治療頭頸部腫瘤的樹突狀細(xì)胞疫苗的研究進(jìn)展.docx

1、臟、腎臟的內(nèi)腔)等,它在外周血攝取和加工抗原后經(jīng)過淋巴和血液遷移到淋巴組織的T細(xì)胞富集區(qū)，而啟動免疫反應(yīng)。而淋巴系起源的DC局限于胸腺鋤質(zhì)及淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)，具有免疫調(diào)節(jié)及免疫耐受作用。DC在分化和發(fā)育過程中可分為不成熟和成熟兩個階段。在正常狀態(tài)下體內(nèi)絕大多數(shù)DC是不成熟狀態(tài)，不成熟DC攝取抗原能力較強(qiáng)，能有效地攝取可溶性蛋白，并對特治療頭頸部腫瘤的樹突狀細(xì)胞疫苗的研究進(jìn)展林嘉盈"(綜述)，李曉艷g(審校)(1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，上海200080；2.上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，上海200040)中圖分類號:R284文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號：10

2、06-2084(2010)22-3393-04摘要：免疫治療頭頸部腫瘤的樹突狀細(xì)胞(DC)疫苗的研究進(jìn)展，主要涉及DC的生物學(xué)特性，DC疫苗抗腫婀免疫機(jī)制，DC與頭頸部腫瘤的免疫逃逸，頭頸部腫瘤組織局部DC的交化與親后美系，以及使用各種不同方式介導(dǎo)頭頸部脾痼抗原負(fù)載DC后制務(wù)成腫瘤疫苗的應(yīng)用，包括洗亡小體負(fù)載DC、頭頸部腫瘤細(xì)施融合DC、頭覆部腫瘤RNA負(fù)我DC、p53基因修飾DC疫苗、腫瘤細(xì)購及箕裂解物修飾的DC疫苗.對今后的研究方向進(jìn)行分析和展望。關(guān)鍵詞：樹突狀如胞；頭頸都腫痛；鰭狀細(xì)胞癌；疫苗RecentProgressonImmunotherapyofHeadandNeckCancer

3、sUsingDendriticCellVaccinesUNJia-ying9UXiao-yan2.(1.DepartmentofOtolaryngologyHeadandNeckSurgery,Fi/UPeople'HospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200080,China；2.DepartmentofOtolaryngologyHeadandNeckSurgeryChildren'sHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversityShanghai200040

4、.China)Abstract:Thepaperreviewedtheprogressofimmunotherapyofheadandneckcancereusingdendriticcell(DC)vaccines.ItmainlyconcernedthebiologicalcharacteristicsofDC,theantitumorimmunemrchaniwnofDCvaccine,DCandheadandneckcancerimmuneescape,therelationshipbetweenlocalcancertissuechangesandtheprognosisofhead

5、andneckcancerfandtheapplicationoftumorvaccinespreparedusingavarietyofDC-loadedheadandneckcancerantigens9includingapoptoticbodiesvfusioncells,RNAs,p53gene-modified.cancercellanditslysatesmodifiedvaccines.Thispaperalsoanalyzedandpredictedthedirectionsforfutureresearch.Keywords:Dendriticcell；Headandnec

6、kcancer；Squamouscellcarcinoma；Vaccine頭頸部腫瘤是世界第六大腫瘤，盡管手術(shù)治療、放療和化療技術(shù)取得巨大的進(jìn)展，然而近20年頭頸部腫瘤患者5年生存率沒有得到顯著提高，因此以提高頭頸部腫瘤總體療效為目地的綜合治療成為臨床研究的重點。樹突狀細(xì)胞(dendriticcell,DC)是目前發(fā)現(xiàn)功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞(anligenpresentingcell,APC)，是機(jī)體免疫應(yīng)答的始動者，在誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)、維持機(jī)體抗腫瘤免疫中起核心作用。DC疫苗作為抗腫瘤免疫療法日益受到重視。在此就DC的生物學(xué)特性、DC疫苗抗腫瘤免疫機(jī)制、DC與頭頸部腫瘤的免疫逃逸、頭頸部腫瘤局

