注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)(完整版)

1、注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)（完整版）一、背景心臟性猝死（SCD）是院外心血管疾病死亡的主要原因，約占60 %以上1 。在美國等西方國家，發(fā)生率約為40/10 萬至 90/10 萬，美國每年約有 3045 萬人死于 SCD1 ?；趪鴥?nèi)一項(xiàng)對(duì)四個(gè)地區(qū)的 SCD 的流行 病學(xué)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，我國 SCD 的發(fā)病率約為 41.6/10 萬，據(jù)此估算，我國每 年約有 54 萬人死于 SCD2 。大多數(shù) SCD 是由快速室性心動(dòng)過速（室速）、心室顫動(dòng)（室顫）所致1 。因此，臨床上有效終止室速、室顫是預(yù)防 SCD 的基本策略。目前臨 床僅有胺碘酮注射劑，缺乏更多的藥物選擇。注射用鹽酸尼非卡蘭是一種

2、新型的川類抗心律失常藥物，最早于1999年在日本上市，已有十余年的廣泛臨床使用經(jīng)驗(yàn)， 批準(zhǔn)用于“其他藥物無效或不能使用的情況下危及生命 的室速、室顫” 3 。 2014 年該藥在我國獲得批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證與日本相 同4 ，尚缺乏尼非卡蘭的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。因此，為使臨床醫(yī)師更充分了解 和合理使用尼非卡蘭，中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)、中國醫(yī)師 協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)、特邀國內(nèi)心血管病該領(lǐng)域?qū)＜遥懻摬⒕帉懥?注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)。2. 尼非卡蘭的藥理特點(diǎn)1. 電生理特點(diǎn)尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑， 能阻斷除緩慢延遲整流鉀電 流（IKs）以外的幾乎所有心肌細(xì)胞鉀離子通

3、道，不同于維納卡蘭，其主要 阻斷心房 Ikur 。尼非卡蘭對(duì)鉀離子通道的阻滯效應(yīng)呈濃度依賴性，低濃度（3側(cè)）時(shí)，僅阻滯快速延遲整流鉀電流（IKr）;較高濃度（10兇）時(shí), 可阻滯瞬時(shí)外向鉀電流（Ito ）和內(nèi)向整流鉀電流（IKI ）。因此，一般認(rèn) 為尼非卡蘭的鉀離子通道阻滯作用以阻斷 Ikr 為主5。尼非卡蘭通過主要阻斷 IKr，延長(zhǎng)心房和心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程（ APD ）和有效不應(yīng)期，心電圖上表現(xiàn)為 QT 間期的延長(zhǎng)，發(fā)揮其抗心律 失常作用，尤其對(duì)各種折返性心律失常效果明顯 5 。尼非卡蘭不阻斷鈉離子通道，對(duì)心肌細(xì)胞除極和傳導(dǎo)速度幾乎沒有影 響；也不阻斷鈣離子通道和B腎上腺素受體，不存在

4、負(fù)性變力作用，一般 不會(huì)引起低血壓和心動(dòng)過緩。但由于心室壁各心肌細(xì)胞IKr 的不均一性，尼非卡蘭可能會(huì)導(dǎo)致各心室壁細(xì)胞復(fù)極程度不一致，在QT 間期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)上造成跨室壁復(fù)極離散度增加， 誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速 （TdP ）， 這是尼非卡蘭最主要的不良反應(yīng) 5 。2.藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)尼非卡蘭單次靜脈給藥結(jié)束后， 血漿中尼非卡蘭濃度即刻達(dá)到最大值， 血漿中藥物濃度與給藥量呈正比； 維持靜脈注射后 2-4 小時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥 濃度，維持靜脈注射無蓄積作用 5 。尼非卡蘭起效迅速， 單次負(fù)荷劑量給藥， QT 間期延長(zhǎng)作用在給藥結(jié)束 后 2.5 分鐘內(nèi)達(dá)到最大值；停藥后 15-30 分鐘，對(duì) QT 間期

