硝苯地平合成

1、硝苯地平的合成【目的與要求】 1.了解熟悉二氫吡啶類化合物的合成，以及Hanstzch反應(yīng)在二氫吡啶類心血管藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用。 2了解合成反應(yīng)的中間控制的方法。 【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、鄰硝基苯甲醛、氨水縮合得到。硝苯地平在結(jié)構(gòu)上屬二氫吡啶衍生物，大多可以通過漢斯反應(yīng)，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨縮合成環(huán)得到。機理如下：                NH 當R1和R4，R和R3分別相同

2、時，即同一個酮酸酯，上述中間體A和B不必分離，可一鍋法合成得到目的物。但當R1和R4，或R和R3有一對不同，或兩對都不相同時，中間體A和B要分別制備，最后縮合。本過程中的副反應(yīng)較多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中間體（含烯鏈）的縮合等。【試劑與規(guī)格】 鄰硝基苯甲醛 CP或AR 98%         乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR  97% 氨水 C.P.或AR  2830%  &#

3、160;           甲醇 C.P. 或AR 【物理常數(shù)及化學(xué)性質(zhì)】 鄰硝基苯甲醛: 分子量151.12，淺黃色針狀結(jié)晶，熔點 4446，沸點153/3.06 kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，無色透明液體，沸點169171，n20D1.418, d2041.0785, 無色透明液體，具芳香味，微溶于水，易溶于有機溶劑。

4、常壓蒸餾時會有部分分解為脫氧乙酸。 硝苯地平: C17H18N2O6, 化學(xué)名稱,  2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫吡啶。分子量346.34, 黃色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點171175,無嗅，無味。幾乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步驟】 100mL梨型瓶裝回流冷凝器，電磁攪拌, 向反應(yīng)瓶中依次加入鄰硝基苯甲醛7.7g (0.05 mol)、乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13 mL和氨水(2528%)

5、5.5 mL (0.08 mol)。攪拌下緩緩加熱，0.5h后至回流，反應(yīng)23h后，取少許反應(yīng)物，以TLC色譜檢查反應(yīng)情況，整個回流過程大約需要34h。靜置，冷卻至5，析出黃色結(jié)晶，布氏漏斗抽濾，少量冰甲醇洗，得粗產(chǎn)品；粗品按7-8倍體積的甲醇重結(jié)晶，必要時可趁熱過濾，靜置，冷卻，過濾，少許冰甲醇洗滌，75下干燥，得到淺黃色結(jié)晶1011.5g，熔點 172174。產(chǎn)率6065%。  注意 1） 反應(yīng)開始時，緩慢加熱，避免大量氨氣逸出。 2） 注意實驗記錄規(guī)范：起始原料的來源和投料比，使用的儀器、

6、實驗過程現(xiàn)象以及操作人員等信息應(yīng)制備工藝設(shè)計【工藝流程圖】 【制備工藝】 本次設(shè)計采用濕法制粒。3將原料硝苯地平過180目粉碎和十二烷基硫酸鈉,羥丙基甲基纖維素先進行等量，遞升法混合充分混合，然后加粘合劑適量制軟材，過20目篩，制濕粒，濕粒于60烘干，18目篩整粒加硬脂酸鎂做潤滑劑，壓片。根據(jù)硝苯地平緩釋片的用法和用量，決定本次設(shè)計采用單劑量包裝容器，選用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。遮光，密封，在干燥處保存。【設(shè)備選型模擬設(shè)計】設(shè)備選型說明：在設(shè)備選型方面必須滿足藥品生產(chǎn)管理規(guī)范的要求，考慮先進、可靠、節(jié)能、便于操作、清潔和維修等因素，以選用國內(nèi)先進

