單克隆抗體藥物的研究進展及臨床應(yīng)用_綜述_

1、中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生2009年12月第6期(總第134期 的藥物治療效果的有抗高血壓藥物、支氣管擴張劑、降糖藥和抗凝血藥;可以由癥狀的解除評價藥物治療效果的有止吐制劑、潰瘍愈合藥、利尿劑。7對患者進行教育和提供咨詢服務(wù)開展藥品和藥物器具使用的教育和咨詢,使患者或其他人員獲取有關(guān)藥品和器具使用的知識、技能和方法。臨床藥師應(yīng)參與對患者和公眾有關(guān)安全和有效使用藥物的教育工作,這樣的活動包括與患者的談話,與群眾的交談,以及發(fā)放宣傳資料等,資料可以包括安全儲存、使用和丟棄藥品等方面。對于患者的教育應(yīng)該基于患者的疾病知識方面和藥品使用的知識方面,應(yīng)該有書面的資料,提供有效的咨詢并且保護患者的隱私。8藥物利用評

2、價藥物利用評價是一種持續(xù)不斷的、系統(tǒng)的和標(biāo)準(zhǔn)化的藥物應(yīng)用評估系統(tǒng),可以幫助確定藥品在患者個體水平上的應(yīng)用的合理性。藥物利用評價的藥品可以是具有較窄治療范圍的藥品,費用高的患者病例,或者處方的使用頻率高,年消耗費用高的病例。另外一個重要的藥物利用評價領(lǐng)域是新藥的使用。藥物利用評價可以確保它們的正確使用。臨床藥師需要很多信息依據(jù)來建立標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程,這需要臨床藥師查閱大量文獻資料,并做科學(xué)分析,確定藥品正確使用的可以接受的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)進行測定和文件記錄。作為最基本的評價,藥品使用的數(shù)量、費用和處方情況可以通過查閱處方獲得,并且可以評價處方集藥品的使用情況。9健康促進健康促進是指任何獲得健康、預(yù)防疾病

3、的方案。健康促進通常包括疾病的預(yù)防和健康保護等健康教育。提供教育信息需要臨床藥師具備促進健康的知識和技能,比如體形適中、飲食合理的知識,并通過采用健康的方法來預(yù)防疾病的發(fā)生和減緩疾病的進展,臨床藥師也應(yīng)參加減少傳染病傳播的工作。以上所述為臨床藥師的核心工作內(nèi)容。為更好地完成此項艱巨而重大的工作任務(wù),要求我們臨床藥師不僅要精通藥學(xué)本專業(yè)的知識,還要掌握臨床診療、病理等相關(guān)學(xué)科知識,不斷學(xué)習(xí)、參加繼續(xù)教育,以更好地為患者服務(wù),為社會服務(wù)?？贵w是由B 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的漿細(xì)胞分泌的,每個B 淋巴細(xì)胞株只能產(chǎn)生一種它專有的、針對一種特異性抗原決定簇的抗體。這種從一株單一細(xì)胞系產(chǎn)生的抗體就叫單克隆抗體(

4、McAb ,簡稱單抗。30年以來,人們一直嘗試?yán)萌嗣庖呦到y(tǒng)產(chǎn)生人源性單抗來制備特異性強的人源抗體藥物,從而治療腫瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等1,2。近年來,單克隆抗體技術(shù)的出現(xiàn)是免疫學(xué)領(lǐng)域的重大突破。利用單克隆抗體靶向病變組織或細(xì)胞表面抗原,已成為理想的治療方法。單克隆抗體藥物最后45個英語字母決定抗體類別,momab 是鼠源單抗,如Ibritumomab,Tositumomab;ximab 是嵌合抗體,如Basiliximab,Infliximab,Rituximab,Abciximab,Cetuximab;zumab 是人源化單抗,如Daclizumab,Trastuzumab,Tr

5、astuzumab,Trastuzum -ab,Bevacizumab,Alemtuzumab,Palivizumab,Natalizumab;umab 是人源化單抗,如Panitumumab 。但是也有例外,如Muromonab 是鼠源性單抗3,Morab-003是人源化的單抗4。近年來單抗治療藥物迅速發(fā)展,一些已經(jīng)被應(yīng)用于臨床。下面就單克隆抗體藥物的研究進展作一綜述。1單克隆抗體藥物的分類單抗藥物一般分為:治療疾病(尤其是腫瘤的單抗藥劑、抗腫瘤單抗偶聯(lián)物、治療其他疾病的單抗。單抗藥劑針對的靶點通常為細(xì)胞表面的疾病相關(guān)抗原或特定的受體。如:最早被美國FDA 批準(zhǔn)用于治療腫瘤的單抗藥物利妥昔單