5、的延長(zhǎng)作用基 本消失 6 70尼非卡蘭消除半衰期約為1.151.53 小時(shí)，藥物清除率(CL)為0.780.85 L/hr/kg ，分布容積 (Vc) 為 0.14L/kg ，血清蛋白結(jié)合率為 86.4-94.6 %3 5 。尼非卡蘭的代謝主要在肝臟中進(jìn)行。主要的代謝酶為 CYP3A4、2D6、 1A1 ，目前已有的研究報(bào)道中，尚未有代謝酶多態(tài)性對(duì)該藥物代謝影響的 報(bào)道，因此，在用藥中，基本不會(huì)由于代謝多態(tài)性導(dǎo)致用藥劑量差異。主 要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸結(jié)合體，無藥理活性；其主要活性代謝產(chǎn)物 M2 活 性與原藥相當(dāng)， 但其濃度僅約為原藥的 1/15 ，因此認(rèn)為尼非卡蘭主要以原 型藥物發(fā)揮藥理作用

6、5 。尼非卡蘭及其代謝物主要通過腎臟排泄， 24 小時(shí)的原形藥物及代謝物 在尿中排泄率合計(jì)為給藥量的 46.9-55.5 % 35 。三、臨床證據(jù)尼非卡蘭 1999 年在日本上市后，開展了兩項(xiàng)多中心臨床研究，第一項(xiàng)：為證明其作為治療“危及生命的室性心動(dòng)過速及心室顫動(dòng)”的急救藥物 的療效，在 29 家中心，納入了 191 例患者開展了“上市后研究”；第二項(xiàng)： 為進(jìn)一步評(píng)價(jià)其臨床實(shí)際使用情況下的療效和安全性， 在 301 家中心， 納 入了 1399 例患者開展了“應(yīng)用調(diào)查研究”。上述兩項(xiàng)研究中，絕大多數(shù)患 者合并器質(zhì)性心臟病 (包括急性心肌梗死、 陳舊性心肌梗死、 心肌病等) ， 心功能低下。通

7、過上述兩項(xiàng)多中心上市后臨床研究，尼非卡蘭的臨床獲益 -風(fēng)險(xiǎn)，得到了充分驗(yàn)證，并在 2010 年通過日本上市后再審查，適應(yīng)證仍 為“其他藥物無效或不能使用的情況下危及生命的室性心動(dòng)過速、心室顫 動(dòng)”3 5 81.持續(xù)性單形性室性心動(dòng)過速1 ) 1399例的“應(yīng)用調(diào)查研究”中納入145例持續(xù)性室速患者，在 191例 的“上市后研究”中納入53例持續(xù)性室速發(fā)作患者，觀察在未使用直流電復(fù) 律情況下，應(yīng)用尼非卡蘭單次負(fù)荷劑量終止室速發(fā)作的效果，研究結(jié)果顯 示，尼非卡蘭可有效終止室速8910 o研究出處病例類型病例數(shù)主要結(jié)果應(yīng)用調(diào)前期未使145轉(zhuǎn)復(fù)率 64.8 %( 94/145 )查研究用電復(fù)律，其中：

8、89直接使用應(yīng)用尼非卡蘭前未使用其他藥物的，轉(zhuǎn)復(fù)率尼非卡蘭69.2 %(18/26 );終止室速應(yīng)用尼非卡蘭前應(yīng)用其他藥物無效的，轉(zhuǎn)復(fù)率63.9 %(76/119 )上市后前期未使53給藥后15分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)率52.8 %( 27/53 )研究用電復(fù)律，810直接使用尼非卡蘭終止室速兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，無論患者是否合并器質(zhì)性心臟病，以及器質(zhì)性心臟病的類型（急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死或心肌病等），尼非卡蘭均有效，療效無明顯差異。2）國內(nèi)“驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)”研究中，納入25例患者，用于評(píng)價(jià)注射用鹽酸尼非卡蘭對(duì)頑固性、血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的持續(xù)性單形性室性心動(dòng)過速的轉(zhuǎn)復(fù)及預(yù)防效果，研究結(jié)果顯示，尼非卡蘭可有效

9、終止室速，并在給藥期間防止復(fù)發(fā)，結(jié)果與國外研究相近1128 29 30 o病例類型病例數(shù)給藥劑量主要結(jié)果前期未使用電復(fù)25負(fù)荷劑量：給藥后可終止室速發(fā)作，律，直接使用尼0.3 0.5mg/kg且用藥期間不再復(fù)發(fā)，有非卡蘭終止并預(yù)維持劑量：效率 68 %( 17/25 )防室速0.40.8mg/kg(維其中：48 % (12/25 )的持112小時(shí)）患者在給藥后20分鐘內(nèi)終止室速25例應(yīng)用尼非卡蘭的病例中，17例在用藥期間成功轉(zhuǎn)復(fù)，且用藥期 間不再復(fù)發(fā)，其中12例患者在給藥后20分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)。25例應(yīng)用尼非卡蘭的病例中，5例為不合并器質(zhì)性心臟病的特發(fā)性室 速，該5例全部有效，且均在較短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)（

