計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(完整版)

1、資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)完整版第1章概論一、藥物發(fā)現(xiàn)一般過(guò)程新藥的研究有三個(gè)決定階段： 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn) ，新藥物的優(yōu)化研究 ，臨床與開(kāi)發(fā)研究 。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的主要任務(wù)就是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。二、合理藥物設(shè)計(jì)1、合理藥物設(shè)計(jì) （ rational drug design ）是依據(jù)與藥物作用的靶點(diǎn)，即廣義上的受體，如酶、受體、離子通道、病毒、核酸、多糖等，尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子。通過(guò)對(duì)藥物和受體的結(jié)構(gòu)在分子水平甚至電子水平的全面準(zhǔn)確了解進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和通過(guò)對(duì)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能、與藥物作用方式及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理的認(rèn)識(shí)基于機(jī)理的藥物設(shè)計(jì)。 CAD

2、D通過(guò)內(nèi)源性物質(zhì)或外源性小分子作為效應(yīng)子作用于機(jī)體的靶點(diǎn)，考察其形狀互補(bǔ) ，性質(zhì)互補(bǔ) （包括氫鍵、疏水性、靜電等），溶劑效應(yīng) 及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性 等進(jìn)行分子設(shè)計(jì)。2、方法分類(lèi)（ 1）合理藥物設(shè)計(jì)有基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜索和全新藥物設(shè)計(jì)等方法。 后者分為模板定位法、原子生長(zhǎng)法、分子碎片法。（ 2）根據(jù)受體是否已知分為直接藥物設(shè)計(jì)和間接藥物設(shè)計(jì)。前者即通過(guò)結(jié)構(gòu)測(cè)定已知受體或受體 -配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，根據(jù)受體的三維結(jié)構(gòu)要求設(shè)計(jì)新藥的結(jié)構(gòu)。受體結(jié)構(gòu)測(cè)定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空間結(jié)構(gòu)時(shí)） ， X 射線(xiàn)衍射 （可結(jié)晶并得到晶體時(shí)） ，多維核磁共振技術(shù)（在體液即在水溶液環(huán)境中） 。后者通過(guò)一些

3、配體的結(jié)構(gòu)知識(shí)（ SAR ，計(jì)算機(jī)圖形顯示等）推測(cè)受體的圖像，提出假想受體，采用建立藥效團(tuán)模型或3D-QSAR和基于藥效團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜索等方法，間接進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。三、計(jì)算化學(xué)計(jì)算化學(xué)包括分子模型、計(jì)算方法、計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)（CAMD ）、化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及有機(jī)合成設(shè)計(jì)。計(jì)算方法基本上可分為兩大類(lèi)：分子力學(xué) （采用經(jīng)典的物理學(xué)定律只考慮分子的核而忽略外圍的電子）和 量子力學(xué) （采用薛定諤方程考慮外圍電子的影響，分為從頭計(jì)算方法和半經(jīng)驗(yàn)方法）。常用的計(jì)算應(yīng)用有： （ 1）單點(diǎn)能計(jì)算：根據(jù)模型中原子的空間位置給出相應(yīng)原子坐標(biāo)的勢(shì)能；（ 2）幾何優(yōu)化 ：系統(tǒng)的修改原子坐標(biāo)使原子的三維構(gòu)象能量最小化；（

4、 3）性質(zhì)計(jì)算 ：預(yù)測(cè)某些物理化學(xué)性質(zhì)，如電荷、偶極矩、生成熱等； （ 4）構(gòu)象搜索 ：尋找能量最低的構(gòu)象； （ 5）分子動(dòng)力學(xué)模擬：模擬分子的構(gòu)象變化。方法選擇主要有三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）模型大??； （ 2）可用的參數(shù)； （ 3）計(jì)算機(jī)資源四、計(jì)算化學(xué)中的基本概念1、坐標(biāo)系統(tǒng)分為 笛卡爾坐標(biāo) （三維空間坐標(biāo)）和內(nèi)坐標(biāo) （ Z 矩陣表示，參數(shù)為鍵長(zhǎng)、鍵角、二面角數(shù)據(jù)）。前者適合于描述一系列的不同分子，多用于分子力學(xué)程序，有3N 個(gè)坐標(biāo)；后者常用于描述單分子系統(tǒng)內(nèi)各原子的相互關(guān)系，多用于量子力學(xué)程序，有3N-6 個(gè)坐標(biāo)。2、原子類(lèi)型：用來(lái)標(biāo)記原子屬性。3、勢(shì)能面體系能量的變化被認(rèn)為能量在一個(gè)多維的面上

5、運(yùn)動(dòng)，這個(gè)面被稱(chēng)為勢(shì)能面。坐標(biāo)上能量的一階導(dǎo)數(shù)為零的點(diǎn)為定點(diǎn)（原子力為零，局部或全局最穩(wěn)定）。4、面積Van der Waals 面積 ：原子以van der Waals 為半徑的球的簡(jiǎn)單堆積。精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝分子面積 ：試探分子（常為半徑1.4? 的水分子）在Van der Waals 面積上滾動(dòng)的面積（包括試探球與分子的接觸面積和分子空穴產(chǎn)生的懸空面積）。可接近面積 ：試探球在分子van der Waals 表面滾動(dòng)時(shí)試探球原點(diǎn)處所產(chǎn)生的面積。5、單位：鍵長(zhǎng)多用? （埃， angstroms），鍵能多用kcal/mol 表示。五、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件及限制

6、目前 CADD 存在的問(wèn)題： 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)的真實(shí)性和可用性問(wèn)題 （細(xì)胞膜上的受體或跨膜蛋白離開(kāi)原先環(huán)境，空間排列會(huì)發(fā)生很大變化，難以得到真實(shí)的三維空間結(jié)構(gòu)；大量受體結(jié)構(gòu)未知；很多受體只有一級(jí)結(jié)構(gòu)，獲得的三維結(jié)構(gòu)有限）；受體 -配體相互作用的方式問(wèn)題；設(shè)計(jì)的分子能否進(jìn)行化學(xué)合成；藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和體內(nèi)毒副作用問(wèn)題等。第2章分子力學(xué)分子力學(xué) 是基于原子間存在化學(xué)鍵、非鍵原子之間的范德華及靜電相互作用這一經(jīng)典理論，通過(guò)分子幾何、能量、振動(dòng)光譜及其他物理性質(zhì)的計(jì)算尋求分子的平衡構(gòu)型及能量，確定有機(jī)分子的結(jié)構(gòu)、構(gòu)象、能量及動(dòng)力學(xué)模型。其計(jì)算 忽略了電子的貢獻(xiàn)，只考慮核 。計(jì)算較小僅與分子中原子數(shù)

