(xì)胞62 孵育2小時(shí)，希舒美在細(xì)胞內(nèi)外濃度比 這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達(dá)到的濃度 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vi

19、tro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 希舒美迅速并持久在細(xì)胞內(nèi)濃集 巨噬細(xì)胞自發(fā)性釋放 希舒美 比釋放其他藥物慢得多 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin

20、 (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 給藥1小時(shí)后人多型核中性粒細(xì)胞對(duì)抗生素?cái)z取率比較 C:E:細(xì)胞內(nèi)濃度/細(xì)胞外濃度 多型核中性粒細(xì)胞希舒美攝取率遠(yuǎn)高于其他抗生素 Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419 Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1

21、993,37:2557 希舒美希舒美 單核細(xì)胞中希舒美與克拉霉素濃度比較 500mg bid 10天 Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7 攝取 轉(zhuǎn)移 噬菌作用以及生物活性藥 物的釋放 Retsema JA et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl E):5-16. v希舒美不只在組織細(xì)胞內(nèi)蓄積，同時(shí)也在循環(huán)中的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中蓄積。 v這些細(xì)胞遷移到感染的組織，吞噬細(xì)菌并殺死細(xì)菌。 v在噬菌過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放出來(lái)，這一靶向藥物傳送系統(tǒng)進(jìn)一步增強(qiáng)了感染部位的 藥物濃度

22、。 巨噬細(xì)胞攝取、儲(chǔ)存、釋放 示意圖 Schentag JJ: Am J Med 1991;91:5s-11s 吞噬細(xì)胞對(duì) 希舒美 的轉(zhuǎn)運(yùn)作用 Schentag JJ and Ballow CH. Am J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-11S; Pechre JC. Survival Strategies of Salmonella in Macrophages. In: Pechre JC, ed. Intracellular Bacterial Infections. Worthing, West Sussex, UK: Cambridge Medical Publ

23、ications; 1996:29-34. 吞噬細(xì)胞移行至感染組織中 吞噬細(xì)胞在有細(xì)菌 生長(zhǎng)處釋放希舒美 細(xì)菌 含高濃度希舒美 的溶酶體 與吞噬泡融合 v纖維母細(xì)胞和巨噬細(xì)胞自發(fā)性釋放希舒美是一個(gè)逐漸的過(guò)程。 然而當(dāng)細(xì)胞膜暴露于細(xì)菌時(shí)，吞噬細(xì)胞釋放希舒美的量增加。 v在已經(jīng)有藥物負(fù)荷的細(xì)胞內(nèi)，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導(dǎo)細(xì)胞于 1.5小時(shí)內(nèi)向胞外釋放負(fù)荷量83%的藥物，而未受刺激的細(xì)胞于相 同時(shí)間內(nèi)僅釋放23%的藥物。 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromyci

24、n (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 當(dāng)細(xì)胞暴露于希舒美(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸 佛波醇刺激，檢測(cè)氧化爆發(fā)活性，結(jié)果未觀(guān)察到過(guò)氧化氫 的釋放受抑制或四唑氮藍(lán)減少，表明巨噬細(xì)胞的活性不受 影響。 巨噬細(xì)胞內(nèi) 希舒美濃度對(duì)細(xì)胞功能沒(méi)有影響 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-v

25、itro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 纖維母細(xì)胞 快速攝取 緩慢釋放 轉(zhuǎn)至吞噬細(xì)胞 殺滅細(xì)菌 Gladue RP: Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1056-1060 纖維母細(xì)胞：希舒美的組織儲(chǔ)存庫(kù)！ Gladus RP. Snid

26、er ME. Intracethdar accurruslation of azithromycin by cultured human fibrotriasts. Antimicreb Agents Chamother 1990; 34:1056-60. 希舒美迅速被人纖維母細(xì)胞攝取 希舒美有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍 希舒美在體外和體內(nèi)都有殺菌作用，是細(xì)胞藥物水平高而持久的結(jié)果 非感染細(xì)胞 感染細(xì)胞 0 1.0 2.0 4 12 16 20 24 皮膚膿腫 ug/site 化膿性鏈球菌 腿部膿腫 ug/g 金黃色葡萄球菌 肺炎 ug/g 肺炎鏈球菌 28 32