7、部DC的變化以及在DC疫苗治療頭頸部腫瘤方面所取得的進(jìn)展予以綜述。1DC的生物學(xué)特性DC是機(jī)體最主要的APC,在體內(nèi)含量極少，約占外周血單核細(xì)胞總數(shù)的1%,但分布極為廣泛，除腦以外在其他臟器內(nèi)均有分布。大多數(shù)DC來源于骨髓，小部分DC為淋巴組織來源。髓系起源DC隨血液遷移而廣泛分布于體內(nèi)各組織器官，包括皮膚、胃腸道、泌尿生殖道、呼吸道以及實質(zhì)器官(如心基金項目：上海市科姿浦江人才基金(07pjJ4064)異性抗原進(jìn)行處理，以便遞呈和激活淋巴細(xì)胞。在攝取抗原或某些刺激因子作用后,DC逐漸成熟。成熟DC表達(dá)高水平的MHC-1類分子、共刺激分子B7-1(CD)、B7-2(CD86).CD40以及某些

8、黏附分子LFA-1(CD1U)、LFA-3(CDQ、ICAM-1(CD”)等，雖然它攝取和處理抗原能力減弱，但對抗原遞呈能力大大增強(qiáng)，成熟DC能有效地傳遞抗原并激活初始T細(xì)胞，從而發(fā)揮特異性抗腫瘤免疫效應(yīng)。2DC疫苗抗腫瘤免疫機(jī)制在機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)中，細(xì)胞免疫發(fā)揮主要效應(yīng)，產(chǎn)生CD；的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxicTlymphoeyte,CTL)是有效抗腫瘤免疫的核心：們。DC在攝取抗原后，加工并遞呈至細(xì)胞表面。內(nèi)源性抗原，如胞內(nèi)蛋白、核蛋白和病毒蛋白等,首先在DC胞質(zhì)中被降解成810個氨基酸長度的多肽，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與MHC-I類分子結(jié)合，形成MHC-抗原多肽復(fù)合物,遞呈給CD；T細(xì)

9、胞，誘發(fā)特異性細(xì)胞殺傷反應(yīng)。外源性抗原被DC攝入后，經(jīng)蛋白酶降解成1325個氨基酸長度的多肽，與MHC-H類分子結(jié)合，遞呈給CD；T細(xì)胞,強(qiáng)烈激發(fā)相應(yīng)CD；T細(xì)胞的克隆增殖。T細(xì)胞的活化需要雙信號刺激，未成熟的DC能夠通過內(nèi)吞作用高效地捕捉抗原，胞內(nèi)加工處理后與MHC-I、MHC-H形成復(fù)合體,表達(dá)于DC表面，為激活抗原特異性的T淋巴細(xì)胞提供必需的第一信號。未成熟的DC受到抗原的刺激轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腄C,大大提高遞呈抗原的能力，高水平地表達(dá)共刺激分子及黏附分子，提供T細(xì)胞活化的第二信號，從而促發(fā)T細(xì)胞大量活化、增殖、分化，產(chǎn)生特異性CTL；同時自身合成或誘導(dǎo)其他細(xì)胞產(chǎn)生重要的細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素

10、12、干擾素a），激活多種免疫相關(guān)細(xì)胞，由此啟動MHC-H類分子限制的CTL和CD；Thl反應(yīng)因此，有效地制備腫瘤細(xì)胞來源的抗原，并負(fù)載宿主DC作為疫苗對腫瘤患者治療具有巨大潛力。3DC與頭頸部腫瘤的免疫逃逸以往認(rèn)為腫瘤細(xì)胞無法被T細(xì)胞有效識別、殺傷,是由于T細(xì)胞功能障礙所致。近年來，隨著對腫瘤抗原及T細(xì)胞識別抗原機(jī)制的認(rèn)識，可以明確腫瘤能逃避宿主的免疫監(jiān)視和排斥原因，主要有兩方面:由于腫瘤細(xì)胞的免疫原性低，并具有抗原調(diào)變能力，或腫瘤細(xì)胞MHC分子表達(dá)異常，使T細(xì)胞對抗原不能識別，腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激分子（如B7）表達(dá)，因而缺乏T細(xì)胞激活所必需的第二信號系統(tǒng)；由于荷瘤宿主DC功能缺陷,無法有效遞

11、呈抗原激活T細(xì)胞以識別和殺傷腫瘤細(xì)胞。DC缺陷根源于髓樣細(xì)胞的不正常分化，這些不正常的分化至少導(dǎo)致3個結(jié)果:成熟DC數(shù)量下降;不能上調(diào)MHC-H類分子、共刺激分子和相應(yīng)細(xì)胞因子;不成熟DC數(shù)量增加以及不成熟髓樣細(xì)胞的增加。有證據(jù)表明，在腫瘤患者中髓系來源的DC隨著腫瘤的進(jìn)展程度加深而進(jìn)一步減少,手術(shù)切除瘤體后髓系DC明顯增加。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，疾病早期外周血中DC的數(shù)量明顯低于正常人外周血DC的數(shù)量，隨著疾病進(jìn)展DC數(shù)目的進(jìn)一步減少，疾病晚期DC的數(shù)蜀不到正常人DC數(shù)量的1/4,但是淋巴系DC的發(fā)育不受影響。全身性的DC分化發(fā)育缺陷不僅表現(xiàn)為DC數(shù)量的異常，而且表現(xiàn)為不成熟DC的增加。

