藥物的雜質(zhì)檢查藥物分析PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1特殊雜質(zhì)檢查方法3概 述1一般雜質(zhì)檢查方法2第1頁(yè)/共72頁(yè)一、藥物純度的概念與要求一、藥物純度的概念與要求1. 純度（純度（Purities）藥物的純凈程度藥物的純凈程度2. 雜質(zhì)雜質(zhì) (Impurities) 藥物中存在的藥物中存在的無(wú)治療作用無(wú)治療作用或影響藥物的或影響藥物的穩(wěn)定性穩(wěn)定性和和療效療效，甚至對(duì)人體健康甚至對(duì)人體健康有害有害的物質(zhì)。的物質(zhì)。需綜合考慮藥物的需綜合考慮藥物的外觀性狀外觀性狀、理化常數(shù)理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查和和含量測(cè)定含量測(cè)定,綜合評(píng)定。綜合評(píng)定。第2頁(yè)/共72頁(yè)3. 藥物純度與試劑純度藥物純度與試劑純度共同點(diǎn)共同點(diǎn)均規(guī)定所含雜質(zhì)的均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類

2、種類和和限量限量.不同點(diǎn)不同點(diǎn)藥物純度從用藥安全、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮藥物純度從用藥安全、有效和對(duì)藥物穩(wěn)定性等方面考慮,只有只有合格品和不合格品合格品和不合格品. 試劑純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對(duì)使用的影響以及試劑試劑純度是從雜質(zhì)可能引起的化學(xué)變化對(duì)使用的影響以及試劑的使用范圍和使用目的加以規(guī)定的使用范圍和使用目的加以規(guī)定,它不考慮雜質(zhì)對(duì)生物體的生理它不考慮雜質(zhì)對(duì)生物體的生理作用及毒副作用作用及毒副作用.化學(xué)試劑化學(xué)試劑一般分為一般分為4個(gè)等級(jí)個(gè)等級(jí)基準(zhǔn)試劑基準(zhǔn)試劑、優(yōu)級(jí)純或特種試優(yōu)級(jí)純或特種試劑劑(光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測(cè)級(jí)光譜純、色譜純、農(nóng)藥殘留檢測(cè)級(jí))、分析純分析純和和化

3、學(xué)純化學(xué)純化學(xué)試劑不化學(xué)試劑不能代替藥品能代替藥品！第3頁(yè)/共72頁(yè)二、雜質(zhì)的來(lái)源與種類二、雜質(zhì)的來(lái)源與種類雜質(zhì)的來(lái)源雜質(zhì)的來(lái)源生產(chǎn)生產(chǎn)過(guò)程過(guò)程儲(chǔ)藏儲(chǔ)藏過(guò)程過(guò)程1.1.合成過(guò)程：原料不純或反應(yīng)不完全，中間體、副產(chǎn)物在合成過(guò)程：原料不純或反應(yīng)不完全，中間體、副產(chǎn)物在精制中未除盡精制中未除盡2.2.制劑過(guò)程制劑過(guò)程3.3.生產(chǎn)過(guò)程：試劑、溶劑、還原劑殘留生產(chǎn)過(guò)程：試劑、溶劑、還原劑殘留4.4.異構(gòu)體、多晶體異構(gòu)體、多晶體5.5.使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì)使用的金屬器皿、裝置、工具引入的金屬雜質(zhì)在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下，或因微生物在溫度、濕度、日光、空氣等外界條件影響下

4、，或因微生物的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)的作用，引起藥物發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化第4頁(yè)/共72頁(yè)按毒性分類雜質(zhì)的種類毒性雜質(zhì)和信號(hào)雜質(zhì)按來(lái)源分類按理化性質(zhì)分類工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、反應(yīng)物和試劑中混入的雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑一般雜質(zhì)和特殊雜質(zhì)三、三、第5頁(yè)/共72頁(yè)四、雜質(zhì)的限量四、雜質(zhì)的限量(Limit Test)藥物中所含雜質(zhì)的藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量最大允許量。通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾通常用百分之幾或百萬(wàn)分之幾 (parts per million, ppm )雜雜質(zhì)質(zhì)限限量量控控制制限量檢