7、目的平方成正比。一般分子動(dòng)力學(xué)軟件提供三種位能面采樣算法：?jiǎn)吸c(diǎn) ：只是對(duì)位能面上某一點(diǎn)計(jì)算，給出該構(gòu)象下的系統(tǒng)能量和梯度 （反應(yīng)能量下降方向上該點(diǎn)在位能曲線(xiàn)上陡度）幾何優(yōu)化 ：對(duì)單點(diǎn)位能面采樣，尋找梯度為零的構(gòu)象，局部最小分子動(dòng)力學(xué) ：對(duì)勢(shì)能面增加動(dòng)能，導(dǎo)致分子系統(tǒng)按Newton 定律運(yùn)動(dòng)，在勢(shì)能低點(diǎn)運(yùn)動(dòng)加快。主要用于 能量最小化和構(gòu)象搜索 。受體結(jié)構(gòu)已知，該法計(jì)算藥物與受體的結(jié)合能；受體未知通過(guò)已知配體導(dǎo)出藥效團(tuán)模型。一、理論簡(jiǎn)介分子力學(xué)基本思想是通過(guò)選擇一套勢(shì)函數(shù) 和從實(shí)驗(yàn)中得到的一套力常數(shù) ，從給定的分子體系原子的空間坐標(biāo)的初值，用分子力場(chǎng)描述的體系總能量對(duì)于原子坐標(biāo)的梯度，通過(guò)多次迭代

8、的數(shù)值算法來(lái)得到合理的分子體系的結(jié)構(gòu)。分子的化學(xué)鍵具有一定的鍵長(zhǎng)、鍵角，分子要調(diào)整它的幾何形狀（構(gòu)象），必須使其鍵長(zhǎng)值和鍵角值盡可能接近標(biāo)準(zhǔn)值，同時(shí)非鍵作用能處于最小的狀態(tài)，由這些鍵長(zhǎng)和鍵角調(diào)節(jié)構(gòu)象，給出核位置的最佳分布，即分子的平衡構(gòu)型。分子力學(xué)優(yōu)化只能是局部?jī)?yōu)化 ，若為了找到全局能量最低構(gòu)象，須將所有可能的初始構(gòu)象分別進(jìn)行優(yōu)化，最后進(jìn)行比較確定分子體系的最優(yōu)構(gòu)象。二、分子力場(chǎng)分子力學(xué)有能力處理大分子體系，它從經(jīng)典力學(xué)的觀(guān)點(diǎn)來(lái)描述分子中原子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，是通過(guò)分子立場(chǎng)這個(gè)分子模擬的基石實(shí)現(xiàn)的。如果一個(gè)解析表達(dá)式能擬合位能面，則此解析表達(dá)式就成為分子力場(chǎng)，亦即一個(gè)力場(chǎng)的確定就是選擇解析函數(shù)形式和

9、確定參數(shù)。分子力學(xué)用幾個(gè)典型結(jié)構(gòu)參數(shù) 和作用力 來(lái)描述結(jié)構(gòu)的變化，由分子內(nèi)相互作用（鍵伸縮，角彎曲，扭轉(zhuǎn)能，面外彎曲等）和分子間相互作用（靜電、氫鍵、vdW ）構(gòu)成。三、能量最小化按是否采用能量的導(dǎo)數(shù)分為兩類(lèi)：非導(dǎo)數(shù)法（即單純型法：以逐個(gè)改變?cè)拥奈恢脕?lái)尋找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于調(diào)整分子的起始構(gòu)象）和導(dǎo)數(shù)法。一階能量導(dǎo)數(shù)的方向指向能量最小化的點(diǎn)，梯度反映該點(diǎn)的陡度，有最陡下降法（SD）、共軛梯度法 、任意步長(zhǎng)逼近法 ；二階能量導(dǎo)數(shù)預(yù)測(cè)何處能量梯度方向發(fā)生變化，有牛頓 -拉普森法 。SD ：梯度是進(jìn)行搜索的方向，每次搜索之后舊的方向被新點(diǎn)處的梯度取代，適合優(yōu)化最初段，精

10、品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝尤其是減少大量的非鍵相互作用非常有用，適用于大分子。共軛梯度法 ：不僅運(yùn)用當(dāng)前梯度，也采用先前的最小化歷史來(lái)確定下一步，收斂比SD 快，用于大分子。Newton-Raphson 法：原則上可一步收斂，但存儲(chǔ)導(dǎo)數(shù)的矩陣太大，不適用于大體系。四、常用的分子力場(chǎng)以適合生物大分子的Amber 和適合小分子的MM2 為代表。MM3 ：MM 力場(chǎng)對(duì)靜電的相互作用采用鍵的偶極方法，對(duì)于極性或電荷系統(tǒng)不能充分模擬，適用于小非極性分子的結(jié)構(gòu)和熱動(dòng)力學(xué)模擬。AMBER力場(chǎng)：廣泛用于蛋白質(zhì)和核酸，不適合用于小分子。OPLS 力場(chǎng) ：用于蛋白質(zhì)和核酸，特別適用在液相系統(tǒng)中

11、模擬物理性質(zhì)。CHARMM力場(chǎng) ：適用于生物大分子，充分考慮溶劑和溶劑、溶質(zhì)和溶質(zhì)、溶劑和溶質(zhì)之間的相互作用。BIO+ 力場(chǎng) ：CHARMM力場(chǎng)的補(bǔ)充，采用CHARMM立場(chǎng)的參數(shù)，結(jié)果與CHARMM一樣。MMFF94力場(chǎng) ：運(yùn)用凝聚態(tài)過(guò)程，適合大分子和小分子，且精確一致。Universal 力場(chǎng) ：針對(duì)整個(gè)周期表的分子力學(xué)和動(dòng)態(tài)模擬力場(chǎng)，有過(guò)渡元素時(shí)的最佳選擇。COMPASS 力場(chǎng)五、分子動(dòng)力學(xué)以牛頓力學(xué)為基礎(chǔ)，把每個(gè)原子看做符合牛頓運(yùn)動(dòng)定律的粒子，在一定時(shí)間內(nèi)，連續(xù)幾分牛頓運(yùn)動(dòng)方程計(jì)算原子的位置和速度得出原子的運(yùn)動(dòng)軌道。分子動(dòng)力學(xué)涉及Newton 運(yùn)動(dòng)方程的積分， 需要選取適當(dāng)?shù)臅r(shí)間步長(zhǎng)，選