27、 0.5 1.5 濃度濃度 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. 希舒美希舒美 希舒美希舒美 50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄 希舒美原型 脫甲基 希舒美 解離cladinose 水解德糖胺 糖苷配基環(huán) 脫甲基作用 希舒美衍生物 Hoepelman IM: Int J Antimicrob Agents 1995;5:145-167 藥物清

28、除 輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無(wú)需調(diào)整！ 希舒美 肝臟 腎臟 排泄 Mazzei T: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):57-63 Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):51-56 原型和代謝產(chǎn)物 膽汁 靜脈給藥時(shí)12 口服時(shí)4.5 尿 生物轉(zhuǎn)化/代謝 吸收后絕大部分在體內(nèi)不被代謝。 如果代謝的話(huà)，去甲基化是主要的途徑。 給藥后并不抑制其自身的代謝，對(duì)代謝途徑相同的

29、茶堿 也無(wú)影響。 Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60. Amacher DE, Schoemaker SJ, Ratsema JA, Effects of zaithromycin and erythromycin on hepatic cytochrome P450 and associated enzymes in the rat. International Congress for

30、Infections Diseases. Abstract 154. Montreal, Canada, July 15-20,1990. 清除 v通過(guò)糞便排泄是通過(guò)糞便排泄是 的主要清除途徑。 的主要清除途徑。 原形從尿液中排泄是一個(gè)次要的清 原形從尿液中排泄是一個(gè)次要的清 除途徑。除途徑。 Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60. 抑菌劑和殺菌劑抑菌劑和殺菌劑 v 主要依賴(lài)于 藥物濃度 藥物

31、暴露持續(xù)時(shí)間 細(xì)菌種類(lèi) 細(xì)菌密度以及生長(zhǎng)速度 v 希舒美在體內(nèi)殺菌活性已被證實(shí)包括下列病原 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 流感桿菌 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關(guān)系 Organism Drug PAE(h) S. pneumoniae Roxithromycin 8.8 Clarithromycin 2.9 Azithromycin 4.7 H. influenzae Roxithromycin 6.0 Clarithromycin 5.1 Azithromycin 8.0 Odenholt. Antimicro Agents Chemother 1995,39:221 v

32、決定 希舒美 藥效的關(guān)鍵因素是AUC/MIC v更為關(guān)鍵是超過(guò)MIC的AUC/MIC v希舒美 進(jìn)入血液后，由白細(xì)胞攝取、化學(xué)趨化至感染部位并釋出；同 時(shí)吞噬細(xì)胞吞噬病原菌后胞內(nèi) 希舒美 極高 v500mg/d3d后，第1、2d外周血中性/單核細(xì)胞 希舒美 濃度10mg/L v感染部位高組織濃度是很關(guān)鍵的：希舒美單劑500mg口服后，其組織 濃度所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（Foulds G et al. J Antimicro Chemotherapy，1990，25(SA) 73-82）；可達(dá)17mg/L（Baldmin DR, et al. Eur Respir J,

33、 1990, 3 : 886-890） Amsden GW認(rèn)為： v口服大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為48mg/L （目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為：R1mg/L） v口服 折點(diǎn)判定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為32mg/ （目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為HI：S4mg/L） （目前NCCLS標(biāo)準(zhǔn)為SP：R 2mg/L） v抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關(guān)，臨床醫(yī)生關(guān)注抗生素有效性同 時(shí)應(yīng)關(guān)注延長(zhǎng)抗生素使用壽命 v體外藥敏結(jié)果和臨床治療結(jié)局不一致 v缺乏（/也很難進(jìn)行）多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的大樣本的不同程 度耐藥的SP感染使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的研究報(bào)告 v體外藥敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化，僅根據(jù)紙片法R-I-S是不全面的，應(yīng)該報(bào)告 MIC50 、MIC