10、其中4例在給藥后5分鐘內(nèi)，1例在給藥后60分鐘內(nèi)）；20例合并器質(zhì)性心臟病的患者，有效率60 % （12/20 ） o研究結(jié)果進(jìn)一步提示，無論患者是否合并基礎(chǔ)心臟疾病，尼非卡蘭均可有效終止持續(xù)性單形性室速，并防止其復(fù)發(fā)，尤其對(duì)于特發(fā)性室速，可能具有更好的療效。研究中出現(xiàn)2例TdP，通過直流電復(fù)律后轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。2例TdP中，1例用藥前及用藥過程中持續(xù)低鉀，另1例為頑固性室速，用藥前曾大劑量應(yīng)用胺碘酮，隨后使用利多卡因，但換用尼非卡蘭未減量使用。該 2例TdP提示，用藥中需要注意避免低血鉀，注意監(jiān)控QT間期，對(duì)于在短時(shí)間內(nèi)使用過I類或III類抗心律失常藥物的情況， 需要注意酌情降低尼 非卡蘭的

11、用量。2多形性室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、無脈性室性心動(dòng)過速2.1電復(fù)律無效的情況下用于終止發(fā)作1 ) 1399例的“應(yīng)用調(diào)查研究”中納入179例直流電復(fù)律無效的室速/室顫 患者，191例的“上市后研究”中納入39例直流電復(fù)律無效的患者，觀察給 予尼非卡蘭后再次行電復(fù)律的轉(zhuǎn)復(fù)效果，研究結(jié)果表明，尼非卡蘭可有效 改善室速、室顫的電復(fù)律效果8 9 10 o研究出處病例類型病例數(shù)主要結(jié)果應(yīng)用調(diào)查研究直流電復(fù)律無效179給予尼非卡蘭后再次電復(fù)8 9的室速、室顫律，轉(zhuǎn)復(fù)率 59.8 %(107/179)上市后研究直流電復(fù)律無效39轉(zhuǎn)復(fù)率 61.5 %( 24/39 )810的室速、室顫其中：9例給予尼非卡蘭

12、后直接轉(zhuǎn)復(fù)；15例給予尼非卡蘭后再次電復(fù)律轉(zhuǎn)復(fù)；2）一項(xiàng)Meta分析，納入4項(xiàng)回顧性研究（n=114 ），對(duì)比尼非卡蘭（n=46 ） 與胺碘酮注射劑（n=68 ）用于電復(fù)律無效的院外發(fā)作的室速 /室顫的效果， 分析結(jié)果顯示，胺碘酮（轉(zhuǎn)復(fù)率4172 %）和尼非卡蘭（轉(zhuǎn)復(fù)率2979 %） 用于電復(fù)律無效的室速/室顫，療效（復(fù)律率）相似 （p=0.93，OR, 1.39;95 % CI, 0.60 306） 12 o3）多項(xiàng)尼非卡蘭與胺碘酮的用于電復(fù)律無效的室顫的對(duì)比研究表明，尼非卡蘭與胺碘酮改善電復(fù)律治療的效果相當(dāng)，但尼非卡蘭比靜脈胺碘酮具有更快的復(fù)律時(shí)間：自幵始給予抗心律失常藥物至自主循環(huán)恢復(fù)（

13、ROSC）的時(shí)間：尼非卡蘭為6.010.0分鐘，靜脈胺碘酮為19.933.0分鐘1314 15 o研究出處病例類型病例數(shù)轉(zhuǎn)復(fù)成功率轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間N直流電復(fù)32尼非卡蘭：41.2 % 尼非卡蘭：7.8 ±6.6Harayama,律無效的(7/17 )分鐘et al.室顫胺碘酮：29.4 % 胺碘酮：19.9 ±11.72011 13(4/15 )分鐘P<0.05Nobuya直流電復(fù)25尼非卡蘭：35.7 % 尼非卡蘭：6.0 ±Harayama律無效的(5/14 )6.6分鐘et al.室顫胺碘酮：36.4 % 胺碘酮：20.3±P<0.05Mari