12、取的時(shí)間步長(zhǎng)和運(yùn)動(dòng)的頻率有關(guān)。分子動(dòng)力學(xué)模擬經(jīng)過(guò)三個(gè)階段：加熱、模擬（包括平衡期和資料收集期）、冷卻 。構(gòu)建分子的時(shí)候是0K （原子運(yùn)動(dòng)速度為0），緩慢加熱（ 使系統(tǒng)在每個(gè)步長(zhǎng)里都接近平衡，在較短時(shí)間達(dá)到模擬溫度下的平衡）到模擬溫度。對(duì)室溫下的模擬，梯度應(yīng)小于3，是為了避免人為的在高能區(qū)產(chǎn)生的局部力使分子在張力較大的地方發(fā)生斷裂或扭曲。在模擬期的平衡很重要，可以避免加熱過(guò)程中引入人為因素。分子體系冷卻可降低在較高溫度時(shí)分子的張力，冷卻過(guò)程也叫模擬退火 ，使分子從高能構(gòu)象越過(guò)一定的能壘轉(zhuǎn)向穩(wěn)定的低能構(gòu)象。分子動(dòng)力學(xué)模擬溶劑的作用，可通過(guò)選擇媒介的介電常數(shù)和周期邊界條件模擬，水的介電常數(shù)80.4。

13、采用周期邊界條件模擬是為了消除剛性壁邊界條件和自然邊界條件的表面效應(yīng)。去頂八面體常用于球形分子。分子力學(xué)模擬一般都應(yīng)先對(duì)分子進(jìn)行幾何優(yōu)化，在幾何優(yōu)化基礎(chǔ)上再對(duì)分子進(jìn)行動(dòng)力學(xué)模擬。分子動(dòng)力學(xué)的作用：（ 1）分子動(dòng)力學(xué)主要用于能量最小化 ，和分子力學(xué)的區(qū)別：分子力學(xué)不能越過(guò)一定的能壘，只是局部?jī)?yōu)化；分子動(dòng)力學(xué)模擬則是全局優(yōu)化低能構(gòu)象（越過(guò)能壘高度與模擬溫度有關(guān)）。（ 2）通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，可再現(xiàn)分子的各種構(gòu)象形式，用于推測(cè)藥物與受體相作用的構(gòu)象。（ 3）分子力學(xué)適合處理分子內(nèi)張力（鍵，角，二面角）或vdw 力等分子處于非極性溶劑中，當(dāng)考慮到極性溶劑（如體內(nèi)）或溶劑效應(yīng)時(shí)，使用分子動(dòng)力學(xué)方法，Mo

14、nte carlo 方法， Langevin 動(dòng)力學(xué)或模擬退火法。六、 Monte Carlo 方法利用隨機(jī)取樣處理問(wèn)題的方法稱(chēng)為Monte Carlo 方法，它是一種通過(guò)的采取隨機(jī)數(shù)和概率統(tǒng)計(jì)進(jìn)行猜測(cè)來(lái)研究問(wèn)題。分子動(dòng)力學(xué)不能越過(guò)的能壘，Monte Carlo 構(gòu)象搜尋可以是跳躍式的，其優(yōu)點(diǎn)是取樣的構(gòu)象恰當(dāng)，對(duì)低能構(gòu)象取樣幾率大。七、 LangevinLangevin 模擬是隨機(jī)動(dòng)力學(xué)模擬，通過(guò)給各原子分配分子在溶劑中與其他分子相互碰撞并隨著在溶劑中運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的摩擦力的值進(jìn)行模擬。 Langevin 動(dòng)力學(xué)模擬只是對(duì)分子施加一個(gè)力模擬碰撞后的能量損失，所以不需要指明溶劑分子，多用于長(zhǎng)鏈分子和聚

15、合物。特別適用于研究溶劑中的大分精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝子。八、構(gòu)象分析描述分子結(jié)構(gòu)的三個(gè)層次：分子構(gòu)造，分子構(gòu)型，分子構(gòu)象。構(gòu)象搜尋 采用適當(dāng)?shù)姆椒óa(chǎn)生各種不同的構(gòu)象，并對(duì)這些構(gòu)象進(jìn)行能量最小化，比較這些構(gòu)象并找出其中能量最低的構(gòu)象。根據(jù)產(chǎn)生構(gòu)象的方法不同，可分為（1）系統(tǒng)搜尋法 （系統(tǒng)地搜尋分子的爭(zhēng)購(gòu)構(gòu)象空間，尋找勢(shì)能面上的極小點(diǎn)。最基本的搜索方法是格點(diǎn)搜索 ，即在分子構(gòu)象空間中以柔性鍵的旋轉(zhuǎn)角度小間隔為變量逐漸搜索。只適合處理小分子體系，也不適用于環(huán)狀結(jié)構(gòu)。）和（ 2）非系統(tǒng)搜尋兩類(lèi)。九、隨機(jī)搜尋法（ 1）模擬退火方法是分子動(dòng)力學(xué)， Monte Carlo 和 L

16、angevin 動(dòng)力學(xué)在模擬時(shí)采取溫度緩慢降低的方法。它首先使體系升溫，使分子體系有足夠的能量，克服柔性分子中存在的各種旋轉(zhuǎn)能壘和順?lè)串悩?gòu)能壘，搜尋全部構(gòu)象空間，在構(gòu)象空間中選出一些能量相對(duì)極小的構(gòu)象，然后逐步降溫，再進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，此時(shí)較高能壘已無(wú)法越過(guò)，在極小化后去除能量較高的構(gòu)象，最后可以得到能量最小的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象。Monte Carlo 退火方法 采用 Monte Carlo 方法的 Metropolis 采樣算法 。在某溫度下， 體系有起始構(gòu)象，構(gòu)象發(fā)生微小的隨機(jī)變化產(chǎn)生新的構(gòu)象，相應(yīng)的能量發(fā)生變化。如果能量差不大于零則接受構(gòu)象變化，新構(gòu)象成為下一步的初始構(gòu)象。如果能量大于零，選擇一

17、個(gè)隨機(jī)數(shù)將其與原相比較，若能量小于零則接受，新的構(gòu)象成為下一次隨機(jī)變化的起始點(diǎn)；否則拒絕變化，老的構(gòu)象仍是下一次隨機(jī)變化的起始點(diǎn)（過(guò)程中產(chǎn)生 Boltzmann 分布）。（與 Monte Carlo 的區(qū)別在于 Monte Carlo 模擬退火方法中溫度也是體系的變量。模擬退火方法可有效地尋找分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，因?yàn)槠淙∩針?gòu)象時(shí)不僅接受能量下降的變化，也接收部分部分能量上升的變化，并且該法不依賴(lài)于初始構(gòu)象。（ 2）高溫淬火動(dòng)力學(xué)是高溫分子動(dòng)力學(xué)與能量最低化相結(jié)合來(lái)判斷一系列構(gòu)象的分布，往往還需要結(jié)合模擬退火。（ 3）遺傳算法 （主要用于全局優(yōu)化）算法步驟：隨機(jī)產(chǎn)生初始群體，群體中個(gè)體以二進(jìn)制序列標(biāo)