5、限量檢查查對(duì)照法對(duì)照法靈敏度法靈敏度法比較法比較法定量檢查：定量測(cè)定雜質(zhì)含量定量檢查：定量測(cè)定雜質(zhì)含量注意平行原則注意平行原則第6頁(yè)/共72頁(yè)供試品量雜質(zhì)最大允許量雜質(zhì)限量100(%)供試品量標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度100%100SVC(%)L注意單位統(tǒng)一！第7頁(yè)/共72頁(yè)示例一示例一 茶苯拉明中氯化物檢查茶苯拉明中氯化物檢查取本品取本品0.30g 置置200 ml量瓶中，加水量瓶中，加水50ml、氨試液、氨試液3ml和和10%硝硝酸銨溶液酸銨溶液6ml，置水浴上加熱，置水浴上加熱5min，加硝酸銀試液，加硝酸銀試液25ml，搖勻，搖勻，再置水浴上加熱再置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，

6、放冷，加水稀釋至刻度，并時(shí)時(shí)振搖，放冷，加水稀釋至刻度，搖勻，放置搖勻，放置15min，濾過(guò)，取續(xù)濾液，濾過(guò)，取續(xù)濾液25ml置納氏比色管中，加置納氏比色管中，加稀硝酸稀硝酸10ml，加水稀釋至，加水稀釋至50ml，搖勻，在暗處放置，搖勻，在暗處放置5min，與標(biāo)，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液準(zhǔn)氯化鈉溶液(10g Cl-/ml)1.5 ml制成的對(duì)照液比較，求氯化物制成的對(duì)照液比較，求氯化物的限量。的限量。C=10 g/mlV=1.5 mlS=?對(duì)照法對(duì)照法第8頁(yè)/共72頁(yè)示例二示例二 腎上腺素上酮體的檢查腎上腺素上酮體的檢查取本品取本品0.2g,置置100ml量瓶中，加鹽酸溶液量瓶中，加鹽酸溶液(9-2

7、000)溶解并稀釋溶解并稀釋至刻度，搖勻，在至刻度，搖勻，在310nm處測(cè)定吸光度不得超過(guò)處測(cè)定吸光度不得超過(guò)0.05，酮體的，酮體的百分吸收系數(shù)為百分吸收系數(shù)為435，求酮體的限量，求酮體的限量V=100 mlC=A/E=0.05/435=1.1510-4 g/100ml S=0.2 g比較法比較法第9頁(yè)/共72頁(yè)習(xí)題一習(xí)題一 磷酸可待因中嗎啡的檢查磷酸可待因中嗎啡的檢查取本品取本品0.10 g，加鹽酸溶液加鹽酸溶液(91000)使溶解成使溶解成5ml，加亞硝酸鈉加亞硝酸鈉試液試液2ml，放置放置15min，加氨試液加氨試液3ml，所顯顏色與嗎啡試液所顯顏色與嗎啡試液取取無(wú)水嗎啡無(wú)水嗎啡2.

8、0mg，加鹽酸溶液加鹽酸溶液(91000)使溶解成使溶解成100ml 5.0ml用用同一方法制成的對(duì)照液比較，不得更深。問(wèn)限量是多少？同一方法制成的對(duì)照液比較，不得更深。問(wèn)限量是多少？%1 . 0%10010. 00 . 5100102SVCL3第10頁(yè)/共72頁(yè)習(xí)題二習(xí)題二 苯巴比妥鈉中重金屬的檢查苯巴比妥鈉中重金屬的檢查取本品取本品2.0g，加水加水32ml，溶解后緩緩加入，溶解后緩緩加入1mol/L鹽酸溶液鹽酸溶液8ml，充分振搖，靜置數(shù)分鐘，濾過(guò)，取濾液充分振搖，靜置數(shù)分鐘，濾過(guò)，取濾液20ml，加酚酞指示液，加酚酞指示液1滴滴與氨試液恰顯粉紅色，加醋酸鹽緩沖液與氨試液恰顯粉紅色，加醋