12、腫瘤局部分離的DC多數(shù)為不成熟DC,不成熟DC不能活化T細(xì)胞，而且能誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫耐受。腫瘤誘導(dǎo)的DC發(fā)育異常還表現(xiàn)為不成熟髓系細(xì)胞（immaturemyeloidcells,iMCs）的增加°iMCs是一群異質(zhì)性的細(xì)胞，包括不成熟巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、DC前體細(xì)胞。在頭頸部腫瘤患者外周血中，DC數(shù)量的下降伴隨著iMCs的積聚，在晚期患者中更加明顯，手術(shù)切除瘤體使iMCs數(shù)量減少。這些研究提示，荷瘤宿主DC的減少或異常破壞了機(jī)體的局部免疫監(jiān)視系統(tǒng)，且與頭頸部腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系。由于DC數(shù)量少及功能缺陷使得腫瘤抗原無法被有效遞呈，加之DC表面共剌激分子和黏附分子的低表達(dá)或不表達(dá),不能提供

13、激活T細(xì)胞所需的共刺激信號，因而無法有效誘導(dǎo)腫瘤特異性CTL反應(yīng)，最終導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。4頭頸部腫瘤組織局部DC的變化與預(yù)后關(guān)系近年來研究發(fā)現(xiàn),頭頸部腫瘤組織局部DC浸潤與患者的生存率、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān),發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤組織內(nèi)DC浸潤程度較未轉(zhuǎn)移組明顯減少。學(xué)者馮云等采用免疫組化方法標(biāo)記喉鱗狀細(xì)胞癌組織中DC,發(fā)現(xiàn)喉癌細(xì)胞間DC浸潤密度越高，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越少，癌周淋巴細(xì)胞反應(yīng)越強(qiáng)，由此可見,喉癌細(xì)胞間的DC在喉癌局部抗腫瘤反應(yīng)中起重要作用。其原因可能是:外周組織DC移行至腫瘤區(qū)域，攝取腫瘤相關(guān)抗原，將其加工為抗原多肽并與MHC蛋白結(jié)合成MHC-肽復(fù)合物。其后DC移行至次級淋巴組織，

14、發(fā)育為成熟DC,其有極強(qiáng)的抗原遞呈功能，其表面的MHC-肽復(fù)合物充分占據(jù)了T細(xì)胞的T細(xì)胞受體,同時充分激活T細(xì)胞，從而利于腫瘤的清除。腫瘤局部浸潤的DC通過激活免疫監(jiān)視系統(tǒng)，及時有效清除癌變細(xì)胞。5DC在頭頸部腫瘤疫苗中的應(yīng)用DC能以不同的方式成功負(fù)載抗原，抗原可以為凋亡小體、病毒載體、DNA或RNA及腫瘤裂解產(chǎn)物等。還可以采用細(xì)胞融合或?qū)⒕幋a腫瘤抗原的基因?qū)胍灾苽淠[瘤疫苗。5.1凋亡小體負(fù)載DC用不同的方法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（如射線、病毒載體等），產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞具有相同免疫原性的凋亡小體,將腫瘤凋亡小體致敏DCs制成疫苗，回輸體內(nèi)能刺激機(jī)體產(chǎn)生CD；T細(xì)胞，從而介導(dǎo)產(chǎn)生抗腫瘤CTL效應(yīng)【方。

15、Thomas研究小組用人類白細(xì)胞抗原A；健康志愿者外周血中非成熟DC負(fù)載頭頸部鱗狀細(xì)胞癌凋亡細(xì)胞株P(guān)CI-13細(xì)胞，非成熟DC和凋亡腫瘤細(xì)胞作用218h后,用流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦顯微鏡可檢測到凋亡頭頸鱗癌細(xì)胞被非成熟DC攝取，負(fù)載凋亡的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的DC誘導(dǎo)CD；CTL的能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于負(fù)載腫瘤細(xì)胞或負(fù)載腫瘤細(xì)胞裂解物的DC,4O這一研究為進(jìn)一步臨床實驗提供了理論依據(jù)。5.2頭頸部腫瘤細(xì)胞融合DC將腫瘤細(xì)胞與DCs融合，既能提供有效的腫瘤抗原，又能獲得T細(xì)胞活化所需的共刺激信號，從而能有效激活T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答:W,充分發(fā)揮DCs對腫瘤抗原攝取、加工及遞呈功能。目前，國外報道了將融合DC

