糖皮質(zhì)激素GC信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制

1、糖皮質(zhì)激素GC信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制及其在臨床上的應(yīng)用摘要：糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid ，GC) 是由腎上腺皮質(zhì)分泌的甾體激素，糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)免疫、代謝、滲透壓、生長(zhǎng)發(fā)育等多種生理和藥理作用，并參與行為和認(rèn)知過程的調(diào)節(jié)。就糖皮質(zhì)激素受體( GR) 因子在GC 信號(hào)通路中的地位、組成與分類、作用機(jī)制以及糖皮質(zhì)激素在臨床上的應(yīng)用作一綜述。關(guān)鍵詞：糖皮質(zhì)激素 GC信號(hào) 傳導(dǎo)機(jī)制 臨床應(yīng)用ABSTRACT: Glucocorticoid (glucocorticoid, GC) is the steroid hormone secreted by the adrenal cortex, glu

2、cocorticoid has immune regulation, metabolism, osmotic pressure, growth and development of a variety of physiological and pharmacological activities, and participate in the regulation of behavior and cognitive processes. Glucocorticoid receptor (GR) factors in the position in GC signaling pathways,

3、composition and classification, mechanism and structure characteristics, and the application of glucocorticoids in clinic.KEYWORDS: glucocorticoid GCsignal conduction mechanism clinical application 引言 腎上腺糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid，)(簡(jiǎn)稱為激素)是腎上腺皮質(zhì)激素的一種。由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌，其作用廣泛而復(fù)雜。在機(jī)體內(nèi)對(duì)三大代謝一糖代謝、脂肪代謝和蛋白質(zhì)代謝。尤

4、其是糖代謝有重要影響。是正常人體內(nèi)的重要生理物質(zhì)。糖皮質(zhì)激素( GC) 是一種甾體類激素，通過膜受體快速激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的機(jī)制，主要涉及ERK，JNK/ SAPK 和P38 等MAPK 家族的重要成員。GC 在許多細(xì)胞中對(duì)ERK 起抑制作用；在不同的細(xì)胞中，GC 能激活JN K 或抑制其活性，即具有一定的細(xì)胞特異性； GC 還直接或間接地激活P38 途徑。GC 激活MAPK 介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，如抑制細(xì)胞的生長(zhǎng)和繁殖，介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡等。 糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗休克、抗過敏和免疫抑制等藥理作用，臨床上常用的有：地塞米松(Dexamethasone)、強(qiáng)的松龍(Pred

5、nisone)、甲基強(qiáng)的松龍(Methylprednisolone)、倍他米松(BetamethasoHe) 和氫化可的松(Hydrocortisone)等。1 GC的信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制1.1 MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路 早在上世紀(jì)80 年代末期因能使微管連接蛋白(MAP) 的絲/ 蘇氨酸磷酸化而被發(fā)現(xiàn)。它廣泛存在于從酵母到哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中。哺乳動(dòng)物中的MAPK 家族包括4 個(gè)亞族：ERK，SAPK/ JNK，P38MAPK，以及新發(fā)現(xiàn)的ERKS/ BMK1 (酵母中還有第5 個(gè)亞族ERK3/ 4) 。這些激酶的信號(hào)通路具有高度保守性，即通過3 個(gè)激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)將信號(hào)從細(xì)胞外傳至細(xì)胞核。據(jù)報(bào)道ERK 可能

6、與生理性信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)，而P38和JNK/ SAPK則主要參與傷害性應(yīng)激信號(hào)的傳導(dǎo)。MAPK 被激活后有3 個(gè)去向: 留在胞質(zhì)中，激活其它蛋白激酶； 使細(xì)胞骨架成分磷酸化； 轉(zhuǎn)位入核，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控基因表達(dá)。如果外界刺激過強(qiáng)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路則導(dǎo)向細(xì)胞凋亡。1.2 GC對(duì)MAPK信號(hào)通路的作用 近年來，GC的快速作用和非基因組機(jī)制引起了學(xué)術(shù)界和醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。GC通過膜受體快速激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，尤其是MAPK家族，而其中的膜受體( GR) 起著舉足輕重的作用。研究發(fā)現(xiàn)GR存在2 種亞型: GR和GR，它們是由GR原始轉(zhuǎn)錄體經(jīng)不同的剪切而形成的。結(jié)構(gòu)上的區(qū)別僅在于GR的C 端比GR 少了