9、酸鹽緩沖液(pH3.5)2ml與水適量成與水適量成25ml，依法檢查，含重金屬不得超過(guò)，依法檢查，含重金屬不得超過(guò)10ppm。試計(jì)算應(yīng)取得標(biāo)。試計(jì)算應(yīng)取得標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液準(zhǔn)鉛溶液(每每1ml相當(dāng)于相當(dāng)于10g Pb)的體積。的體積。ml0 . 11010101040202CLSV66第11頁(yè)/共72頁(yè)一、氯化物檢查法一、氯化物檢查法)(AgClAgNOCl3HNO3白色混濁供試品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml標(biāo)準(zhǔn)溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml 暗處放置暗處放置5min(避免避免AgCl分解分解)第12頁(yè)/共72頁(yè)第13頁(yè)/共72頁(yè)二、硫酸鹽檢查法二、硫酸鹽檢查法)(BaS

10、OBaClSO4HCl224白色 測(cè)定條件：測(cè)定條件：C標(biāo)標(biāo)K2SO4 = 100g/ml，50ml含含100500g SO42-為宜為宜HCl避免碳酸鋇或磷酸鋇沉淀，避免碳酸鋇或磷酸鋇沉淀，2ml HCl/50ml先使溶液先使溶液40ml，再加氯化鋇，再加氯化鋇注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) ：供試液渾濁，含供試液渾濁，含HCl的水洗凈濾紙，過(guò)濾的水洗凈濾紙，過(guò)濾供試液有顏色，內(nèi)消色法供試液有顏色，內(nèi)消色法2ml稀稀HCl/50ml第14頁(yè)/共72頁(yè)三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法1. 硫氰酸鐵法硫氰酸鐵法 (Ch.P 和和USP采用采用) 36HCl3SCNFeSCN6Fe紅色4ml稀稀HCl/50ml，目

11、的？目的？供試品供試品顯色，立即與顯色，立即與同法制成同法制成的對(duì)照溶液比較的對(duì)照溶液比較加水溶解加水溶解25ml稀稀HCl 4ml過(guò)硫酸銨過(guò)硫酸銨 50mg加水稀釋加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液硫氰酸銨溶液3ml加水定容加水定容第15頁(yè)/共72頁(yè)測(cè)定條件：測(cè)定條件：C標(biāo)標(biāo)Fe = 10g/ml，用硫酸鐵銨配制時(shí)加入硫酸防止鐵鹽水解。，用硫酸鐵銨配制時(shí)加入硫酸防止鐵鹽水解。1050g Fe/50ml稀稀HCl：防止防止Fe3+水解。水解。4ml/50ml過(guò)硫酸銨：過(guò)硫酸銨：氧化氧化Fe2+成成Fe3+，防止硫氰酸鐵見(jiàn)光分解或還原，防止硫氰酸鐵見(jiàn)光分解或還原過(guò)量硫氰酸銨：過(guò)量硫氰酸銨：增加配

12、位離子穩(wěn)定性增加配位離子穩(wěn)定性注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：稀硝酸：稀硝酸：氧化氧化Fe2+成成Fe3+，剩余加熱除去（亞硝酸能與硫氰酸根離子，剩余加熱除去（亞硝酸能與硫氰酸根離子生成紅色亞硝酰硫氰化物）生成紅色亞硝酰硫氰化物）色調(diào)不一致或顏色淺：色調(diào)不一致或顏色淺：正丁醇或異戊醇提取，醇層比色正丁醇或異戊醇提取，醇層比色環(huán)狀結(jié)構(gòu)：環(huán)狀結(jié)構(gòu)：有機(jī)破壞有機(jī)破壞第16頁(yè)/共72頁(yè)2. 巰基醋酸法巰基醋酸法 (BP采用采用)OH2COOSCHFeCOOHSCHFeHCOOHSCHFeCOOHHSCH2FeH2COOHSCHFe2COOHHSCH2Fe22222OH222222222223紅色注意：注意：由于反