6、抗;抗腫瘤單抗偶聯(lián)物,或稱免疫偶聯(lián)物(Immunoconjugate 由單抗與有治療作用的物質(zhì)(如:放射性核素、毒素和藥物等兩部分構(gòu)成,其中包括放射免疫偶聯(lián)物、免疫毒素、化學(xué)免疫偶聯(lián)物,此外還有酶結(jié)合單抗偶聯(lián)物、光敏劑結(jié)合單抗偶聯(lián)物等。2作為腫瘤治療藥劑的單克隆抗體藥物2.1利妥昔單抗在自身免疫性疾病形成過程中,B 細(xì)胞起重要作用。CD20是前B 細(xì)胞向成熟淋巴細(xì)胞分化過程中表達的表面抗原,參與調(diào)節(jié)B 細(xì)胞的生長和分化。利妥昔單抗(美羅華是一種針對CD20抗原的人鼠嵌合型單克隆抗體,是第一個被FDA 批準(zhǔn)用于臨床治療的單抗。進入人體后可與CD20特異性結(jié)合導(dǎo)致B 細(xì)胞溶解,從而抑制B 細(xì)胞增殖

7、,誘導(dǎo)成熟B 細(xì)胞凋亡,但不影響原始B 細(xì)胞。它能通過介導(dǎo)抗體天津市第三醫(yī)院藥劑科(300250徐靜摘要:目前正在研究的生物技術(shù)藥物有1/4是單克隆抗體類藥物,治療性抗體已成為生物制藥業(yè)發(fā)展最快的領(lǐng)域之一,它們用于治療如腫瘤、移植排斥、自身免疫病、心血管疾病、病毒感染等。在發(fā)展初期,鼠源單克隆抗體為人類疾病的研究起到了重大的推動作用,但其存在著嚴(yán)重的不足,單克隆抗體人源化已逐漸成為當(dāng)前研究的熱點。另外,將放射性物質(zhì)、化療藥物以及生物毒素等與單克隆抗體偶聯(lián)得到免疫偶聯(lián)物,這些偶聯(lián)物被單克隆抗體特異性地導(dǎo)向表達相應(yīng)抗原細(xì)胞的表面,并發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。在利用單克隆抗體(以下簡稱單抗靶向病變組織或細(xì)胞表

8、面抗原的同時也降低了藥物對正常組織的損傷。本文就單抗藥物的分類、應(yīng)用進行綜述,對其存在的不足也作一概述。關(guān)鍵詞:單克隆抗體藥物;抗腫瘤;靶向;臨床應(yīng)用單克隆抗體藥物的研究進展及臨床應(yīng)用(綜述臨床醫(yī)學(xué)50-中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生2009年12月第6期(總第134期 依賴的細(xì)胞毒性(ADCC、補體依賴的細(xì)胞毒性(CDC作用和抗體與CD20分子結(jié)合引起的直接效應(yīng),包括抑制細(xì)胞生長,改變細(xì)胞周期以及凋亡等方式殺死淋巴瘤細(xì)胞5。2.2曲妥珠單抗曲妥珠單抗為一種針對HER-2/neu的重組人源化IgG單克隆抗體,能特異性識別Her-2調(diào)控的細(xì)胞表面蛋白HER-2,使其通過內(nèi)吞噬作用離開胞膜進入核體內(nèi),抑制其介導(dǎo)

9、的信號傳導(dǎo),從而起到治療腫瘤的作用。據(jù)報道,歐洲曲妥珠單抗輔助治療試驗研究了曲妥珠單抗對HER-2陽性伴有或不伴有淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者的療效,其中一組給予1年的曲妥珠單抗治療,另一組作為對照。曲妥珠單抗治療1年組與對照組相比,復(fù)發(fā)風(fēng)險減少了46%,兩組的整體生存率無明顯區(qū)別,說明曲妥珠單抗用于治療輔助化療后的HER-2陽性乳腺癌患者,明顯延長了患者的無病生存期6。2.3阿倫珠單抗阿倫珠單抗是人源化、非結(jié)合型單抗,作用靶點為正常與異常B淋巴細(xì)胞的CD52抗原,CD52廣泛分布于正常的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞表面,在慢性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞表面尤為

