第六章 主要組織相容性系統(tǒng)

1、第六章 主要組織相容性系統(tǒng)移植物排斥反應(yīng)，反映的是供者與受體組織不相容，但排斥反應(yīng)的本質(zhì)都是一種免疫反應(yīng)，它是由細(xì)胞表面的同種異型抗誘導(dǎo)的。這種抗原稱為組織相容性抗原或移植抗原。機(jī)體內(nèi)與排斥反應(yīng)有關(guān)的抗原系統(tǒng)多達(dá)20種以上，其中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)者稱為主要組織相容性抗原，其編碼基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體（Major Histocompatiaility Complex,MHC）?，F(xiàn)已證明，控制機(jī)體免疫應(yīng)答能力與調(diào)節(jié)功能的基因（Immine response gene,Ir gene）也存在于MHC內(nèi)。不同種屬的哺乳動(dòng)物其MHC及編碼的抗原系統(tǒng)有不同的命名，小鼠為H

2、-2系統(tǒng)，人們則為白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（Human leukocyto antigen HLA）但它們的組成結(jié)構(gòu)，分布和功能等卻很相似小鼠由于具有繁殖快，易于飼養(yǎng)等特點(diǎn)成為進(jìn)行MHC研究和最重要?jiǎng)游?，迄今?duì)人類MHC的認(rèn)識(shí)在很大程度上也來自對(duì)小鼠MHC即H-2復(fù)合體的研究。第一節(jié) MHC基因結(jié)構(gòu)一、小鼠H-2基因復(fù)合體（一）H-2復(fù)合體的結(jié)構(gòu)1、H-2名稱的由來P53（Histocompatibility-2System）2、H-2基因定位于17號(hào)染色體上，是一個(gè)狹窄的區(qū)段，是一組緊密連鎖的基因群。3、組成由4個(gè)選傳區(qū)域組成，即，K區(qū)、I區(qū)、S區(qū)和D區(qū)。著絲點(diǎn) H2 17號(hào)chromosomeK I

3、A IE S D L區(qū)亞區(qū) I 亞 區(qū) D 亞 區(qū)（至少）A A E E座 座 座 有6個(gè)座絕對(duì)分子 （二）H-2復(fù)合體的功能根據(jù)MHC的功能把它的基因座分為三類：類：包括KDL座，編碼的分子稱為類分子，或叫類Ag類：為I座該基因也稱為免疫應(yīng)答基因，Irgene，編碼的分子稱為類分子，或叫類Ag，該分子也稱為I區(qū)相關(guān)抗原（Imnre associaei Ag,Ia抗原）類：為S座編碼的分子稱為類分子，或叫類Ag二、人類HLA基因復(fù)合體（一）HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)定位在6號(hào)染色體的短臂上，該復(fù)合體具有數(shù)十個(gè)基因座，傳統(tǒng)上按其產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，表達(dá)方式，組織分布與功能可以這些基因座分為三類。著絲點(diǎn) HLA復(fù)

4、合體 6號(hào)染色體DP DQ DR 補(bǔ)體基因 B C AD區(qū)30個(gè)基因座 36個(gè)基因座 31個(gè)基因座 （二）HLA復(fù)合體遺傳特性HLA復(fù)合體具備某些有別于其它真核基因系統(tǒng)的特性。1、單信型遺傳方式2、基因在同一染色體上的組合稱為單信型（Haplotype）在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型（genolyne）那么表達(dá)的產(chǎn)物（或性狀）為表型（phenotype）.由于HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群，所以很少與同源染色體間發(fā)生交換。因此，在遺傳過程中，HLA單信型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代遺傳給子代。2、多態(tài)性現(xiàn)象Polymorphiem是指表型的多樣性。HLA多態(tài)性是由二個(gè)原因所致。復(fù)等位