13、應(yīng)體系在氨堿性條件下進(jìn)行，為避免氫氧化鐵沉淀，由于反應(yīng)體系在氨堿性條件下進(jìn)行，為避免氫氧化鐵沉淀，應(yīng)先加入枸櫞酸與鐵離子形成配位離子應(yīng)先加入枸櫞酸與鐵離子形成配位離子第17頁(yè)/共72頁(yè)四、重金屬檢查法四、重金屬檢查法 (Pb)第一法第四法重金屬含量低的藥物(25g)第三法使用范圍微孔濾膜法硫化鈉法溶于堿性水溶液而難于溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的藥物方法硫代乙酰胺法溶于水、稀酸、乙醇的藥物熾灼后的硫代乙酰胺法含芳環(huán)、雜環(huán)以及難溶于水、稀酸、乙醇的藥物第二法第18頁(yè)/共72頁(yè)1. 第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法SHCONHCH5 . 3pHOHCSNHCH223223 H2PbSHSHPb

14、22條件：條件： 介質(zhì)：介質(zhì)：醋酸鹽緩沖液醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 2ml 試劑：硫代乙酰胺試劑：硫代乙酰胺(CH3CSNH2) 2ml 雜質(zhì)對(duì)照液：雜質(zhì)對(duì)照液：Pb(NO3)2 (10g/ml) 靈敏度范圍：靈敏度范圍： 1020 g / 27ml黃色至棕黑色混懸液黃色至棕黑色混懸液注意：注意： 供試品有色：加有色溶液或改用第二法供試品有色：加有色溶液或改用第二法 含微量高鐵鹽：加含微量高鐵鹽：加Vc 供試品為鐵鹽：除去供試品為鐵鹽：除去 供試品能形成不溶性硫化物：加掩蔽劑供試品能形成不溶性硫化物：加掩蔽劑第19頁(yè)/共72頁(yè)2. 第二法第二法 熾灼后的硫代乙酰胺法熾灼后的硫代乙酰胺法

15、緩緩熾灼緩緩熾灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供試品供試品 炭化炭化 加熱加熱 HNO3 500-600H2SO4 除盡除盡 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干 HCl 2ml 水水15ml 中性中性 按按第一法第一法檢查檢查 蒸干蒸干 氨試液氨試液注意：注意：熾灼溫度；硝酸蒸干；其他試劑干擾（做空白試熾灼溫度；硝酸蒸干；其他試劑干擾（做空白試驗(yàn)）；含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物（鉑坩鍋或硬質(zhì)玻璃）驗(yàn)）；含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物（鉑坩鍋或硬質(zhì)玻璃） 第20頁(yè)/共72頁(yè)3.第三法第三法 硫化鈉法硫化鈉法PbSSNaPbNaOH224.4.第四法第四法 微孔濾膜法微孔濾膜法CABFE濾器下部濾器上

16、蓋連接頭輔助濾板D濾膜(直徑10mm, 孔徑3.0m)墊圈(外徑10mm,內(nèi)徑6mm)第21頁(yè)/共72頁(yè)五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法 (一一)古蔡氏法古蔡氏法 (Gutzeit) OH3Zn3AsHH9Zn3AsO22333323AsHZn3H3Zn3As棕色（量大）323As(HgBr)3HBr3HgBrAsH黃色（量少）223)HgBr(AsHHBr2HgBr2AsH3233HgAsHBr3AsH)HgBr(As黃色棕色黑色+ As2Hg32 As(HgBr)3 + AsH3 3AsH(HgBr)2第22頁(yè)/共72頁(yè) 古蔡氏法檢砷器8cm有孔有孔玻璃玻璃旋塞旋塞導(dǎo)氣管導(dǎo)氣管AsH3發(fā)生瓶發(fā)