7、設(shè)備為主。4固體制劑的生產(chǎn)過程中有許多發(fā)塵量大的工序，因而在這些工序中選用的設(shè)備都具有很好的防塵能力，多為密閉式或半密閉式。【粉碎設(shè)備】攪拌超微粉碎機，在分散器高速旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生的離心力作用下，研磨介質(zhì)和液體漿料顆粒沖向容器內(nèi)壁，產(chǎn)生強烈的剪切、磨擦、沖擊和擠壓等作用力（主要是剪切力）使?jié){料顆粒得以粉碎。該機組是具有技術(shù)性能穩(wěn)定、噪音低、耗電省、生產(chǎn)效率高、造型美觀和占地面積小等優(yōu)點，符合GMP要求?！净旌显O(shè)備】 V型混合機，機用于可顆粒狀物料的混合；由二個不對稱筒體組成，物料可作縱橫方向流動，混合均勻度達99%以上；本機利用真空吸料，密閉狀態(tài)下作業(yè)，內(nèi)部無傳動機構(gòu)，潔凈、衛(wèi)生無死角，符合GMP要求

8、。5【 篩分】 高精度篩分機械，特別適用于細粒、微分的分級處理。旋振篩（復(fù)旋式振動篩）可用于干式、濕式篩分，可疊加多層篩面，篩框及篩面可用多種材料及結(jié)構(gòu)形式，全封閉結(jié)構(gòu)，無粉塵溢散?！局屏ＴO(shè)備】 搖擺式顆粒機，將濕度合適的粉狀混合物送入料倉，通過刀輪的往復(fù)擺動，種用旋轉(zhuǎn)滾筒的搖擺作用，通過鐵絲篩子將潮濕的粉末原料研成顆粒將物料從篩網(wǎng)中擠出，制成顆粒狀。塊狀物料在滾筒內(nèi)撞擊破碎，并強制通過篩網(wǎng)而成顆粒?！?干燥設(shè)備】熱風(fēng)循環(huán)烘箱，本恒溫烤箱最高溫度 300，有電動鼓風(fēng)機，促使室內(nèi)熱空氣機械對流，使室內(nèi)溫度更為均勻。恒溫烤箱結(jié)構(gòu)精密，控溫靈敏準確，操作簡單?！?壓片設(shè)備】 雙出料高速壓片機，本機通

9、過機械轉(zhuǎn)盤上的上、下沖桿沿軌道作升降運動，完成加料，充填，壓片，出片的連接動作。采用PCL控制，為雙壓式結(jié)構(gòu)。預(yù)壓輪和主壓輪直徑相同，能達到更大預(yù)壓壓力值，最大主壓，預(yù)壓均可達到100KN，較大的預(yù)壓力保證了藥片在線最終成型前的良好排氣，大大減少了藥品的破損機率，同時提高了壓片速度。并配有震動式旋轉(zhuǎn)除粉篩。硝苯地平緩釋片【主要功效】1高血壓2冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛(勞累性心絞痛)【藥物相互作用】與其它降壓藥合用會加強硝苯地平的降壓作用、硝苯地平與一受體阻斷劑同時使用時  因為完全可能會出現(xiàn)嚴重的低血壓。必須對患者嚴格監(jiān)測已知個別病例有心衰惡化的情況。硝苯地平通過位于腸粘膜和肝臟的細胞色素P4503A4系統(tǒng)代謝，已知對此酶膏抑制或促進作用的藥物會對硝苯地平的首過效應(yīng)(口服后)或清除造成影響苯妥英：可誘導(dǎo)細胞色素P4503A4系統(tǒng)  與苯妥英合用時  硝苯地平的生物利用度降低從而導(dǎo)致療效下降當兩種藥物合用時，需監(jiān)測硝苯地平的臨床療效【藥理作用】硝苯地平是1、4 二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。鈣離子拮抗劑能減少鈣離子經(jīng)過慢鈣通道進入細胞。硝苯地平特異性作用于心肌細胞、冠狀動脈以及外周阻力血管的平滑肌細胞。硝苯地平能擴張冠狀動脈，尤其是大血管