16、疫苗用于乳腺癌、惡性黑素瘤、腎細(xì)胞癌、胃癌和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤等多種腫瘤的I期臨床免疫治療試驗,并取得了一定療效。融合技術(shù)也從簡單的聚乙二醇物理方法發(fā)展到電融合方法U6),近幾年甚至有研究提出生物融合靶向技術(shù)，不過這種方法確切效果還有待研究發(fā)展。腫瘤細(xì)胞融合DC方法的缺點是需大量培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞，融合效率低，融合細(xì)胞難純化等。目前頭頸部腫瘤細(xì)胞融合DC疫苗的研究還處于初級階段，Weise等:用電融合方法融合成熟DC和喉癌細(xì)胞株UTSCC-19A,并用流式分析和免疫熒光分析顯示融合兩種細(xì)胞不僅表達(dá)腫瘤細(xì)胞抗原,也表達(dá)DC的表面標(biāo)志物及協(xié)同刺激分子，證實了融合的兩種細(xì)胞制成DC瘤苗的可行性，然而融合DC痛

17、苗是否能在頭頸部腫瘤患者體內(nèi)誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，對頭頸部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性作用還有待于進(jìn)一步的實驗。5.3頭頸部腫瘤RNA負(fù)載DCs腫瘤RNA進(jìn)入DC后可在DC胞質(zhì)內(nèi)翻譯表達(dá)出腫瘤抗原，可有效致敏和活化DC,促進(jìn)其分化成熟，增強(qiáng)其功能，攝取的抗原可被加工處理成短肽，通過MHC-I類途徑遞呈給T淋巴細(xì)胞,誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性CTL,介導(dǎo)特異性腫瘤細(xì)胞殺傷效應(yīng)。腫瘤RNA作為抗原來源轉(zhuǎn)染DC具有多個優(yōu)點:制備容易，幾乎可以針對每一個可經(jīng)手術(shù)或穿刺獲得腫瘤細(xì)胞的患者;由于喉癌缺乏特異性腫瘤抗原，采用總RNA沖擊致敏DCs避免了抗原的篩選和鑒定;可從微量腫瘤組織中提取腫瘤RNA,并應(yīng)用現(xiàn)代分子生物學(xué)

18、技術(shù)在體外進(jìn)行擴(kuò)增和轉(zhuǎn)錄;RNA半衰期短，在哺乳動物細(xì)胞中僅存在24h,而DNA在非分裂細(xì)胞中可持續(xù)表達(dá)數(shù)月，且有潛在的致癌性，轉(zhuǎn)染RNA構(gòu)建DCs疫苗更安全;腫瘤細(xì)胞RNA轉(zhuǎn)染的DC疫苗誘導(dǎo)的免疫力較強(qiáng)，誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答更全面。目前研究發(fā)現(xiàn)，多種腫瘤(如結(jié)腸癌、前列腺癌、腎癌)中利用腫瘤細(xì)胞RNA作為抗原轉(zhuǎn)染DC均可誘導(dǎo)腫瘤特異性CTL反應(yīng)L。馬小潔等用電穿孔法將喉癌全腫瘤RNA轉(zhuǎn)染入DC中，體外觀察到轉(zhuǎn)染總RNA的DC疫苗刺激同種異體T淋巴細(xì)胞增殖的能力顯著提高，且體外誘導(dǎo)的CTL可特異性殺傷喉癌細(xì)胞，而對結(jié)腸癌及卵巢癌細(xì)胞無殺傷活性，在體外證實了轉(zhuǎn)染喉癌細(xì)胞RNA的DC疫苗對腫瘤細(xì)胞的明顯

19、殺傷效應(yīng)，然而此疫苗的特異性及有效性尚待進(jìn)一步的臨床實驗來明確。5.4p53基因修飾DC疫苗p53是迄今被發(fā)現(xiàn)的與腫瘤發(fā)生、發(fā)展關(guān)系最密切的抑癌基因，在腫瘤細(xì)胞中，由于野生型或者突變型P53的過量表達(dá)，尤其是在細(xì)胞質(zhì)中濃度的增加，使少量壞死腫瘤細(xì)胞釋放的P53能夠被抗原遞呈細(xì)胞攝取、加工并遞呈給T細(xì)胞，使P53特異性T細(xì)胞活化，激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究顯示,p53基因修飾DC疫苗在免疫荷瘤小鼠后，可以有效地激發(fā)針對腫瘤細(xì)胞的特異性CTL反應(yīng)，并且控制P53過度表達(dá)的腫瘤生長衛(wèi))。Mayordomo研究小組'在小鼠模型上證實了用轉(zhuǎn)染野生型p53基因的DC殺傷腫瘤有效性。頭頸部鱗癌患者