17、生瓶溴化汞試紙醋酸鉛棉花(60mg)HCl Zn 粒碘化鉀試液酸性氯化亞錫試液生成砷斑吸收硫化氫氣體第23頁(yè)/共72頁(yè)注意事項(xiàng) 砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)干燥、避光、砷斑不穩(wěn)定，應(yīng)干燥、避光、立即比較立即比較。 有機(jī)結(jié)合態(tài)的砷應(yīng)有機(jī)結(jié)合態(tài)的砷應(yīng)破壞破壞后檢查（加酸或堿），但溫度應(yīng)低于后檢查（加酸或堿），但溫度應(yīng)低于600 C。 供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀和氯化亞錫，可加供試品若為鐵鹽，能消耗碘化鉀和氯化亞錫，可加酸性氯化亞錫酸性氯化亞錫，使高，使高 鐵離子還原后檢查。鐵離子還原后檢查。供試品（硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽）若在酸性條件下生成硫化氫供試品（硫化物、亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽）若在酸性條件下生成硫

18、化氫或二氧化硫，與溴化汞試紙作用生成黑色硫化汞和金屬汞，可先用硝酸處或二氧化硫，與溴化汞試紙作用生成黑色硫化汞和金屬汞，可先用硝酸處理，使其氧化為硫酸鹽。理，使其氧化為硫酸鹽。銻鹽銻鹽含量較多時(shí)，可改用含量較多時(shí)，可改用白田道夫白田道夫（Bettendorff）法檢查砷法檢查砷第24頁(yè)/共72頁(yè)(二二)二乙基二硫代氨基甲酸銀法二乙基二硫代氨基甲酸銀法 Ag(DDC)法法 C2H5C2H5NCSSAgHDDC3Ag6)DDC(Ag3)DDC(Ag6AsH33吡啶吡啶紅色膠態(tài)銀目視比色法510nm 測(cè)定A值第25頁(yè)/共72頁(yè)線性范圍：線性范圍：110 g/40ml含銻藥物不干擾測(cè)定含銻藥物不干擾測(cè)

19、定用于砷鹽的限量檢查和微量砷用于砷鹽的限量檢查和微量砷鹽的含量測(cè)定鹽的含量測(cè)定第26頁(yè)/共72頁(yè)( (三三) )次磷酸法次磷酸法 As2POH3AsOHPOH3NaClPOHHClPONaH3333232322棕色1) 1) 用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物的砷鹽檢查，不產(chǎn)用于硫化物、亞硫酸鹽以及含銻藥物的砷鹽檢查，不產(chǎn)生干擾。生干擾。2 2）靈敏度較古蔡法低。）靈敏度較古蔡法低。第27頁(yè)/共72頁(yè)第28頁(yè)/共72頁(yè)第29頁(yè)/共72頁(yè)第30頁(yè)/共72頁(yè)第31頁(yè)/共72頁(yè)供試品重空坩鍋重殘?jiān)翱折徨佒責(zé)胱茪堅(jiān)?00(%)12 mg0.1%0.2%第32頁(yè)/共72頁(yè)第33頁(yè)/共72頁(yè)十、干燥失重測(cè)

20、定十、干燥失重測(cè)定法法干燥失重：干燥失重：藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的量。 用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。用于檢查藥物中的水分及其他揮發(fā)性物質(zhì)。恒重：恒重：供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱重的差異在0.3mg以下。以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次稱重都應(yīng)在規(guī)定的條件下繼續(xù)干（干燥至恒重的第二次及以后每次稱重都應(yīng)在規(guī)定的條件下繼續(xù)干燥燥1h后進(jìn)行）后進(jìn)行）溫度1 10 05 5C C熱熱分分析析法法適用范圍分類受受熱熱分分解解或或易易升升華華的的供供試試品品干干燥燥劑劑干干燥燥法法6 60 0C C常常