18、記計(jì)算適應(yīng)值（個(gè)體優(yōu)劣的度量和下一代存活概率）通過(guò)復(fù)制算子、雜交算子和變異算子產(chǎn)生新一代更具適應(yīng)的群體。對(duì)于構(gòu)象搜尋，染色體二進(jìn)制序列的值表示分子可旋轉(zhuǎn)的扭角。適應(yīng)值為能量的函數(shù)。（ 4）距離幾何法該方法核心仍為隨機(jī)技術(shù)。特別適用于導(dǎo)出大量信息無(wú)法手工解析的蛋白質(zhì)與核酸的結(jié)構(gòu)。第3章量子力學(xué)一、量子化學(xué)理論簡(jiǎn)介應(yīng)用量子力學(xué)原理處理化學(xué)問(wèn)題，形成分子軌道理論、價(jià)鍵理論與配位場(chǎng)理論。分子軌道理論 （又稱(chēng) Hartee-Fock 理論）在物理模型上有 三個(gè)基本近似 ：非相對(duì)近似是 電子在原子核附近運(yùn)動(dòng)而不被的原子核俘獲，必須保持很高運(yùn)動(dòng)度。近似認(rèn)為電子質(zhì)量等于電子靜止的質(zhì)量，即電子質(zhì)量恒為 1 個(gè)單

19、位。 Born-Oppenheimer 近似是 在計(jì)算分子總能量 （電子總能量與核排斥能值和）時(shí)，把電子的運(yùn)動(dòng)和核的運(yùn)動(dòng)分開(kāi)處理，忽略貢獻(xiàn)很小的電子態(tài)之間偶合項(xiàng)，即非絕熱項(xiàng)，故又稱(chēng)絕熱近似。單電子近似則認(rèn)為電子波函數(shù)為n 個(gè)電子所占據(jù)的軌道（單電子函數(shù)）的乘積。 自洽場(chǎng) ：每一個(gè)電子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)不僅受核力的作用，而且還要受其他n-1 個(gè)電子所產(chǎn)生的勢(shì)場(chǎng)的作用，這樣在描述與電子勢(shì)場(chǎng)時(shí)，必須考慮受作用的那一個(gè)電子狀態(tài)和它本身作為其他電子運(yùn)動(dòng)時(shí)對(duì)勢(shì)場(chǎng)的貢獻(xiàn)要一致起來(lái)，即自洽起來(lái)。這樣的勢(shì)場(chǎng)，成為自洽場(chǎng)。1、 Hartree-Fock方法 固有近似性，它忽略了局部的電子-電子效應(yīng)，即忽略了電子相關(guān)。因此

20、常采取 組態(tài)相互作用彌補(bǔ)這一缺點(diǎn)。組態(tài) 指電子在其可能達(dá)到的各軌道上的排布方式的描述。通過(guò)用不同組態(tài)的波函數(shù)進(jìn)行混合來(lái)表示分子的波函數(shù)稱(chēng)為組態(tài)相互作用。利用組態(tài)相互作用給出基態(tài)精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝與激發(fā)態(tài)的能量可以預(yù)測(cè)電子的吸收頻率、紫外可見(jiàn)光譜，用RHF 的組態(tài)相互作用而不是用UHF研究鍵的斷裂。2、另一個(gè)考慮電子相關(guān)能的方法是M ller-Plesset微擾法（ MP ）（ MP2 最常用）。3、密度泛函（ DFT ）方法 計(jì)算電子相關(guān)能。傳統(tǒng)的ab initio HF SCF方法難以考慮電子相關(guān)作用，而 MP 等方法難以處理即使是稍稍較大的體系。與波函數(shù)方法相

21、比。DFT 使得量子力學(xué)方法可以直接用于大分子的計(jì)算，比如生物大分子。二、從頭計(jì)算法從頭計(jì)算法（ab initio ）是解全電子體系的非相對(duì)論的量子力學(xué)方程，全部嚴(yán)格計(jì)算分子積分，不做任何近似處理。體系的Hamilton 算符顯全部電子（包括內(nèi)層電子）的貢獻(xiàn)。求解Hartree-Fock方程是一個(gè)試探和迭代的過(guò)程，全部計(jì)算達(dá)到進(jìn)一步迭代時(shí)軌道能量（或總能量）不再變化（超過(guò)某閾值）為止，于是就稱(chēng)這些軌道與它們所產(chǎn)生的位能場(chǎng)自洽，并將全部過(guò)程稱(chēng)為自洽場(chǎng)（SCF）方法。 Roothaan 把分子軌道（MO ）表示為原子軌道（AO ）的基函數(shù)線(xiàn)性組合（LCAO-MO ），即用LCAO 逼近 Hartr

22、ee-Fock 軌道，導(dǎo)出一組代數(shù)函數(shù)，即 Hartree-Fock-Roothaan 方程或 Roothaan 方程。原子軌道的集合稱(chēng)為基組 （ basis set）。極小基組 是 Slater 型軌道（ Slater type orbitals,STO ），每個(gè)占據(jù)軌道只用一個(gè)指數(shù)相表示，形式為 STO-nG ，n 表示每個(gè)原子軌道的Gaussian 函數(shù)個(gè)數(shù)， 適當(dāng)表示 Slater 軌道至少需要有3 個(gè) Gaussian 函數(shù)。用具有不同指數(shù)來(lái)表示每個(gè)占據(jù)軌道，用兩個(gè)指數(shù)時(shí)的基組稱(chēng)為 雙 基組 （由一個(gè)收縮指數(shù)和一個(gè)發(fā)散指數(shù)線(xiàn)性組合給出計(jì)算結(jié)果）。若對(duì)內(nèi)層電子采用一個(gè)指數(shù)， 而對(duì)價(jià)電子

23、采用兩個(gè)指數(shù)， 即為 雙 混合基組 （一般表示為 3-21G，3 代表有 3 個(gè) Gauss 函數(shù)描述內(nèi)層軌道，價(jià)電子也有 3 個(gè) gauss 函數(shù)， 2 個(gè)收縮函數(shù)， 1 個(gè)發(fā)散函數(shù)） 。在雙 基組再加上極化函數(shù)，用 * 號(hào)表示增加一組 d 型函數(shù)描述 2p 軌道分子中的極化情況，用 * 表示表示除增加 d 型函數(shù)外，又增加 p 型函數(shù)表示 1s 軌道在分子中的計(jì)劃情況，稱(chēng)為 雙 擴(kuò)展基組 。從頭計(jì)算法只是說(shuō)明它是全電子的、非經(jīng)驗(yàn)的計(jì)算方法。量子化學(xué)從頭計(jì)算方法可以獲得相當(dāng)高的精度，甚至達(dá)到所謂的化學(xué)精度。三、簡(jiǎn)化的從頭計(jì)算方法1、價(jià)電子從頭計(jì)算方法（VE-AB INITIO）2、浮動(dòng)球高斯