14、直流電復(fù)30尼非卡蘭：47 %尼非卡蘭：10 ±10.0Ami no et律無效的(7/15 )分鐘al.室顫胺碘酮：67 %胺碘酮：33 ±22.82010 15(10/15 )分鐘P=0.022014 14(4/11 )10.0分鐘4）尼非卡蘭與利多卡因的對(duì)比較研究表明，對(duì)電復(fù)律無效的室顫、嚴(yán)重 室速，尼非卡蘭的轉(zhuǎn)復(fù)率、院外發(fā)作室顫患者入院存活率方面，均顯著高 于利多卡因。研究出處病例類型病例數(shù)主要結(jié)果Tsuyoshi院內(nèi)發(fā)作的、直流電復(fù)律55轉(zhuǎn)復(fù)率：Shiga et al.無效的室顫、室速尼非卡蘭：81.5%201016(22/27)利多卡因：40.7%(15/28)

15、P=0.03Kazuo院外發(fā)作的、直流電復(fù)律120入院存活率Kimura et al.無效的室顫尼非卡蘭：67%2006 17(37/55 )利多卡因：37 %(19/65 )P<0.001 24小時(shí)存活率尼非卡蘭：53 %(29/55 )利多卡因：31 %(20/65 )P=0.012.2用于預(yù)防室速、室顫復(fù)發(fā)1399例的“應(yīng)用調(diào)杳研究”中納入964例室速/室顫患者，191例的“上 市后研究”中納入99例室速/室顫患者，觀察靜脈給予維持劑量尼非卡蘭(多數(shù)患者維持治療時(shí)間 114天，少數(shù)患者維持應(yīng)用超過14天，甚至28天以上)，防止室速/室顫復(fù)發(fā)的效果，研究結(jié)果均表明，尼非卡蘭可有效防止

16、室速、室顫復(fù)發(fā) 8 9 10 o研究出處病例類型病例數(shù)主要結(jié)果應(yīng)用調(diào)杳有室速/室顫 964研 究8復(fù)發(fā)的患者尼非卡蘭防止復(fù)發(fā)有效率 83.30 % (803/964)9其中：前期未使用其他藥物的，有效率84.8 %(156/184 )前期使用其他藥物無效的，有效率82.1 %( 592/721 )究8 10復(fù)發(fā)的患者有效率60.6 %( 60/99 )其中：室速有效率 60.0 %( 27/45 )室顫有效率80.0 %(12/15 )室速+室顫有效率53.9 %( 21/39 )兩項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，無論患者是否合并器質(zhì)性心臟病，以及器質(zhì)性心臟病的類型(急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死或心肌病等)

17、，尼非卡蘭 均有效，療效無明顯差異。2.3室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)風(fēng)暴一項(xiàng)Meta分析，納入4項(xiàng)回顧性研究(n=114 )，對(duì)比尼非卡蘭(n=60 ) 與胺碘酮注射劑(n=54 )用于防止室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)風(fēng)暴的效果， 分析結(jié)果顯示，胺碘酮(有效率3371 %)和尼非卡蘭(有效率6070 %) 對(duì)室性心動(dòng)過速/心室顫動(dòng)風(fēng)暴防止復(fù)發(fā)的效果相似(p=0.99，OR, 1.02;95 % CI, 0.45 229; ) 12。3.術(shù)中/術(shù)后的室速、室顫1399例的“應(yīng)用調(diào)查研究”中，尼非卡蘭用于終止室速/室顫發(fā)作，及預(yù) 防室速/室顫反復(fù)發(fā)作時(shí)，心臟手術(shù)中、術(shù)后患者有效率均高于非手術(shù)患者8 o病例類

18、型病例數(shù)有效率用于終止室術(shù)中、術(shù)后應(yīng)用3686.1 %( 31/36 )速、室顫發(fā)作非術(shù)中、術(shù)后應(yīng)58259.6 % ( 347/582 )用于預(yù)防室 術(shù)中、術(shù)后應(yīng)用6697.0 %（ 64/66 ）速/室顫反復(fù)非術(shù)中、術(shù)后應(yīng)89682.3 % （ 737/896 ）發(fā)作用4其他類型的心律失常4.1心房撲動(dòng)（房撲）一項(xiàng)研究納入31例心血管疾病ICU心房撲動(dòng)發(fā)作的患者（包括 I類藥 物治療房顫誘發(fā)的房撲），另一項(xiàng)研究納入32例有器質(zhì)性心臟病的房撲患者（共計(jì)發(fā)生了 38次房撲），均觀察單次負(fù)荷劑量靜脈注射尼非卡蘭 的轉(zhuǎn)復(fù)效果。兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，所有患者中，尼非卡蘭可有效轉(zhuǎn)復(fù)房撲， 對(duì)持續(xù)72小時(shí)以