20、P53基因變異發(fā)生率極高，有的甚至高達(dá)95%,因此P53基因修飾DC疫苗在頭頸部腫瘤的治療中顯示出誘人的前景。目前在美國正進(jìn)行應(yīng)用變異型p53基因轉(zhuǎn)染患者自體DC治療頭頸部惡性腫瘤的臨床試驗,p53基因修飾DC疫苗可能為頭頸部腫瘤治療帶來了新希望。5.5腫瘤細(xì)胞及其裂解物修飾的DC疫苗目前大多數(shù)腫瘤缺乏明確腫痛特異性抗原和腫瘤相關(guān)抗原，而以腫瘤細(xì)胞裂解物作為腫瘤抗原負(fù)載DC不僅易于獲取和制備,亦可以提供多種抗原表位供DC識別，利用DC加工遞呈抗原的能力來完成對腫瘤抗原的選擇，不失為一種簡單、有效的方法。用完整的腫痛細(xì)胞裂解物對DC進(jìn)行修飾,可促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生特異性CTL從而殺傷腫瘤，且對免疫原性較

21、弱腫瘤同樣適用。然而不利的方面是，因為細(xì)胞裂解物中可能含有機(jī)體的自身抗原，可能誘發(fā)自體免疫性疾病。齊艷莉等刃用經(jīng)口腔鱗癌裂解物負(fù)載后的DC疫苗可分泌更多的IL-12p70,且對口腔鱗癌細(xì)胞Tca83具有強(qiáng)大的特異性殺傷作用。6DC疫苗的展望以DC為基礎(chǔ)構(gòu)建的頭頸部腫瘤DC疫苗，已經(jīng)取得了初步進(jìn)展，有些正在進(jìn)行臨床試驗。雖然DC疫苗在體外實驗及動物實驗中證實對頭頸部腫瘤治療的明顯效果，但還有不少需要解決的問題。如在制備DC疫苗時，最佳的DC制備方法的尋找最佳的DC成熟和激活的狀態(tài)及DC負(fù)載抗原的最佳方法的選擇等，在應(yīng)用DC疫苗時,DC疫苗的最佳輸注途徑、劑量:、次數(shù)、間隔時間的選擇以及細(xì)胞因子在

22、DC疫苗中的作用等仍需進(jìn)一步探討。如何聯(lián)合應(yīng)用放化療及DC疫苗免疫治療頭頸部腫瘤,從而最大限度地發(fā)揮治療效能亦是今后需要進(jìn)一步研究的問題。相信隨著免疫學(xué)的不斷發(fā)展和臨床試驗的深入，以DC疫苗為主的頭頸部腫瘤免疫治療會成為臨床生物治療中十分重要的一員。參考文獻(xiàn)1LinkovFtLisovichAtYurkovetskyZ,rtal.Earlydetectionofheadandneckcancer:developmentofanovelscreeningtoolusingmultiplexedimmunobead-basedbiomarkerprofilingJ.CancerEpidemiolB

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33、ctumourpeptideselicitprotectiveandtherapeuticantitumourimmunity(J.NatMed,1995,1(12):1297-1302.：24齊惟莉.口腔繁癌細(xì)胞裂解物致敏的樹突狀細(xì)胞免疫活性及其體外抗腫痛作用的研究D.石家莊:河北醫(yī)科大學(xué),2007.收稿H期：2010-08-02修回日期:2010-11)1必需脂肪酸,其代謝過程根據(jù)關(guān)鍵酶系的不同，可以分為環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)途徑、脂氧合酶(lipoxygenase,LOX)途徑和細(xì)胞色素P450(cytochromeP450,CYP450)途徑。AA與包括食管腺癌及食管鱗癌(esophagealsquamouscellcarcinoma,ES-CC)在內(nèi)的多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。在此就AA代謝途徑與腫瘤，尤其是ESCC的關(guān)系予以綜述。花生四烯酸代謝通路與食管癌的發(fā)生發(fā)展王鳳霞(綜述)，莊則豪，審校)(福建醫(yī)科大學(xué)消化系病研究室，福州350005)中圖分類號:R735.1文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號：1006-2084(2010)22-3396-03摘要：花生四烯酸(