10、豐富。它與帶CD52的靶細(xì)胞結(jié)合后,通過宿主效應(yīng)子的補體依賴性細(xì)胞毒性(CDC、抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC和細(xì)胞凋亡等機制導(dǎo)致細(xì)胞死亡。阿倫珠單抗作為一種作用機制獨特的單克隆抗體,對源于B和T細(xì)胞的各種惡性腫瘤具有很好的治療作用。阿倫珠單抗聯(lián)合其他藥物、化療等治療腫瘤具有顯著的效果。但臨床研究表明,其還存在一些常見并發(fā)癥,如低血壓、寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐、氣短、支氣管痙攣、皮疹、疲乏、呼吸困難、頭痛、腹瀉、感染等。2.4西妥昔單抗西妥昔單抗為IgG1單克隆抗體,是表皮生長因子受體拮抗劑,可與表達于正常細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長因子受體(EGFR特異性結(jié)合,并競爭性阻斷EGF和其他配體,

11、如-轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-的結(jié)合。它通過增加細(xì)胞周期抑制因子p27kip使得細(xì)胞周期停留在G1期;增加Bax表達和減少bcl-2表達,誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡;它還可減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF的產(chǎn)生。在對西妥昔單抗聯(lián)合化療的研究中,BOAD試驗最為著名。用西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療。臨床實驗顯示:西妥昔單抗能夠克服ACRC患者對伊立替康的耐藥性,生存質(zhì)量明顯提高7。2.5貝伐單抗貝伐單抗是抗VEGF的人源化單抗,主要通過中和VEGF來阻斷其與內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合,使得腫瘤細(xì)胞不能得到養(yǎng)分和氧,起到治療腫瘤的作用。2005年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上報道了貝伐單抗的最新研究結(jié)果,采用貝伐

12、單抗聯(lián)合伊立替康和順鉑一線治療轉(zhuǎn)移性胃癌或者胃食管連接部腺癌的患者,治療的不良反應(yīng)除了原有伊立替康和順鉑引起的腎髓抑制、胃腸道反應(yīng)等,還有貝伐單抗造成的不良反應(yīng)包括栓塞性疾病、胃穿孔等。2.6抗腫瘤單抗偶聯(lián)物FDA批準(zhǔn)的放射免疫藥物有治療非霍奇金淋巴瘤(NHL的托西莫單抗(tositumomab,商品名為Bexxar是I標(biāo)記的抗CD20單抗,其作用機制類似于利妥昔單抗(rituximab。替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan,商品名為Zevalin是90Y標(biāo)記的抗CD20單抗,可用來治療濾泡性淋巴瘤和NHL8。Jacobs等9報道,8例NHL患者經(jīng)自體干細(xì)胞移植后,采用本品輔助

13、治療,結(jié)果1例獲得完全緩解,3例發(fā)生4級血小板減少癥,1例發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少癥。此外,Boiardi等10報道用90Y標(biāo)記的單抗治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。Gemtuzumab ozogamicin(商品名M ylotarg是人源化重組的抗CD33單抗與卡奇霉素(calicheamicin的免疫偶聯(lián)物,已被FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)和耐藥的急性淋巴細(xì)胞性白血病的治療14。3在器官移植中的作用1997年12月美國FDA批準(zhǔn)Zenapax(daclizumab,Roche公司生產(chǎn)上市。這是靶向CD25抗原(Tac,T細(xì)胞活化抗原,p55, IL-2受體的a鏈,IL-2Ra的人源化單抗,是第一個無嚴(yán)重不良反應(yīng)的免

14、疫抑制劑,適應(yīng)證為預(yù)防無高度免疫的同種異體腎移植患者的器官排斥反應(yīng),與包括環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇的免疫抑制劑方案合用。本品能通過抑制IL-2與其受體的結(jié)合而阻斷IL-2信號通路,從而阻斷免疫反應(yīng)的發(fā)生。4在自身免疫性疾病中的作用4.1inflixi mAb美國已將抗腫瘤壞死因子的嵌合mAb(in-fLixi mAb和人源化mAb CDP571用于克隆病(Crohns disease, CD和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidar-thritis,RA的臨床研究,臨床醫(yī)學(xué)51-中國城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生2009年12月第6期(總第134期 inflixi mAb 能夠有效地改善CD 和有瘺管并發(fā)癥的CD 病情