21、溫溫減減壓壓干干燥燥法法與與恒恒溫溫減減壓壓干干燥燥法法常常壓壓恒恒溫溫干干燥燥法法受受熱熱穩(wěn)穩(wěn)定定的的藥藥物物熔熔點(diǎn)點(diǎn)低低或或受受熱熱分分解解的的供供試試品品第34頁(yè)/共72頁(yè)第35頁(yè)/共72頁(yè)(四四)熱分析法（熱分析法（Thermal analysis） 測(cè)定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的儀器分析方法。測(cè)定物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度關(guān)系的儀器分析方法。熱重分析法熱重分析法(Thermogravimetric Analysis,TGA)差熱分析法差熱分析法(Differential Thermal Analysis,DTA)差示掃描量熱法差示掃描量熱法 (Differential Scanni

22、ng Calorimetry,DSC)第36頁(yè)/共72頁(yè)1.熱重分析法熱重分析法 (TGA)T TW W供試品TGA熱重曲線WT TW WW結(jié)晶水失重臺(tái)階 應(yīng)用熱天平在程序控溫的條件下測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變應(yīng)用熱天平在程序控溫的條件下測(cè)量物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的熱分析技術(shù)化的熱分析技術(shù), ,可計(jì)算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量可計(jì)算出樣品在相應(yīng)溫度范圍內(nèi)減失質(zhì)量的百分率的百分率. . 第37頁(yè)/共72頁(yè)特特 點(diǎn)點(diǎn)分析樣品用量少分析樣品用量少, , 適用于貴重藥材或在空氣中容易氧適用于貴重藥材或在空氣中容易氧化藥物干燥失重測(cè)定化藥物干燥失重測(cè)定. .靈敏度高靈敏度高, ,可達(dá)可達(dá)1 1 g g以下

23、以下測(cè)定速度快測(cè)定速度快可用于判斷結(jié)晶水或吸附水可用于判斷結(jié)晶水或吸附水, ,并推斷結(jié)晶水含量并推斷結(jié)晶水含量. .第38頁(yè)/共72頁(yè)2. 差熱分析法差熱分析法 (DTA)在程序控制溫度在程序控制溫度下，測(cè)量供試品下，測(cè)量供試品和惰性參比物和惰性參比物(常常用石英砂、煅制用石英砂、煅制MgO)之間的之間的溫度溫度差差與與溫度溫度(或時(shí)間或時(shí)間) 關(guān)系的熱分析技關(guān)系的熱分析技術(shù)術(shù)T TT供試品發(fā)生吸熱反應(yīng)溫度低于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生吸熱峰參比物質(zhì)參比物質(zhì)供試品發(fā)生放熱反應(yīng)溫度高于參比物質(zhì)從而產(chǎn)生放熱峰第39頁(yè)/共72頁(yè)DTA用途用途(1) 熔點(diǎn)測(cè)定熔點(diǎn)測(cè)定熔程熔程T T=0第40頁(yè)/共72頁(yè)(2)

24、定性和純度檢定定性和純度檢定根據(jù)峰的數(shù)目、形狀根據(jù)峰的數(shù)目、形狀、位置對(duì)供試品進(jìn)行純度判別、位置對(duì)供試品進(jìn)行純度判別T供試品對(duì)照品第41頁(yè)/共72頁(yè)G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()草酸鈣(CaC2O4H2O)的熱重曲線在溫度在溫度T1時(shí)時(shí) CaC2O4H2O CaC2O4+H2O在溫度在溫度T2時(shí)時(shí) CaC2O4 CaCO3+CO在溫度在溫度T3時(shí)時(shí) CaCO3 CaO+CO2第42頁(yè)/共72頁(yè)10090807060DTAT(/min)196233鹽酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲線第43頁(yè)/共72頁(yè)3.3.差示掃描量熱法差示