19、下的房撲患者的轉(zhuǎn)復(fù)率顯著高于持續(xù)72小時(shí)以上的患者18 19 o研究出處給藥劑量病例數(shù)主要結(jié)果TdpNORISHIGE負(fù)荷劑量31轉(zhuǎn)復(fù)率77.4 %1例1過性MORITA, et0.3mg/kg(24/31)Tdp，未經(jīng)al. 2007(60min內(nèi)轉(zhuǎn)干預(yù)自然18復(fù)）消失；平均轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)間1 例 Tdp，13.1 ± 7.4 分給予電復(fù)鐘律和硫酸S-AFL轉(zhuǎn)復(fù)率鎂治療后68.8%未再發(fā)作;(11/16 )該2例TdpI -AFL轉(zhuǎn)復(fù)均在給予率 86.7%尼非卡蘭(13/15 )將房撲轉(zhuǎn)持續(xù)72小時(shí)復(fù)為竇性以下房撲有效心律后3-5率 85.7 %分鐘內(nèi)發(fā)持續(xù)72小時(shí)生；以上房撲有效率0 %

20、Norishige負(fù)荷劑量32轉(zhuǎn)復(fù)率89.4 %Tdp1例Morita, et0.3mg/kg（發(fā)(34/38 )(QTCal. 200519作房AFL轉(zhuǎn)復(fù)率為0.64 秒)撲85.7 %38I -AFL轉(zhuǎn)復(fù)次）率為94.1 %持續(xù)72小時(shí)以下房撲轉(zhuǎn)復(fù)率 93.9 %持續(xù)72小時(shí) 以上房撲轉(zhuǎn)復(fù)率60 %注：AFL:房撲；I-AFL :由I類藥物治療房顫誘發(fā)的房撲；S-AFL :未曾給 予I類藥物發(fā)作的房撲；4.2房顫一項(xiàng)研究納入 42例持續(xù)性房顫，電除顫無效患者，另一項(xiàng)研究納入24例血液動(dòng)力學(xué)惡化的持續(xù)性房顫，電除顫無效患者，均觀察單次負(fù)荷劑量靜脈注射尼非卡蘭后，再次行電除顫的治療效果，研究結(jié)

21、果顯示，尼非 卡蘭可有效改善除顫效果，除顫轉(zhuǎn)復(fù)率75 % 92.9 %，并可降低除顫閾值2021 o研究出處患類型者給藥劑量病例數(shù)主要結(jié)果TdpKaoru電除負(fù)荷劑量42除顫轉(zhuǎn)復(fù)未出現(xiàn)Okishige,顫無0.4mg/kg率 92.9 %Tdpet al. 20效的(39/42)持續(xù)平均降低性房除顫閾值顫9.5 ±7JMeiso電除負(fù)荷劑量24除顫轉(zhuǎn)復(fù)未出現(xiàn)Hayashi,顫無0.2 0.3mg/kg率75 %Tdpet al. 21效的(18/24)血液性房顫5國外指南推薦5.1日本指南尼非卡蘭被列入2004年版22及2009年版23 “日本抗心律失常藥物 治療指南”，被推薦為多種

22、情況下室性心動(dòng)過速及心室顫動(dòng)的一線急救藥 物，并被推薦可應(yīng)用于室性期前收縮、非持續(xù)性室速、房撲、房顫等其他 快速心律失常的治療：p單形性持續(xù)性室性心動(dòng)過速終止心動(dòng)過速（血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的，以及血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情 況）：“靜脈注射尼非卡蘭、胺碘酮為首選藥物”ICD植入患者，發(fā)作電風(fēng)暴時(shí)的住院治療：“以尼非卡蘭、胺碘酮為主抑制室速復(fù)發(fā)”p多形性室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、無脈性室性心動(dòng)過速非自限性、發(fā)作時(shí)的治療：“尼非卡蘭、胺碘酮為首選藥物”自限性但反復(fù)發(fā)作時(shí)的治療:“改善心功能治療的同時(shí)，靜脈注射尼非卡蘭或胺碘酮”p心肌梗死急性期的室性期前收縮、非持續(xù)性室速“積極考慮靜脈注射尼非卡蘭或胺碘酮 ”p心