24、軌道方法（FSGO ）3、分子碎片法（MF ）通常用于研究有機(jī)大分子。4、模擬從頭計(jì)算分子軌道方法（SAMO ）5、基于固體物理的Slater-X 方法四、半經(jīng)驗(yàn)方法定義： 引入可調(diào)參數(shù)，體系Hamilton 算符只顯價(jià)電子的貢獻(xiàn)。一種基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用經(jīng)驗(yàn)或半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)代替分子積分。可分為處理價(jià)電子和處理全部?jī)r(jià)電子兩大類(lèi)。每一類(lèi)中又分為單電子法和雙電子法兩種。前者忽略了電子間的相互作用，后者則考察了電子間的排斥能。（ 1） 價(jià)電子處理（ Huckel 近似）：只考察 價(jià)電子，對(duì)于共軛分子是十分成功的。其單電子法為簡(jiǎn)單分子軌道法（ HMO ），雙電子法為 P

25、PP 法。（ 2）全價(jià)電子處理 ：對(duì)于非平面型分子，已不能將 電子單獨(dú)分離出來(lái)，必須將 電子包括在內(nèi)的所有價(jià)電子都考察進(jìn)去。單電子法 ：包括推廣的HMO 法（ EHMO ）。EHMO 從是否要求電荷自恰與自洽的嚴(yán)格程度又分為簡(jiǎn)單EHMO ，電荷迭代EHMO（ IT-EMHO ）和電荷迭代與組態(tài)相關(guān)EHMO（C-EHMO ，即 MWH法）。EHMO 不能預(yù)測(cè)鍵長(zhǎng)，計(jì)算電荷密度較高，一定條件下計(jì)算鍵角比較準(zhǔn)確。由于EHMO 方法計(jì)算量小，又能在研究同系物和分子內(nèi)部電荷分布、鍵性質(zhì)、分子軌道能級(jí)及其對(duì)稱(chēng)性，較多應(yīng)用于大分子和含重元素的化合物或原子簇。雙電子法 ：包括各種忽略微分重疊方法（ NDO ）

26、及修正的NDO 方法。 NDO 根據(jù)雙電子積分精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝時(shí)忽略程度又分為全忽略微分重疊方法（ CNDO ），間略忽略微分重疊方法（ INDO ）和忽略雙原子微分重疊方法 （ NDDO ）。半經(jīng)驗(yàn)方法中常用的計(jì)算方法CNDO 、INDO ：CNDO 是最簡(jiǎn)單的自洽方法，用于計(jì)算敞開(kāi)和封閉體系基態(tài)的電子性質(zhì)，是計(jì)算藥物電荷分布的首選方法（注：但并非精度最高的方法）。 MINDO3是將 INDO許多相互作用的計(jì)算用參數(shù)代替，計(jì)算分子基態(tài)性質(zhì)較為成功，主要用于有機(jī)大分子，特別適用于含硫化合物。ZINDO/1將 INDO擴(kuò)展到 過(guò)渡金屬 ，用于計(jì)算含過(guò)渡金屬分子的能

27、量與幾何優(yōu)化，ZINDO/S可用于預(yù)測(cè)紫外可見(jiàn)光譜，不適用于計(jì)算幾何優(yōu)化和分子動(dòng)力學(xué)?；诤雎噪p原子重疊方法有MNDO 和 AMI 法， MNDO方法對(duì) NDDO 方法所做的的修正主要是采用電荷多極矩作用表示雙中心電子積分，其次是引入帶參數(shù)的函數(shù)來(lái)表示幾個(gè)重要積分，最后，它用光譜數(shù)據(jù)對(duì)單中心雙電子積分參數(shù)化時(shí)部份地考慮了相關(guān)能。AM1 是對(duì) MNDO 方法的改進(jìn)，也是最精確的方法之一，用于含有第一周期和第二周期元素的有機(jī)分子，不適用于過(guò)渡金屬，計(jì)算同時(shí)含有氮和氧的分子結(jié)果好于MNDO 。 PM3 與 AM1 方法一樣，只是參數(shù)和不一樣，其對(duì)非鍵相互作用計(jì)算優(yōu)于AM1 ，主要用于有機(jī)分子和主族元

28、素。五、藥物設(shè)計(jì)中量子力學(xué)活性指標(biāo)無(wú)論是藥物分子還是生物大分子，都是具有一定結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)，它們的化學(xué)性質(zhì)都是有其外周電子的基本結(jié)構(gòu)特性所決定的。1、軌道能量 以前沿軌道能量最為重要，它們是HOMO （最高占有軌道能）和LUMO （最低空軌到能）。HOMO 能可作為分子給電子能力的量度， 而 LUMO 能則可作為分子接收電子能力的量度。 EHOMO 與分子的電離勢(shì)相關(guān)，作為分子給電子能力的量度，其值越小，該軌道中的電子越穩(wěn)定，分子給電子能力越小， ELUMO 與分子的電子親和能直接相關(guān)，其值越小，電子進(jìn)入該軌道后體系能量降低越多，該分子接收電子的能力越強(qiáng)。EHOMO 與 ELUMO 之差是非常

29、重要的穩(wěn)定性指標(biāo)，其差越大穩(wěn)定性越好，在化學(xué)反應(yīng)中的活性越差，該值近似等于分子的最低激發(fā)能，所以有時(shí)也將其作為化學(xué)反應(yīng)的最低活化能（但這種想法忽略了分子在激發(fā)態(tài)時(shí)的重組，常出現(xiàn)錯(cuò)誤）。2、電荷密度 的大小可以反映各原子發(fā)生反應(yīng)的傾向性，電子密度越大的位置與親電試劑的反應(yīng)性越大，而電子密度越小的位置則于親和試劑的反應(yīng)性越大。3、鍵級(jí)（ bond order， Prs）即鍵的數(shù)目，表示兩個(gè)相鄰原子間成鍵的強(qiáng)度。4、離域能亦稱(chēng)共軛能，是指通過(guò)電子的共軛作用發(fā)生超共軛而使體系趨于穩(wěn)定，活化能降低的能量。離域能越大，反應(yīng)則越易于進(jìn)行。超離域度 （ Sr）是以軌道能級(jí)系數(shù)的倒數(shù)加權(quán)的電子密度，是離域能的度