25、掃描量熱法 ( (DSC) ) 測(cè)量保持供試品和惰性參比物的溫度相同, 系統(tǒng)所需輸給供試品或參比物的能量差隨溫度(或時(shí)間)變化的熱分析技術(shù).樣品樣品參比參比加熱爐至信號(hào)放大器加熱器導(dǎo)線爐溫控制器第44頁(yè)/共72頁(yè)用于待測(cè)物質(zhì)的用于待測(cè)物質(zhì)的鑒別鑒別、晶型鑒別晶型鑒別、純度檢查純度檢查以及以及熔點(diǎn)熔點(diǎn)和和水分水分等的測(cè)定，更適合于測(cè)量物質(zhì)在物理變化或化學(xué)變等的測(cè)定，更適合于測(cè)量物質(zhì)在物理變化或化學(xué)變化中化中焓焓的變化。的變化。不純物質(zhì)的DSC圖t(min)T第45頁(yè)/共72頁(yè)不同純度苯甲酸的DSC曲線溫度溫度97.2%98.6%標(biāo)準(zhǔn)品低共熔雜質(zhì)第46頁(yè)/共72頁(yè)應(yīng)用熱分析法檢查藥物純度的條件樣品

26、純度在樣品純度在98.0%以上以上雜質(zhì)不與主成分反應(yīng)雜質(zhì)不與主成分反應(yīng)雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體雜質(zhì)不與主成分形成共晶或固熔體雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相似性雜質(zhì)與熔融試樣有化學(xué)相似性藥物在熔融過(guò)程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定藥物在熔融過(guò)程中化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型藥物如存在多晶現(xiàn)象則必須全部轉(zhuǎn)變成某一晶型第47頁(yè)/共72頁(yè)甲磺酸二氫麥角毒堿的DSC-TGA曲線50100150200DSCTGA失溶劑失水分解第48頁(yè)/共72頁(yè)十一、水分測(cè)定法（卡爾費(fèi)休法）十一、水分測(cè)定法（卡爾費(fèi)休法）3222SOHI2OHSOI%100FB(%)WA供試品中水分的含量A供試品消耗的供試品消耗的F

27、isher試液的體積試液的體積B空白消耗的空白消耗的Fisher試液的體積試液的體積F每每1ml Fisher試劑相當(dāng)于水的重量試劑相當(dāng)于水的重量(mg)W供試品的重量供試品的重量第49頁(yè)/共72頁(yè)I2+SO2+N+H2ONHI2+NHSO4CH3指示終點(diǎn)方法：指示終點(diǎn)方法：FisherFisher試液顏色試液顏色 淡黃色淡黃色紅棕色紅棕色永停法永停法第50頁(yè)/共72頁(yè)十二、殘留溶劑測(cè)定法十二、殘留溶劑測(cè)定法殘留溶劑：殘留溶劑：在合成原料藥，輔料或制劑生產(chǎn)的過(guò)程中使用的，在合成原料藥，輔料或制劑生產(chǎn)的過(guò)程中使用的，但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。但在工藝中未能完全除去的有機(jī)溶劑。分類使用舉例

28、毒性乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇乙酸、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、甲酸、甲酸推薦使用推薦使用危險(xiǎn)性較小危險(xiǎn)性較小三類溶劑三類溶劑避免使用避免使用苯、四氯化碳苯、四氯化碳二類溶劑二類溶劑有一定毒性有一定毒性限量使用限量使用乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、吡啶、四氫呋喃、甲苯吡啶、四氫呋喃、甲苯毒性較大，致癌，毒性較大，致癌，對(duì)環(huán)境有害對(duì)環(huán)境有害一類溶劑一類溶劑第51頁(yè)/共72頁(yè)色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜系統(tǒng)與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)(System Suitability Tests; SSTs) 用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的N應(yīng)大于應(yīng)大于1000（或（或5000）；）； 內(nèi)標(biāo)