23、房撲動(dòng)：“以恢復(fù)竇性心律為目的的藥物治療，靜脈注射的首選藥物”p心房顫動(dòng)：“尼非卡蘭可降低房顫的除顫閾值，提高除顫效果”5.2歐美指南在2010心肺復(fù)蘇與心血管急救國際共識(shí)”24中指出，“尼非卡蘭對(duì)電轉(zhuǎn)復(fù)無效的室速/室顫可能改善治療效果，盡管也許不能立即終止心律失 ?！?。在2010歐洲心肺復(fù)蘇指南” 25中指出，“用于血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室性 心動(dòng)過速，在考慮將尼非卡蘭等藥物作為胺碘酮的替代治療藥物前，應(yīng)征 求專家意見”。四、安全性1不良反應(yīng)在日本上市后1399例的“應(yīng)用調(diào)查研究”中，靜脈注射尼非卡蘭后，出 現(xiàn)不良反應(yīng)310例（22.2 %） 721次35，術(shù)中術(shù)后使用的患者為不良 反應(yīng)的發(fā)生率為

24、12.6 %（11/87例），非術(shù)中術(shù)后使用的患者為22.8 %（298/1308 例）8 o其中的主要不良反應(yīng)包括心臟相關(guān)不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室檢查值輕度異常，具體發(fā)生率如下35:心臟相關(guān)不良反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查值異常TdP:3.86%LDH （乳酸脫氫酶）升高：2.9 %(54/1399)(41/1399 )心室顫動(dòng)：2.6 %ALT （丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高：(36/1399)2.6 %( 36/1399 )室性心動(dòng)過速：3.4 %AST （天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）升高：(48/1399)2.6 %（ 36/1399 ）yGTP （丫-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）升高：2.3 %（ 32/1399 ）心電圖QT間期明

25、顯延長(zhǎng)（但未出現(xiàn)致心律失常作用）：2.4 %（ 34/1399 ）尼非卡蘭在日本上市后審查期間（1999-2009 ），對(duì)來源于實(shí)際臨床 應(yīng)用中的病例報(bào)告、上市后研究（n=191 ），應(yīng)用調(diào)查研究（n=1399 ） 中出現(xiàn)的致心律失常作用進(jìn)行了重點(diǎn)收集分析。從19992009 年十年時(shí)間，共收集到嚴(yán)重致心律失常作用報(bào)道186次，其中TdP83次，心室顫動(dòng)41次，室性心動(dòng)過速 62次，上述嚴(yán)重致心律失常作用，共引起死亡 13例（其中心室顫動(dòng)9次，室性心動(dòng)過速4次，TdP2次）。鑒于所有發(fā) 生致心律失常作用出現(xiàn)死亡的病例，均是在發(fā)生致死性心律失常的情況下 用藥，且多伴隨嚴(yán)重的基礎(chǔ)心臟疾病或合并癥，

26、因此，這些導(dǎo)致死亡的心 律失常，與尼非卡蘭的使用并沒有明確的因果關(guān)系。尼非卡蘭在日本上市 至今，未出現(xiàn)過緊急安全性信息的發(fā)布、回收、停止出庫等重大安全性警戒措施2 尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速( TdPTdP 的發(fā)生與尼非卡蘭的藥理特點(diǎn)相關(guān)，是尼非卡蘭用藥中需要重點(diǎn) 關(guān)注的不良反應(yīng)。日本上市后“應(yīng)用調(diào)查研究”結(jié)果顯示，所有使用尼非卡 蘭的患者， TdP 的發(fā)生率為 3.86%(54/1399 ，其中， TdP 的發(fā)生與以 下因素相關(guān) 26 ：(1) 給藥方式：?jiǎn)未呜?fù)荷劑量注射 TdP 發(fā)生率為 0.78%(8/1080 ；維持輸注 TdP 發(fā)生率為 4.10%(46/1121；(2) 給藥劑量： 無