30、量參數(shù)。5、原子自極化率（ r）其值越大則表明他在攻擊物質(zhì)面前越容易調(diào)節(jié)自己的電荷，因而活性也較大，常成為反應(yīng)活性點(diǎn)。6、前沿電子密度 f r 也稱(chēng)福井函數(shù)， 前沿軌道的電子密度 fr 是比較分子內(nèi)部不同位置的化學(xué)反應(yīng)活性的量度。注：前沿軌道電荷只能用來(lái)描述同一分子內(nèi)不同原子的活性。7、靜電勢(shì) 指一個(gè)單位正電荷從無(wú)限遠(yuǎn)處帶到某一點(diǎn)所要做的功，比單個(gè)原子的靜電荷密度更反映實(shí)際。六、 QM/MM量子力學(xué)與分子力學(xué)相結(jié)合在研究受體與藥物相互作用時(shí)，有時(shí)要涉及到化學(xué)鍵的生成和斷裂，近年來(lái)發(fā)展了量子力學(xué)與經(jīng)驗(yàn)力學(xué)相結(jié)合的方法 QM/MM 模型。方法中最重要的一步是根據(jù)研究的目的劃分體系，通常將體系化分為

31、如下幾個(gè)區(qū)域：量子力學(xué)區(qū)域，分子力學(xué)區(qū)域和邊界區(qū)域。第 4 章 二維定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系是研究一組化合物的活性或毒性 或藥代性質(zhì) 與其 結(jié)構(gòu)之間 、物理化學(xué)性質(zhì)之間之間或者 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu) 之間的相關(guān)關(guān)系，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)和數(shù)理模型加以表征的研究方法。其意義為：在受體精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝結(jié)構(gòu)未知 的情況下，揭示化合物的結(jié)構(gòu)與活性的依賴(lài)關(guān)系，建立表征這種關(guān)系的數(shù)學(xué)模型，以預(yù)測(cè)新化合物的活性，演繹受體與藥物結(jié)合并呈活性時(shí)的立體環(huán)境及物理化學(xué)要求。QSAR 數(shù)據(jù)主要由兩部分組成：活性數(shù)據(jù) 又可稱(chēng)為應(yīng)變量，在QSAR 中，應(yīng)變量活性參數(shù)通常以產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)生物效應(yīng)時(shí)藥物的物質(zhì)的量劑量或物

32、質(zhì)的量濃度的負(fù)對(duì)數(shù)（log1/C ）表示?；瘜W(xué)描述變量（即為自變量）包括：（ 1）理化參數(shù)描述符疏水性參數(shù)LogP ，脂水分配系數(shù)。通過(guò)搖瓶法和HPLC 法測(cè)定。電性參數(shù)Hammett常數(shù)：表示芳香取代基的誘導(dǎo)和共軛效應(yīng)之和；值：取代基誘導(dǎo)效應(yīng)之和；偶極矩( )；解離常數(shù)pKa；紅外、紫外、NMR 、 MS 等光譜數(shù)據(jù)。立體參數(shù)Taft 立體參數(shù)： Es=lg ? (kx/kH)A Es 越小，表示體積越大，水解速度越慢。摩爾折射：= 2-12+2?/ (3/) ，數(shù)值越大代表體積越大；Van der Waals 體積； STERIMOL 多維立體參數(shù)。（ 2）分子片段描述符 描述符將分子中某

33、一特征片斷，如原子片斷、環(huán)片斷以及亞結(jié)構(gòu)片斷作為描述符代碼，是一種 拓?fù)鋵W(xué)范疇 的描述符。（ 3）分子連接性指數(shù) 反映了分子中各原子排列狀況、 分支大小且與多種理化常數(shù)及生物活性相關(guān)?？捎?質(zhì)譜的質(zhì)荷比 作為描述符。 （ 4）其他參數(shù)QSAR 的分析方法：線(xiàn)性回歸分析法和模式判別法?；貧w分析： 是對(duì)一組數(shù)據(jù)進(jìn)行最小二乘擬合處理并建立函數(shù)關(guān)系的過(guò)程。當(dāng)有幾種性質(zhì)可能對(duì)活性有貢獻(xiàn)時(shí)，可用多元回歸來(lái)處理。擬合函數(shù)的統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)也是這種分析的一部分。常用的包括 Free-Wilson 方法 和 Hansch 分析法 等。線(xiàn)性關(guān)系的判別：因變量與自變量之間是否存在線(xiàn)性關(guān)系，可通過(guò)對(duì)回歸系數(shù)進(jìn)行t 檢驗(yàn)來(lái)斷定

34、。進(jìn)行t 檢驗(yàn)后，如果發(fā)現(xiàn)有的偏回歸系數(shù)不顯著，那么就要從回歸方程中刪除這些沒(méi)有明顯作用的自變量，刪除變量時(shí)不可同時(shí)將幾個(gè)不顯著的自變量一起去掉，應(yīng)當(dāng)先刪去t 值最小的一個(gè)變量，重新計(jì)算回歸方程，對(duì)新的回歸方程的回歸系數(shù)作檢驗(yàn)，再刪去新方程中一個(gè)不顯著的自變量，如此重復(fù)，直到回歸方程中所有的自變量都顯著為止。方程的顯著性檢驗(yàn)可用復(fù)相關(guān)系數(shù)取值R 斷定。復(fù)相關(guān)系數(shù)R 反映了因變量與所有自變量之間回歸關(guān)系密切的程度，檢驗(yàn) R 的顯著性就是檢驗(yàn)回歸方程的顯著性。因變量與自變量總體相關(guān)并不意味因變量與每個(gè)自變量都顯著相關(guān)，因此還需按上述方法對(duì)偏回歸系數(shù)作顯著性檢驗(yàn)。雖然 R 是衡量總回歸效果的重要標(biāo)志

35、，但R 值的大小與回歸方程中自變量的個(gè)數(shù)n，及因變量所取的觀(guān)察值的個(gè)數(shù) k 有關(guān)。當(dāng) n 相對(duì)于 k 不很大時(shí)，會(huì)獲得較大的 R 值，即容易產(chǎn)生偶然相關(guān)。進(jìn)行多元回歸時(shí)要注意 n 與 k 的比例。一般認(rèn)為 n 至少是 k 的 4 倍或 5 倍以上，就是說(shuō) 1 個(gè)自變量要求因變量有 4 5 個(gè)觀(guān)察值對(duì)應(yīng)，以消除偶然相關(guān)的影響。另外，需要注意，由自變量預(yù)測(cè)因變量時(shí)，所用的數(shù)據(jù)不應(yīng)超出建立回歸方程時(shí)數(shù)據(jù)范圍，不能隨意外推。數(shù)據(jù)擬合后所得方程的好壞也可用R2 和 S 兩種統(tǒng)計(jì)量來(lái)判斷。R2 是方程方差在數(shù)據(jù)方差中所占的份數(shù)， R2 1 表示數(shù)據(jù)對(duì)方程完全適合，而 R2 0.50 表示數(shù)據(jù)中只有50的方