5、基因（multiple alleles）HLA復(fù)合體的每一基因座均存在許多的復(fù)等位基因，所以有眾多的表型產(chǎn)生，在人群中HLA的基因型可達(dá)108之多。共顯性（codominance）指一對(duì)等位基因同為顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，表現(xiàn)的多樣化達(dá)到107數(shù)量級(jí)。除了卵雙生者外，人群中HLA完全相同的可能性極少。3、連鎖不平衡（linkage diseqmilibrium）周HLA復(fù)合體是緊密連鎖的基因群，而且是單信型遺傳，但在人群中，而是某些基因總是較經(jīng)常地在一起出現(xiàn)，而另一些基因又較少地在一起出現(xiàn)，這種現(xiàn)象稱為連鎖不平衡。例如，在北歐的人中HLA-A1和HLA-B8輕率分別為那么

6、在一起出現(xiàn)的頻率：但實(shí)際能測(cè)得的A1-B8單信型頻率為0.088在HLA中已發(fā)現(xiàn)有50對(duì)以上等位基因顯示連鎖不平衡，其產(chǎn)生機(jī)制還不清楚。第二節(jié) MHC抗原一、類分子，由二條分離的多肽鏈組成，一條是由MHC編碼的X鏈或稱重鏈另一條為非MHC編碼的鏈或稱輕鏈。多態(tài)性殘基位于該區(qū)，與抗原結(jié)合的部位（深槽內(nèi)）的容納8-10個(gè)的殘基，與Ig的恒定區(qū)具有同源性，與TC的CD8分子的結(jié)合部位B2由15號(hào)染體編碼。描寫作用?？赡芘c細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān)。2、類分子，由二條（、）非共價(jià)鍵連接，二條基本結(jié)構(gòu)相似，分別由不同MHC基因編碼。多態(tài)性殘基位于該區(qū)，裂隙中可容納14個(gè)的殘基，屬Ig基因超家族，是與IH細(xì)胞C

7、D4分子結(jié)合的部位。與類分子鏈的相應(yīng)區(qū)域結(jié)構(gòu)相似。二、HLA抗原的組織分布各類HLA抗原的組織分布不同。類，廣泛分布于體內(nèi)各種有核細(xì)胞表面，免疫細(xì)胞類分子表達(dá)最多。其次為肝、腎、皮膚、肌肉等。但神經(jīng)細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)分子。類，表達(dá)在某些免疫細(xì)胞表面、B、單/巨，樹突C活化的T細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞和某些組織的上皮細(xì)胞也有類分子表達(dá)。類分子主要分布在細(xì)胞表面，但也可能出現(xiàn)于體液中，如血、尿、唾、精、乳汗中。類，一般指八種補(bǔ)體成分，如C4、C2、B因子分布于血清。三、HLA抗原表達(dá)的調(diào)控在各種類型細(xì)胞表面HLA分子表達(dá)與否以及表達(dá)的密度可以受不同的因素調(diào)節(jié)。1、組織細(xì)胞的不同分化階段HLA分子是免

8、疫細(xì)胞的分化抗原在細(xì)胞分化，成熟的不同階段，各類HLA抗原的表達(dá)可有改變。如HLA-DQ分子是人單核細(xì)胞的成熟標(biāo)志。2、某些疾病狀態(tài)（傳染病，造血系統(tǒng)疾病，腫瘤等）均可影響HLA抗原表達(dá)。如AIDS病患者類分子表達(dá)明顯減少。3、生物活性物質(zhì)某些細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)HLA分子表達(dá)如三種IFN、TNF均可增強(qiáng)類抗原表達(dá)。另外，某些激素，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽也可影響HLA分子表達(dá)。HLA分子在免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中是一類關(guān)鍵的分子故各種因素對(duì)HLA分子表達(dá)的調(diào)控可能是體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。HLA分子的異常表達(dá)也參與某些疾病的發(fā)病機(jī)制。第三節(jié) MHC分子的功能一、參與對(duì)抗原的處理MHC分子在多個(gè)環(huán)節(jié)參與