7、35 個(gè)氨基酸殘基，從而導(dǎo)致GR 在功能上不能與GC 結(jié)合，也無轉(zhuǎn)錄激活功能，而且它們?cè)诓煌慕M織和器官中的分布也存在差別。另有報(bào)道說， GR與經(jīng)典的GR不同，它定位在細(xì)胞核中， GR可能是GR的內(nèi)源性抑制劑，但GR 對(duì)GR 轉(zhuǎn)錄活性的拮抗有待于進(jìn)一步研究。在GC 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，磷酸化過程扮演著十分重要的角色。MAPK 的絲/ 蘇和酪氨酸磷酸化是其中的關(guān)鍵。1.2.1 GC對(duì)MAPK上游成分的作用 GC 廣泛用于治療腎病綜合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系統(tǒng)腫瘤，然而其治療過程中出現(xiàn)的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象還有待解決。另外，GC 與各種細(xì)胞因子之間存在相互作用:細(xì)胞因子誘導(dǎo)GC 的分泌

8、；GC 反過來抑制其合成，阻斷其細(xì)胞凋亡作用。p44/ p42ERK通路。GC 能抑制ERK 通路上游的ras 和raf 的活性。有文獻(xiàn)報(bào)道，Grb2 和P21 (ras)能結(jié)合到活化的酪氨酸蛋白激酶生長(zhǎng)因子受體上，引起激酶Raf下游包括Erk的活化，從而促進(jìn)cPLA的活化和花生四烯酸的釋放，但Dex卻能阻斷Grb2結(jié)合到活化的表皮生長(zhǎng)因子受體上去，抑制免疫細(xì)胞的活性具體機(jī)制是:Dex 阻斷Grb2 ，p21 ( ras)和raf的募集，也可能是Dex誘導(dǎo)內(nèi)源性ras和p85的募集J。 GC 對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用，是否以對(duì)信號(hào)分子募集的影響開始，還需進(jìn)一步證實(shí)。游走抑制因子對(duì)GC 的免疫抑制有

9、負(fù)反饋?zhàn)饔?。在NIH313成纖維細(xì)胞中，MIF經(jīng)一個(gè)依賴PKA和p44/p42ERK的途徑，調(diào)節(jié)cPLA的活性，引起前列腺素、白三烯的合成，從而逆轉(zhuǎn)GC的抑制效應(yīng)。GC還能誘導(dǎo)A2raf 啟動(dòng)子的活化。A2raf 啟動(dòng)子區(qū)域包括了3 個(gè)GC 受體反應(yīng)元件( GRE) : GRE1 ， GRE2 ，GRE3 (圖1) ，分別定位于217 ，234 ，2168 。事實(shí)證明，A2raf 啟動(dòng)子部分地受GR 的調(diào)控，由此看出，GC的作用與MAPK通路密切相關(guān)。 JN K/ SAPK通路。在RAW 264.7 細(xì)胞中，Dex能抑制L PS 對(duì)JN K/ SAPK 的激活J。L PS 是革蘭氏陰性菌的主要

10、成分，是重要的促炎物質(zhì)，從文獻(xiàn)上來看，L PS 能激活MAPK 家族的幾乎所有成員。L PS 能激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF2Ot ，并在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上受MAPK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)控， 特別是JN K/ SAPK通路。Dex 能通過阻斷山梨糖醇( sorbi2to1) 對(duì)JN K/ SAPK的活化作用，使SAPK2p ，SAPK.p K. A 激酶發(fā)生缺失，進(jìn)而阻斷細(xì)胞因子TNF2Ot 的表達(dá)J。相反，野生型SAPK. B 能解除Dex對(duì)TNF2Ot 的表達(dá)的抑制。而L PS對(duì)ERK和p38通路的激活，卻不受Dex 的抑制。 p38 通路。GC 對(duì)P38 通路的作用較復(fù)雜：Dex 既通過抑制p38