34、90、MIC均值 v體外藥敏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化操作 藥敏試驗(yàn)不能在5CO2環(huán)境下進(jìn)行， 否則CO2降低PH值，使希舒美對(duì)SP MIC值升高2倍以上 v體外培養(yǎng)基中加入50人血清可使 MIC90降低26個(gè)對(duì)倍 稀釋度，這一事實(shí)在評(píng)價(jià) 低血清濃度時(shí)必須考慮 的組織穿透力受血清濃度驅(qū)動(dòng)，更受白細(xì)胞趨化驅(qū)動(dòng) v白細(xì)胞趨化達(dá)感染部位，釋放藥物同時(shí)吞噬病原菌，在白細(xì)胞內(nèi)清 除細(xì)菌 v體內(nèi)療效要考慮宿主防御功能和 的免疫增強(qiáng)作用 v與-內(nèi)酰胺類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)不同，希舒美的MIC值必須與感染部位 和吞噬細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度相比較，才能判斷其是否對(duì)病原菌有效 v根據(jù)希舒美的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，有國(guó)外專(zhuān)家提出：如果以 32mg/

35、L作為其藥敏臨界濃度標(biāo)準(zhǔn)，那么臨床醫(yī)師就能更合理地 選擇抗生素，使療效最優(yōu)化 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 44,1-6 v希舒美在健康志愿者肺上皮襯液中濃度高，但組織穿透度 很小，關(guān)鍵是健康人肺組織內(nèi)并無(wú)白細(xì)胞存在。一旦存在 炎癥，存在白細(xì)胞，希舒美濃度即會(huì)戲劇性升高 v細(xì)胞內(nèi)希舒美峰值濃度80mg/L，口服12天后仍可達(dá)20 40mg/L v由于希舒美在感染部位有效性，Amsden GW認(rèn)為（J Antimicro Chem, 1999, 44 : 1-6）其對(duì)大部分CAP病原菌 是有效的，包括肺鏈，只要MIC 1632mg/L，

36、事實(shí)上， 希舒美可以有效治療MIC90達(dá)816mg/L鳥(niǎo)分支桿菌感染 臨床療效的重要性臨床療效的重要性 Chest 1999;116:535-538 青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP) 引起的社區(qū)獲得性肺炎患者用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療取成功，表明 對(duì)這些患者的治療建議不應(yīng)當(dāng)僅僅根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，而應(yīng)當(dāng)根 據(jù)臨床實(shí)踐的結(jié)果。 NCCLS每年修訂折奌判定標(biāo)準(zhǔn)主要就是根據(jù)臨床實(shí)踐。 肺炎、蜂窩組織炎等組織感染需要抗生素在感染部位達(dá)到 治療濃度，持續(xù)高于MIC值的抗生素組織濃度在決定臨床療效方 面的意義比血清峰濃度更重要 The American Journal of M

37、edicine Volume 91(suppl 3A) Chest 1999;116:535-538 v 獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，在體內(nèi)感染局部形成高藥物濃度 v 在感染部位細(xì)菌暴露于高濃度的希舒美時(shí)，希舒美可呈殺菌作用 v 希舒美最佳的抗菌活性取決于最大的AUCMIC比值 v 預(yù)測(cè)其療效，應(yīng)以組織中和吞噬細(xì)胞中的AUC為依據(jù) Data on file,Pfizer Inc v TMIC是預(yù)測(cè)體內(nèi)內(nèi)酰胺療效的主要PK/PD參數(shù) v TMIC達(dá)4050就可獲85100細(xì)菌清除率 v 中性粒細(xì)胞減少動(dòng)物模型 無(wú)PAE時(shí)， TMIC需達(dá)90100，故宜持續(xù)靜脈滴注 有PAE時(shí)， TMIC需達(dá)5060，故必須多次給藥方案 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. 希舒美 500mg單劑口服后組織和血清中藥