9、對(duì)抗原處理1、外源性抗原處理：外源Ag經(jīng)APC降解成免疫原性多肽后，須與MHC-類分子結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而保證多肽不被進(jìn)一步解成AA。2、內(nèi)源性抗原的處理內(nèi)源性抗原須在靶細(xì)胞為病毒感染的C胞漿內(nèi)與一種蛋白酶體（Proteasomc）結(jié)合才能進(jìn)一步分解為免疫原性多肽片段，然后再經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)化網(wǎng)院內(nèi)再與新合成的MHC類分子結(jié)合?，F(xiàn)已證明，蛋白酶體機(jī)關(guān)基因及肽鏈轉(zhuǎn)運(yùn)基因均位于MHC-類基因區(qū)內(nèi)。二、約束免疫細(xì)胞間的相互作用在免疫細(xì)胞間相互作用中，在識(shí)別細(xì)胞表面抗原決定簇的同時(shí)，還經(jīng)識(shí)別細(xì)胞上的MHC分子。如M-TH、TH-B、TH-TC、以及TC-淋巴細(xì)胞間的相互作用。也就是說，這它們之間的相互作

10、用受MHC約束。這一現(xiàn)象稱為MHC限制性（MHCrestriction），即具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用。如：M-TH、相互作用受MHC-類抗原約束，TH細(xì)胞在識(shí)別Ag同時(shí)必須識(shí)別M的MHC類分子11功能區(qū)。TH細(xì)胞的CD4分子識(shí)別M的MHC類分子22功能區(qū)。這樣才能啟動(dòng)免疫應(yīng)答，所以抗原呈遞細(xì)胞必經(jīng)是MHC分子陽(yáng)性細(xì)胞。而且細(xì)胞表面類分子密度與其抗原呈遞能力呈正相關(guān)。2、TC-靶細(xì)胞（病毒感染的）相互作用受MHC-類抗原約束。TC細(xì)胞在識(shí)別病毒抗原的同時(shí)，必須識(shí)別靶細(xì)胞表面的類分子的1和2功能區(qū)。同時(shí)，TC細(xì)胞的CD8分子識(shí)別類分子3功能區(qū)。三、參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制機(jī)體

11、對(duì)某種抗原物質(zhì)是否產(chǎn)生應(yīng)答以及應(yīng)答的強(qiáng)弱，是受遺傳控制的。控制免疫應(yīng)答的基因稱為Ir基因定位于HLA-類基因區(qū)內(nèi)。由于MHC-類分子的多肽結(jié)合部位構(gòu)型各異（由多態(tài)殘基決定）。所以與不同抗原肽結(jié)合并刺激TH的能力也不同。由此實(shí)現(xiàn)Ir基因?qū)γ庖邞?yīng)答的遺傳控制，即具有不同MHC-類等位基因的個(gè)體，對(duì)特定抗原的免疫應(yīng)答能力各異。四、參與T細(xì)胞分化過程早期T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育為成熟T細(xì)胞過程中，伴隨著一系列表面標(biāo)志的變化。MHC分子對(duì)T細(xì)胞的分化發(fā)育起著重要作用。早期T細(xì)胞必須與表達(dá)MHC-或類抗原的胸腺上皮細(xì)胞按能才能分別分化成CD8+或CD4+T細(xì)胞。五、誘導(dǎo)自身或同種淋巴細(xì)胞反應(yīng)MHC分子可作為自身或同種反應(yīng)的刺激分子從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答或參與免疫調(diào)節(jié)。1、參與免疫調(diào)節(jié)非T細(xì)胞（B、M等）在體外能誘導(dǎo)自身T細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，此即自身混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)（Autologous Mixed lymphocyte Reaction,AMLR）在AMLA中非T細(xì)胞表面的刺激決定簇是HLA-D分子，自身反應(yīng)T細(xì)胞增殖后可表達(dá)HLA-DR抗原后者又作為刺激分子激活某些T細(xì)胞，此即為T-TAMLR。這是體內(nèi)免疫細(xì)胞間的一種調(diào)節(jié)機(jī)制。有助于維持免疫自穩(wěn)，故MHC-類分子通過誘發(fā)AMLR而參與免疫調(diào)