11、 活性而影響B(tài)球蛋白2cox (環(huán)氧合酶) 。Gc 還能直接激活p38 通路，引起h2Sgk 的基因表達(dá)，從而介導(dǎo)對(duì)高滲的應(yīng)答。其它上游因子在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡的研究中發(fā)現(xiàn): 由Dex 誘導(dǎo)的信號(hào)途徑， 雖然與SAPK/JN K，P38 激酶的活化無關(guān)，但能引起生長(zhǎng)相關(guān)蛋白激酶(如P ) 活性的明顯降低，且能被IL26 抑制。而由電離輻射誘導(dǎo)的OCI2MYS MM 細(xì)胞的凋亡途徑，則與SAPK/ JN K，P38 的激活有關(guān)。1.2.2 GC對(duì)MAPK下游因子的作用 MAPK的下游因子主要是些轉(zhuǎn)錄因子和核蛋白(如P53 、CREB、A TF22 、CHOP) ，及胞漿蛋白(如cP2LA) 。

12、GC 能抑制人A549 的腎癌細(xì)胞和NIH 313 細(xì)胞中cPLA 的活性。5J . GC 還能作用于ERK 途徑的下游或旁路J ，拮抗凝血酶作用，使細(xì)胞周期蛋白D的mR2NA 和蛋白水平降低，使成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白磷酸降低。1.2.3 MAPK通路對(duì)GC的作用 GC 能通過作用于MAPK 通路中的某一成份，而調(diào)節(jié)細(xì)胞的各種生物學(xué)作用；反過來，MAPK 通路對(duì)GC 的合成也有一定的功能。類固醇生成因子(SF是一種孤兒核受體。SF. 1 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄依賴于絲氨GC 廣泛用于治療腎病綜合征、哮喘、自身免疫性疾病和某些血液系統(tǒng)腫瘤，然而其治療過程中出現(xiàn)的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象還有待解決2 GC在臨床上的

13、應(yīng)用2.1 地塞米松 該藥為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，不溶于水，溶于無水乙醇，無臭，味微苦。地塞米松磷酸鈉，為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，微溶于乙醇，易吸濕，易溶于水，無臭，應(yīng)遮光保存。該藥抗炎及控制皮膚過敏的作用比潑尼松龍更顯著，而對(duì)水、鈉潴留和促進(jìn)鉀排泄作用較弱。地塞米松可增加鈣隨糞便排泄，故可能產(chǎn)生鈣負(fù)平衡。地塞米松的應(yīng)用同潑尼松龍。 制劑、用法與用量。醋酸地塞米松片劑，每片含0.75毫克。內(nèi)服，馬、牛為5-20毫克次，犬為0.5-2.0毫克，次，每天一次。地塞米松磷酸鈉注射液，該藥為滅菌水溶液。靜脈或肌內(nèi)注射，羊、豬為4-12毫克次，牛為5-20毫克次，馬為2.55.0毫克次，犬為0.25

14、-1.00毫克次。每天一次。關(guān)節(jié)腔注入，馬、牛為l0-20毫克次。2.2 醋酸氟輕松 該藥為白色結(jié)晶性粉末，不溶于水，溶于乙醇，無臭。應(yīng)遮光、密封保存。該藥主要用于各種皮膚病，如濕疹、過敏性皮炎、皮膚瘙癢等。對(duì)局部化膿創(chuàng)面，需同時(shí)配合新霉素等抗生素。 制劑用法與用量。乳膏、軟膏、洗劑等，濃度為0010-0025 ，外用，每天1-2次。2.3 倍他米松 該藥為白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，溶于乙醇，無臭，味苦。該藥含有多種鹽類，如磷酸鈉鹽、醋酸鹽、二丙酸鹽等。應(yīng)遮光保存。 制劑、用法與用量。片劑，每片0-5毫克。內(nèi)服量為犬0.25-1.00毫克次。( 他米松磷酸鈉注射液，肌內(nèi)注射量為各種家畜00