27、論是單次注射或維持輸注，高劑量的尼非卡蘭與高概率TdP 發(fā)生相關(guān)；維持輸注期間，降低維持給藥劑量，可減少 TdP 的發(fā) 生；(3) QT/QTC 與 TdP 的發(fā)生率密切相關(guān)，是 TdP 風(fēng)險(xiǎn)的最重要的標(biāo)志， 應(yīng)在用藥期間對(duì) QT/QTC 進(jìn)行監(jiān)測(cè)，尤其當(dāng) QT 間期超過 0.6 秒時(shí)， 出現(xiàn) TdP 的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；3. 心功能 目前的臨床研究資料，未見尼非卡蘭影響心臟傳導(dǎo)和負(fù)性變力性作用的 報(bào)道，在日本進(jìn)行的“上市后研究”結(jié)果顯示，對(duì)于伴隨器質(zhì)性心臟病的室 性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)患者，維持應(yīng)用尼非卡蘭未見到血液動(dòng)力學(xué)惡化10o五、臨床應(yīng)用建議1 臨床應(yīng)用1.1 持續(xù)性單形性室速對(duì)于有血液動(dòng)力

28、學(xué)障礙的患者，應(yīng)立即同步直流電復(fù)律。若直流電復(fù)律無效，或單形性室性心動(dòng)過速復(fù)發(fā)，可快速靜脈注射尼非卡蘭（負(fù)荷劑量，建議 1 分鐘內(nèi)快速注射 ，之后再進(jìn)行電復(fù)律。在血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下，可在心電圖監(jiān)測(cè)下靜脈給予單次負(fù)荷劑 量尼非卡蘭，并隨即進(jìn)行維持劑量輸注，直到室速停止；室速終止后可繼 續(xù)給予維持劑量輸注，防止短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)。在給藥過程中，一旦血液動(dòng)力 學(xué)惡化，應(yīng)進(jìn)行同步直流電復(fù)律。當(dāng)患者有基礎(chǔ)心臟病、心功能下降（也包括心功能不明的情況 時(shí)，應(yīng) 注意同時(shí)治療基礎(chǔ)心臟病、糾正導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)的誘發(fā)因素，并在心電 監(jiān)護(hù)下使用尼非卡蘭。1.2 多形性室速、無脈性室速、心室顫動(dòng)多形性室速、無脈性室速

29、、心室顫動(dòng)是嚴(yán)重的惡性心律失常，大多數(shù)并發(fā)于器質(zhì)性心臟疾病，通常會(huì)造成嚴(yán)重的血液動(dòng)力學(xué)障礙。治療時(shí)，應(yīng)盡 快終止心律失常，并防止其反復(fù)發(fā)作，同時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)糾正誘因、加強(qiáng)病因 治療。1.2.1 電復(fù)律效果不佳的情況下，用于終止發(fā)作 當(dāng)心肺復(fù)蘇、電復(fù)律和腎上腺素治療無效時(shí)，可快速靜脈注射尼非卡蘭 后（負(fù)荷劑量，建議 1 分鐘內(nèi)快速注射 ，再次嘗試電復(fù)律。1.2.2 預(yù)防室速、室顫復(fù)發(fā)當(dāng)心電圖 QT 間期正常時(shí)， 主要注意是否為心肌缺血所致， 并及時(shí)糾正，同時(shí)可以靜脈注射尼非卡蘭(負(fù)荷劑量 + 維持劑量 。如果與缺血無關(guān)， 在改善心功能治療的同時(shí)可以靜脈注射尼非卡蘭。1.2.3 室速/室顫風(fēng)暴室性心動(dòng)

30、過速 /心室顫動(dòng)風(fēng)暴， 尤其是 ICD 植入患者發(fā)生室性心動(dòng)過速 / 心室顫動(dòng)電風(fēng)暴需要緊急處理時(shí)，治療較為困難。對(duì)于發(fā)生室性心動(dòng)過速 /心室顫動(dòng)風(fēng)暴，可靜脈注射尼非卡蘭(負(fù)荷劑量 + 維持劑量 進(jìn)行治療。1.3 其他快速心律失常對(duì)于尼非卡蘭在非持續(xù)性室速、 房撲、房顫等其他快速心律失常治療中 的應(yīng)用， 國外有部分臨床研究及應(yīng)用證據(jù)， 在日本的“抗心律失常藥物治療 指南”中有相關(guān)推薦。國內(nèi)目前尚無相應(yīng)的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)， 對(duì)于房撲、 房顫，可在其他治療手段無效的情況下，嘗試使用尼非卡蘭。2. 選擇應(yīng)用尼非卡蘭的時(shí)機(jī)注射用鹽酸尼非卡蘭所批準(zhǔn)適應(yīng)證為“其他藥物無效或不能使用的危 及生命的室性心動(dòng)