36、差可用方程解釋?zhuān)谎a(bǔ)充統(tǒng)計(jì)量S 是觀(guān)察值與方程預(yù)測(cè)值的標(biāo)準(zhǔn)偏差。如果方程的S 值較實(shí)際測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)偏差小，表明數(shù)據(jù)擬合得較理想?；貧w分析通常被運(yùn)用于結(jié)構(gòu)非常近似的化合物。當(dāng)化合物結(jié)構(gòu)差別較大時(shí)，由于描述符類(lèi)型過(guò)多且難以產(chǎn)生相關(guān)性，此時(shí)有模式識(shí)別： 以建立能區(qū)分活性種類(lèi)的判別函數(shù)為目的。常用的方法：（ 1）聚類(lèi)分析預(yù)先將為數(shù)眾多的不同取代基(稱(chēng)為樣本或樣品)，按其化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)(稱(chēng)作變量或指標(biāo) )進(jìn)行分類(lèi)，使化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)相近者歸為一類(lèi)，不同者歸為其它類(lèi)別。對(duì)樣本分類(lèi)的方法為Q型聚類(lèi)方法，對(duì)變量分類(lèi)的方法為R 型聚類(lèi)分析法。精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝（ 2）主成分分析 合理地從 k

37、 個(gè)主成分中挑選出少數(shù)幾個(gè) 彼此無(wú)相關(guān)性 的主成分作代表， 就可以獲取由原始變量提供的絕大部分信息。 （3）非線(xiàn)性變換（ 4）因子分析 和主成分分析相當(dāng)類(lèi)似，利用相關(guān)系數(shù)矩陣以少數(shù)幾個(gè)互不相關(guān)的主因子來(lái)代表原始變量所提供的信息。（ 5）人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR 應(yīng)用：（ 1）預(yù)測(cè)同源物質(zhì)的生物活性（ 2）避免合成過(guò)多的化合物； （ 3）更有目的地提高化合物的選擇性作用； （ 4）預(yù)測(cè)化合物的某些成藥性質(zhì)； （ 5）幫助了解藥物的作用機(jī)制及描述受體的圖像。2D-QSAR 限制： 使用前提（ 1）假定化合物的結(jié)構(gòu)和生物活性之間存在一定的關(guān)系，也就是說(shuō)，結(jié)構(gòu)和活性之間存在函數(shù)關(guān)系（2）根據(jù)已知化合物結(jié)構(gòu)

38、 活性數(shù)據(jù)建立的函數(shù)，可以外推置新的化合物（ 3）化合物的結(jié)構(gòu)可用適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)描述符來(lái)表示（4）所有化合物的限速反應(yīng)均相同（5）化合物與酶或受體結(jié)合時(shí)，藥物、酶或受體所引起的構(gòu)象變化不予考慮（6）與受體親和力有關(guān)的線(xiàn)性自由能參數(shù)的具有加和性（7）藥物在體內(nèi)代謝的差異均予以忽略。定量構(gòu)效關(guān)系的應(yīng)用注意以下幾個(gè)方面：（ 1）只能應(yīng)用于作用機(jī)制相同的化合物，作用機(jī)制不同的化合物難于應(yīng)用。一般認(rèn)為，結(jié)構(gòu)相近的同源物，其在體內(nèi)的作用機(jī)制是相同的；（ 2）只能預(yù)測(cè)同源物的生物活性，對(duì)于非同源物由于作用機(jī)制不同不能預(yù)測(cè)；（ 3）在預(yù)測(cè)生物活性方面并不都是成功的。因?yàn)樗玫降亩筷P(guān)系式還不能完全解釋化合物與受體

39、或酶間的作用情況，同時(shí)現(xiàn)有的理化參數(shù)還不足以真正描述化合物生物活性的本質(zhì)；（ 4）一組同源物質(zhì)的生物活性變化幅度若小于一個(gè)對(duì)數(shù)單位時(shí)，往往難于得到滿(mǎn)意的相關(guān)結(jié)果，這可以由相關(guān)系數(shù)r 的計(jì)算方法造成的； （ 5）參與回歸分析的化合物數(shù)目與所得到的相關(guān)式中參數(shù)項(xiàng)數(shù)目之比至少為5：1，在進(jìn)行回歸分析計(jì)算中，若有偏離較大的化合物需要除掉時(shí)，除掉的數(shù)據(jù)點(diǎn)不能多于原化合物總數(shù)的10%，以避免摻入人為的因素而導(dǎo)致機(jī)會(huì)相關(guān)。對(duì)于被除去的數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)給以合理的解釋?zhuān)唬?6）定量構(gòu)效關(guān)系的研究不能代替藥物設(shè)計(jì)的所用工作，也不能發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新的先導(dǎo)化合物，對(duì)于一個(gè)全新的化合物也無(wú)法預(yù)測(cè)他的生物活性，這一方面可以通過(guò)三維定

40、量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行。非極性化合物與水混合時(shí)會(huì)形成互不相溶的兩相，即非極性分子有離開(kāi)水相進(jìn)入非極性相的趨勢(shì)，即 疏水性 ，非極性溶質(zhì)與水溶劑的相互作用則稱(chēng)為疏水效應(yīng) 。疏水常數(shù)的定義：化合物在脂水兩相中平衡濃度之比，通常將分子在水 -正辛醇體系 中的分配系數(shù) logP 作為疏水性的度量，選擇水正辛醇體系是由于該體系與生物體系相似。LogP 的測(cè)定方法 ：（ 1）搖瓶法。 搖動(dòng)一個(gè)裝有兩種互不相溶溶劑和一種溶質(zhì)的燒瓶，待達(dá)到平衡后，分析溶質(zhì)在其中一相或兩相中的濃度。缺點(diǎn)：速度慢、費(fèi)時(shí)、繁瑣、易受溶質(zhì)的穩(wěn)定性或純度的影響。（ 2）薄層色譜法 （原理是 logP 與色譜保留指數(shù) RM 具有線(xiàn)性關(guān)系 ）；（

41、 3）反相高效液相色譜法；（ 4）估算方法 碎片加合性法 （原理是把分子劃分為基本片段，每種特定的基本片段具有特定的貢獻(xiàn)值，整個(gè)分子的logP 值是其 所含的所有片段貢獻(xiàn)的加和。由于該法假定分子的疏水常數(shù)具有加和性，因而若偏離該假定則就有較大誤差。）基于分子性質(zhì)的計(jì)算方法（注意：含羧基等極性基團(tuán)的分子在疏水過(guò)程中包含電離、水合和形成離子對(duì)等現(xiàn)象，其logP 的計(jì)算偏差較大。 ）用 20 個(gè)已知 LOGP 的甾體化合物庫(kù)名為建立只有 5 個(gè)參數(shù)的回歸方程，預(yù)測(cè)化合物 LOGP 的取舍的原則（有可能以實(shí)驗(yàn)題考核） ：（ 1）若交叉相關(guān)系數(shù)0.9，說(shuō)明兩參數(shù)是高度相關(guān)的，也就是說(shuō)回歸方程中只需其中一