15、2-005毫克千克體重·次。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入，可用每毫升含倍他米松磷酸鈉2毫克和倍他米松二丙酸鹽5毫克的水混合成懸液。注入量視動(dòng)物反應(yīng)而定，馬一般可注入25-50毫升次，間隔l-3星期，注射1次。2.4 醋酸去炎松 該藥為白色結(jié)晶性粉末，無臭，微溶于水。應(yīng)遮光保存。該藥均強(qiáng)?？寡鬃饔帽葰浠傻乃伞娔崴删鶑?qiáng)。鈉潴留作用較輕微。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎和濕疹等。制劑、用法與用量：注射液為無菌混懸液。肌肉注射或皮下注射，犬為01 1-0.22毫克次，馬、牛為l2-30毫克次。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入犬為l-3毫克次，馬、牛為6-30毫克次。必要時(shí)間隔3-4天，再注射1次。

16、片劑，每片2、4、8毫克。內(nèi)服，犬025-20毫克次，每天1-2次，連用7天。軟膏劑，0.1軟膏，供外用。2.5 丙酸倍氯米松 該藥為白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，難溶于乙醇，無臭。該藥系強(qiáng)效外用糖皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎、抗過敏和止癢等作用。能抑制支氣管滲出物，消除支氣管黏膜腫脹，解除支氣管痙攣。對(duì)皮膚血管收縮作用遠(yuǎn)比氫化可的松強(qiáng)。局部抗炎作用是氟輕松和曲安西龍的5倍。親脂性較強(qiáng)，易滲透，涂于患處3O分鐘后即生效，軟膏劑的半存留期約為3小時(shí)。外用可治療各種炎癥，如濕疹、皮膚病、神經(jīng)性皮炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、瘙癢等。氣霧劑可用于慢性及過敏性哮喘和過敏性鼻炎等。 制劑、用法與用量。乳

17、膏劑，每支4、10克。外用，每天涂患處2-3次。氣霧劑，每瓶l4克。該藥乳膏不宜長(zhǎng)期密封，如使用長(zhǎng)期密封的乳膏，易引起紅斑、丘疹、痂皮等，此時(shí)應(yīng)減少用量。2.6 促腎上腺皮質(zhì)激素 該藥為白色或淡黃色粉末，能溶于水，水溶液遇堿易失效，對(duì)熱、潮濕均不穩(wěn)定。應(yīng)避熱，置陰涼處密封保存。該藥具有促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)功能的作用。該藥用途與糖皮質(zhì)激素基本相同，多用于膠原病，即急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，能緩和疾病的癥狀，但不能根治，停止治療后，尚可復(fù)發(fā)。對(duì)于過敏性疾病也有效。還可用于急性痛風(fēng)發(fā)作、嚴(yán)重燙傷、刨傷休克等。使用該藥時(shí)必須有完整的腎上腺皮質(zhì)功能。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起水和鈉潴留、創(chuàng)傷愈合延緩、感染擴(kuò)散及變態(tài)反應(yīng)。 制劑

18、、用法與用量。粉針劑，每瓶l0、25、50、100單位。肌肉注射量，羊、豬為20-40單位次，牛為、30-200單位次，馬為100-4130單位次，犬為5-l0單位次。每天2-3次。靜脈注射，羊、豬為l0-20單位次，牛為15-100單位次，馬為50-200單位次，犬為2.510.0單位。每天2-3次。長(zhǎng)效促皮質(zhì)素，為促皮質(zhì)素與氫氧化鋅的滅菌混懸液。每瓶20、40、60單位。肌內(nèi)注射每次用量為粉針劑的2倍量，每天一次。結(jié)論 一般認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素通過經(jīng)典的基因組機(jī)制發(fā)揮作用，即脂溶性的糖皮質(zhì)激素可以自由地或經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助通過各種組織的細(xì)胞膜，與存在于細(xì)胞漿內(nèi)非活性形式的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，導(dǎo)致