29、物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的內(nèi)標(biāo)物與待測(cè)物的兩個(gè)色譜峰的R1.5； 每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣5次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之次，所得待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的比的RSD5%； 若以若以外標(biāo)法外標(biāo)法測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的測(cè)定，所得待測(cè)物峰面積的RSD10% 第52頁(yè)/共72頁(yè)第三法溶液直接進(jìn)樣法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣等溫法毛細(xì)管柱頂空進(jìn)樣程序升溫法被檢查的有機(jī)溶劑數(shù)量少且極性差異較小的情況被檢查的有機(jī)溶劑數(shù)量多且極性差異較大的情況分類適用范圍第一法第二法進(jìn)行有機(jī)溶劑限度測(cè)定時(shí)，根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定來(lái)確定對(duì)照品溶液進(jìn)行有機(jī)溶劑限度測(cè)定時(shí)，根據(jù)殘留溶劑的限度規(guī)定來(lái)確定對(duì)照品溶液的濃度；的濃度；進(jìn)行

30、定量測(cè)定時(shí)，應(yīng)根據(jù)供試品中實(shí)際殘留溶劑的實(shí)際殘留量確定對(duì)照進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)，應(yīng)根據(jù)供試品中實(shí)際殘留溶劑的實(shí)際殘留量確定對(duì)照品溶液的濃度。品溶液的濃度。對(duì)照品溶液的色譜峰面積與供試品溶液中對(duì)應(yīng)的殘留溶劑的色譜峰面積對(duì)照品溶液的色譜峰面積與供試品溶液中對(duì)應(yīng)的殘留溶劑的色譜峰面積以不超過(guò)以不超過(guò)2 2倍為宜。倍為宜。第53頁(yè)/共72頁(yè)第54頁(yè)/共72頁(yè)一、色譜分析法一、色譜分析法( (一一) )TLC法法原點(diǎn)至溶劑前沿的距離原點(diǎn)至斑點(diǎn)中心的距離fR比移值一般要求：顆粒直徑一般要求：顆粒直徑1040m薄層涂布：薄層涂布：無(wú)粘合劑無(wú)粘合劑 含粘合劑：含粘合劑： 常加入常加入1015% 煅石膏煅石膏 (Ca

31、SO42H2O,180烘烘4h) 或或0.50.7%羧甲基纖維素鈉水溶液羧甲基纖維素鈉水溶液第55頁(yè)/共72頁(yè) 雜質(zhì)對(duì)照法雜質(zhì)對(duì)照法 適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對(duì)照品的情況適用于已知雜質(zhì)并能夠得到雜質(zhì)對(duì)照品的情況 供試品溶液自身稀釋法供試品溶液自身稀釋法 適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定或無(wú)雜質(zhì)對(duì)照品的情況(僅限于二者的僅限于二者的顏色相近或相同的情況顏色相近或相同的情況) 雜質(zhì)對(duì)照法與供試品溶液自身稀釋法對(duì)照使用雜質(zhì)對(duì)照法與供試品溶液自身稀釋法對(duì)照使用 對(duì)照藥物法對(duì)照藥物法 無(wú)合適的雜質(zhì)對(duì)照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色和主成無(wú)合適的雜質(zhì)對(duì)照品，或者是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色和主成分顏色有差異，難以判斷限量。分顏色有差異，難以判斷限量。第56頁(yè)/共72頁(yè)(二二)HPLC法法 分類 甲醇/水乙腈/水離子對(duì)色譜離子交換色譜排阻色譜凝膠滲透凝膠過(guò)濾四氫呋喃/水RP流動(dòng)相中加離子對(duì)試劑電解質(zhì)水溶液有機(jī)溶劑水溶液流動(dòng)相極性小的有機(jī)溶劑正己烷,氯仿,二氧六環(huán)等反相色譜有機(jī)凝膠玻璃微孔球離子交換填料十八烷基硅烷鍵合硅膠柱填充劑正相色譜硅膠極性化學(xué)鍵合硅膠第57頁(yè)/共72頁(yè)第58頁(yè)/共72頁(yè)HOHOOCCH2NHCH3HOHOOHCHCH2NHCH3max310nm第59頁(yè)/共72頁(yè)第60頁(yè)/共72頁(yè)三、化學(xué)分析法三、化學(xué)分析法呋塞米中芳香第一胺的