42、個(gè)就可（ 2）若刪除與logP 相關(guān)系數(shù) 0.05 的參數(shù)導(dǎo)致F 值下降，則不應(yīng)刪除（3）對(duì)兩個(gè)參數(shù)其它條件相似可刪除與 logP 相關(guān)性小的參數(shù)（ 4）刪除過(guò)程中應(yīng)注意復(fù)相關(guān)系數(shù) R2 和 Fisher 值，以判斷參數(shù)的取舍。Hansh 回歸方程 （即多元線(xiàn)性回歸方程，又稱(chēng)二維定量構(gòu)效關(guān)系）提出了同源物的生物活性與各種取代基的理化參數(shù)之間的依賴(lài)關(guān)系，采用最小二乘法經(jīng)多重回歸，用與自由能相關(guān)的參數(shù)方程表示也就是 線(xiàn)性自由能相關(guān)方法 。Log1/C=-k l 2 +k 2 k3 k4Esks，其中 C 為化合物產(chǎn)生指定生物效應(yīng)的物質(zhì)的量濃度、 為疏水參數(shù)、 為電性參數(shù)、 Es 為立體參數(shù)、 k1

43、,k2,k3,k4 代表權(quán)重即精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝各因素貢獻(xiàn)大小的系數(shù)。1、疏水參數(shù)是被取代的化合物的脂水分配系數(shù)（正辛醇-水）（ logP）與未取代的母體化合物的脂水分配系數(shù)之差。- 2 表示藥物的親脂性和生物活性呈倒拋物線(xiàn)關(guān)系。隨著脂溶性增加，到達(dá)作用部位的概率也逐漸增加，達(dá)高峰后，又由于親脂性過(guò)大，則藥物難以在水相中運(yùn)轉(zhuǎn)，而在脂肪組織中含量增加，使到達(dá)作用部位的概率又下降，所以藥物需要適當(dāng)?shù)氖杷?，活性最大時(shí)的疏水性為最適 值 (logP0 ) 。（參見(jiàn)下面的 HANSCH 拋物線(xiàn)模型）2、電性參數(shù) 指取代基的電性效應(yīng)對(duì)分子反應(yīng)性能的影響。Hammett 取代

44、常數(shù) ( )反映芳環(huán)間位或?qū)ξ簧蟼?cè)鏈取代基的影響 (共軛效應(yīng)與誘導(dǎo)效應(yīng)之和 )， 為正值表示為吸電子基； 負(fù)值表示為推電子基。 Taft 取代常數(shù) ( *)是反映脂肪族化合物中未構(gòu)成共軛體系的取代基團(tuán)極性效應(yīng)的量度。3、立體參數(shù) ：反映所代表基團(tuán)的大小 及它對(duì) 配體 -受體位相互作用接近的影響。 Taft Es 值為用酸性介質(zhì)中的水解速率常數(shù)反映立體因素的影響。氫的Es 值為零， 基團(tuán)越大， Es 值越負(fù) 。 摩爾折射（ MR ）反應(yīng)是液體的物質(zhì)的量體積，若方程中MR 項(xiàng)為負(fù)值，即表示空間位阻為重要影響因素，如果為正值，說(shuō)明由誘導(dǎo)極化產(chǎn)生的色散力為主要影響因素。van der Waals 參數(shù)

45、 ，用 van derWaals 體積（ Vs）和半徑（ r v）來(lái)表示基團(tuán)的實(shí)際大小，van der Waals 半徑和 Taft E s 值用作立體參數(shù)的主要缺點(diǎn)是具有這些常數(shù)的基團(tuán)數(shù)目很有限。最小立體差異(MSD) 參數(shù) ：反映一個(gè)化學(xué)式與另一個(gè)化學(xué)式相互重疊在一起時(shí)，以其不重合部分的差異為基礎(chǔ)。Kubinyi 雙線(xiàn)性模型： 該模型與 Hansch 的拋物線(xiàn)模型的不同點(diǎn)是曲線(xiàn)的上升及下降部分均為直線(xiàn)，僅在最適 logP0 附近為拋物線(xiàn)，且兩直線(xiàn)的斜率根據(jù)數(shù)據(jù)的分布情況而變化，而不是像拋物線(xiàn)那樣上升和下降兩部分為對(duì)稱(chēng)的弧線(xiàn)，因此對(duì)數(shù)據(jù)可更好地?cái)M合。HANSCH-FUJITA法的注意 ：（

46、1）所有化合物必須是同源物，即母環(huán)相同（2）與受體具有相同的作用機(jī)理（3）需要化合物具有較大的物理化學(xué)性質(zhì)的差異（4）所選擇的參數(shù)之間不能有相關(guān)性（5）化合物的活性差異至少要大于10 倍（ 6）建?；衔锏臄?shù)量至少是回歸分析選用參數(shù)的5 倍。HANSCH-FUJITA 法的限制：（ 1）只考慮化合物與受體的作用位點(diǎn)，而不考慮化合物化合物與受體結(jié)合時(shí)的構(gòu)象變化（ 2）所有參數(shù)只能表達(dá)二維意義上的結(jié)構(gòu)特征，不能表征三維特征；不能定量的解釋三維結(jié)構(gòu)與生物活性之間的關(guān)系（3）只能用于先導(dǎo)物的優(yōu)化，不能用于先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)。第五章基于受體的藥物設(shè)計(jì)（直接設(shè)計(jì)法）分子對(duì)接 (Molecular Docking

47、) ，是將小分子化合物（配體）識(shí)別、適配和結(jié)合于生物大分子（受體）的虛擬操作，旨在發(fā)現(xiàn)與受體結(jié)合部位相匹配的小分子化合物。是從虛擬庫(kù)中篩選苗頭和先導(dǎo)化合物的重要方法。受體和藥物分子之間通過(guò)空間匹配和能量匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測(cè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過(guò)程。分子對(duì)接的用途 ：（1）研究分子間的結(jié)合模式（ 2）預(yù)測(cè)分子間的結(jié)合能力（ 3）藥物設(shè)計(jì) (先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)或者改造 )（ 4）蛋白質(zhì)工程分子對(duì)接的原理：藥物與受體分子的結(jié)合強(qiáng)度取決于結(jié)合的自由能變化(G 結(jié)合 )，結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復(fù)合物的解離常數(shù)的對(duì)數(shù)成線(xiàn)性關(guān)系。G 結(jié)合 =-2.303 RT lgKi ，即G 結(jié)合 =- 5.85精品文檔資料收集于網(wǎng)絡(luò)如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除謝謝lgKi 基于該公式，由分子對(duì)接的能量值即可預(yù)測(cè)配體與