19、糖皮質(zhì)激素受體構(gòu)象發(fā)生改變，與其分子伴侶蛋自(如HSP90)解離，解離后受體上的核定位序列得以暴露，這使得配基結(jié)合的受體能夠進(jìn)行核轉(zhuǎn)位和二聚體化，隨后與靶基因啟動(dòng)子附近的特異序列激素反應(yīng)元件(glucocorticoid responsive element，GRE)或負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件(negative GRE，nGRE)相結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制或增強(qiáng)基因的表達(dá)，從而發(fā)揮其生理和或藥理作用糖皮質(zhì)激素通過基因組機(jī)制發(fā)揮作用時(shí)，需要一定的時(shí)間進(jìn)行基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，因此發(fā)揮效應(yīng)所需的時(shí)間較長(zhǎng)。Verrey(1998年)研究表明：激素發(fā)揮基因組效應(yīng)至少需要l h，而且可以被轉(zhuǎn)錄或

20、翻譯抑制劑所阻斷，如放線菌酮D。 但是，糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的某些效應(yīng)可在極短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生(幾秒種到數(shù)分鐘)，并且轉(zhuǎn)錄抑制劑或蛋白質(zhì)合成抑制劑均不能阻斷糖皮質(zhì)激素的這種快速效應(yīng)，提示這種效應(yīng)的發(fā)揮不需要通過基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，而是通過一種有別于傳統(tǒng)的“基因組機(jī)制”的“基因組機(jī)制”發(fā)揮作用的。 綜上所述，在治療炎性疾病的現(xiàn)代方法中，Gc是應(yīng)用廣泛的抗炎藥物，但由于個(gè)體差異和長(zhǎng)時(shí)間給藥造成的Gc抵抗為臨床用藥帶來了很大困難。近年來中藥越來越多的用于輔助治療激素依賴性疾病，由于中醫(yī)重在辨證論治，因此對(duì)于不同疾病的激素抵抗或者相同疾病不同階段的激素抵抗，中醫(yī)藥具有個(gè)體性和針對(duì)性的優(yōu)點(diǎn)，是一個(gè)極具研究?jī)r(jià)

21、值的方向。 在神經(jīng)外科疾病的治療中，糖皮質(zhì)激素作為一種輔助治療藥物，可提高抗菌藥物的療效，降低致殘率及死亡率，改善疾病預(yù)后。但我們也不得不注意到其副作用，糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期使用，可能抑制機(jī)體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致感染擴(kuò)散，加重患者癥狀。因此，采用糖皮質(zhì)激素治療神經(jīng)外科疾病時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床實(shí)際情況，掌握適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)間、劑量和療程，合理使用糖皮質(zhì)激素，提高治療效果。 盡管現(xiàn)階段針對(duì)中醫(yī)藥防治機(jī)制的研究還很少。也不夠深入，但相信隨著中藥越來越多的用于糖皮質(zhì)激素抵抗類疾病，其療效也逐漸被認(rèn)可，其作用機(jī)制將逐漸被人們所認(rèn)知。糖皮質(zhì)激素抵抗類疾病未來的臨床治療不是單純的應(yīng)用西藥或者中藥，而是取長(zhǎng)補(bǔ)短，中西藥聯(lián)合應(yīng)用，

22、中醫(yī)藥的介入為研究Gc抵抗提供了新的方向。 糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)外科中的應(yīng)用日益廣泛但其副作用也不可忽視。糖皮質(zhì)激素是一把雙刃劍，一方面可以作為神經(jīng)外科疾病的輔助治療手段提高抗菌藥物的療效，有效改善疾病預(yù)后。降低死亡率：另一方面過量或長(zhǎng)期使用，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫抑制，使感染部位擴(kuò)散阻礙創(chuàng)口愈合。所以，在臨床應(yīng)用中應(yīng)強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素的合理使用掌握適當(dāng)治療時(shí)間、治療劑量和治療療程。才能使糖皮質(zhì)激素在神經(jīng)外科的應(yīng)用中發(fā)揮積極作用參考文獻(xiàn)1 許榮海，黃美虹，糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用J.援當(dāng)代醫(yī)學(xué)雜志， 2010，4(16):33-342張琪腎上腺糖皮質(zhì)激素治療在膿毒癥的應(yīng)用J.中國(guó)醫(yī)刊，2008，43(11):19

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