15、;而且inflixi mAb 和CDP571對活動期的CD 、RA 均有效。目前,美國FDA 已批準(zhǔn)用inflixi mAb 對CD 進行治療。4.2貝利單抗貝利單抗(LymphoStat-B 是一種人源單克隆抗體,能鍵合并中和可溶性B-細(xì)胞活化因子(BAFF 。BAFF 也被稱為BlyS(B-淋巴細(xì)胞刺激因子、THANK 可激活細(xì)胞凋亡、核因子-B 和c-JunN-末端激酶的腫瘤壞死因子(TNF 同系物、TALL-1(與TNF 和ApoL 相關(guān)的白細(xì)胞表達的配體-1、TNFSF13B (TNF 超家族中的成員13b 或zTNF4。BAFF 主要通過骨髓細(xì)胞(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞分泌

16、,在B-細(xì)胞成熟、存活以及免疫球蛋白轉(zhuǎn)化重組過程和T-細(xì)胞共刺激方面發(fā)揮作用。在自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA 、Sjogren s 綜合征及B-淋巴腫瘤患者的血漿中,BAFF 水平提高。5在病毒感染中的應(yīng)用1998年,FDA 批準(zhǔn)靶向呼吸道合胞病毒(RSV F 蛋白A 抗原表位的Synagis(palivizumab,M edImmune 公司生產(chǎn)用于治療嬰幼兒嚴(yán)重下呼吸道合胞病毒感染。2003年6月,FDA 最新批準(zhǔn)Xolair(omalizumab,Genentech 公司生產(chǎn)上市,它是靶向肥大細(xì)胞與嗜堿粒細(xì)胞表面IgE 受體的人源化單抗,可以阻斷IgE 與

17、其受體的結(jié)合從而限制過敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放程度,用于治療成人及12歲以上青春期中、重度哮喘患者。6在其他疾病中的應(yīng)用單克隆抗體藥物不只在腫瘤的治療中取得了很好療效,在其他疾病的治療中也取得了一些療效,例如:奧馬珠單抗(omalizumab通過與游離IgE 結(jié)合而顯著降低游離IgE 的水平,阻斷IgE 與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞結(jié)合,防止炎癥介質(zhì)的釋放?？娠@著改善哮喘患者的癥狀、肺功能及生活質(zhì)量,減少哮喘惡化的發(fā)作次數(shù),減少糖皮質(zhì)激素的用量,使用安全,具有很好的耐受性15。利妥昔單抗對類風(fēng)濕和系統(tǒng)性紅斑狼瘡有很好的治療作用。英夫利昔單抗對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)腫脹等臨床癥狀減輕程度可達60%

18、。另有研究顯示,輸注英夫利昔單抗可快速、顯著緩解頑固性銀屑病、關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)和皮損癥狀16。英利昔單抗對克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝病等消化系統(tǒng)疾病都有較好療效,且在推薦的治療范圍內(nèi)安全性良好17。7展望單抗藥物治療主要是利用其靶向性,來干預(yù)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的各個通路,或是激活宿主對腫瘤的免疫等。隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,一定會出現(xiàn)具有更高靶向性的單抗和藥效更強的“彈頭”。近年美國FDA 連續(xù)批準(zhǔn)5個單克隆抗體藥物上市,這無疑是臨床醫(yī)學(xué)、制藥領(lǐng)域中的巨大突破。但是,單抗藥物還存在一些尚未解決的問題,最突出的問題是如何降低單抗的免疫原性,單抗的異源性所引起的抗體反應(yīng),不但降低了單抗的效價,

19、而且會給患者帶來嚴(yán)重的后果。因此,對異源性單抗進行改造以及人源性單抗的研制成為單抗研究的重要方向。參考文獻1VARCHETTA S,GIBELLI N,OLIVIERO B,et al.Elements related to heterogeneity of antibody-dependent cell cytotoxicity in patients under trastuzumab therapy for primary operable breast cancer overexpressing Her2J.Cancer Res,2007,67(24:11991-11999.2ADAM

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