31、過速、心室顫動(dòng)”，以下情況可認(rèn)為“其他藥物無效或不 能使用”，可考慮應(yīng)用尼非卡蘭：2.1 胺碘酮無效或不能使用的情況(1) 當(dāng)臨床需要對(duì)室速、 室顫進(jìn)行緊急藥物處理時(shí)， 可考慮選用尼非卡蘭；(2) 既往室速、室顫發(fā)作靜脈注射胺碘酮無效者，可考慮選用尼非卡蘭；(3) 正在口服有效劑量胺碘酮的患者， 室速、室顫發(fā)作， 可考慮選用尼非卡蘭(建議尼非卡蘭減量使用 ；(4) 當(dāng)患者應(yīng)用胺碘酮有較大風(fēng)險(xiǎn)， 不利于患者轉(zhuǎn)歸， 或因胺碘酮不良反應(yīng)無法耐受時(shí)，可考慮選用尼非卡蘭。2.2 利多卡因等其他藥物無效或不能使用的情況利多卡因一般用于血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室速， 或需要藥物治療的室顫、 無 脈室速，但不作為首選

32、。鑒于國外已有研究證據(jù)表明，尼非卡蘭效果優(yōu)于 利多卡因，因此，可優(yōu)先選擇尼非卡蘭。2.3 圍手術(shù)期應(yīng)用對(duì)于心血管外科術(shù)中、術(shù)后發(fā)作的室速、室顫，由于患者的狀態(tài)相對(duì)穩(wěn) 定，監(jiān)護(hù)也相對(duì)更為嚴(yán)密，因此，尼非卡蘭用于心血管外科手術(shù)術(shù)中、術(shù) 后的室速 /室顫，療效和安全性相對(duì)更易控制，可選擇應(yīng)用。3. 禁忌癥3.1 禁用 3 4( 1 QT 間期顯著延長(zhǎng)；( 2 不可同時(shí)輸注胺碘酮注射劑；( 3 原則上禁用于孕婦或可能懷孕的婦女，但在必需情況下，可謹(jǐn)慎使 用。3.2 慎用3 4以下情況應(yīng)慎用尼非卡蘭：(1 有明顯竇性心動(dòng)過緩的患者；( 2 有傳導(dǎo)功能障礙的患者(房室傳導(dǎo)阻滯、竇房傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯

33、；3 低血鉀患者慎用，應(yīng)當(dāng)糾正血鉀；(4 嚴(yán)重腎功能損害的患者；(5 嚴(yán)重肝功能損害的患者；( 6 老年患者；4. 劑量、用法與合并用藥4.1 劑量和用法 3 4 負(fù)荷量單次靜脈注射：成人常規(guī)用量每次 0.3mg/kg ，溶入 0.9 氯化鈉注射液或 5葡萄糖 注射液1020ml中，在連續(xù)心電監(jiān)護(hù)下，5分鐘內(nèi)注射完畢?？蛇m當(dāng)增 加劑量，最大劑量不得超過 0.5mg/kg (國內(nèi)臨床試驗(yàn)最大劑量 。重復(fù)單次靜脈注射時(shí)，應(yīng)間隔 2 小時(shí)以上才可開始下次給藥。 維持量靜脈輸注：在單次靜脈注射后期望獲得有效的維持療效時(shí)， 成人常規(guī)用量 0.4mg/kg/hr ，在持續(xù)心電監(jiān)護(hù)下等速靜脈輸注。將本品溶入 0.9 氯化 鈉注射液或 5葡萄糖注射液中，推薦尼非卡蘭濃度為 1mg/ml ，最高濃 度不超過 2mg/ml 。另外，可根據(jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)情況適當(dāng)增減劑量，最大用量不得超過 0.8mg/kg/hr 。使用時(shí)，根據(jù)配液條件及聯(lián)合使用藥物的情況，可能會(huì)產(chǎn)生配伍禁忌。 因此，使用時(shí)請(qǐng)參照藥品說明書，嚴(yán)格控制配伍藥物的選擇和配液條件。注射尼非卡蘭使用單獨(dú)輸液管路，不要與其他藥液混合使用。國外大樣本上市后研究中， 維持劑量輸注維持劑量超過 14 天的病例較 少（ 171/1399 例）