反應停治療難治性和復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察

1、反應停治療難治性和復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察             作者：馬俊霞 裴仁治 劉旭輝 張丕勝 杜小紅 曹俊杰   多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種漿細胞惡性克隆性增殖引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。目前在我國聯(lián)合化療仍然是其治療的主要手段，盡管化療方案多種多樣，但仍有部分患者治療無效或最初治療有效，隨后無效，稱之為難治性或復發(fā)性MM。1999年singhal等首先報道用反應停治療難治、復發(fā)性MM，并取得較好療效。作者采用反應停治療了26例難治、復發(fā)性MM患者，現(xiàn)

2、將臨床療效觀察報告如下。1  臨床資料1.1  一般資料 26例均為2001年3月至2005年6月在本院確診的MM患者，診斷依據(jù)血液病診斷及療效標準診斷標準1。男18例，女8例，中位年齡61(5082)歲；IgG型15例，IgA型6例，輕鏈型4例,雙克隆型1例。按Durie分期期3例(11.5)，期23例(88.5)。1.2  治療方法 26例MM患者分別或先后采用MP方案（馬法蘭8mg·m-2·d-1，潑尼松60 mg·m-2·d-1，×7 d）、M2(VMBCP)方案（長春新堿1 mg

3、83;m-2·d-1，第1天；卡氮芥20mg·m-2  ·d-1，第1天；馬法蘭8 mg·m-2·d-1，第14天；環(huán)磷酰胺400 mg·m-2·d-1，第1天；潑尼松40 mg·m-2·d-1，第114天）、VMCP方案(長春新堿04 mg·m-2·d-1，第1天；馬法蘭8 mg·m-2·d-1，第14天；環(huán)磷酰胺100 mg·m-2·d-1，第1天；潑尼松60 mg·m-2·d-1，第114天) 及VAD方案(長

4、春新堿04 mg·m-2·d-1，第14天，多柔比星9 mg·m-2·d-1，第14天，地塞米松40 mg·m-2·d-1，第14天、第912天、第l720天)進行化療。每隔45周施行一次，連續(xù)化療4個療程以上無效定為難治性MM；復發(fā)性MM指以前采用上述4種方案治療有效、后來治療無效的病例。休息至少4周不給任何化療及輔助化療藥物作為反應停治療前的洗脫期。洗脫期之后，每位患者開始每天單獨口服反應停100200mg，如果無明顯不良反應，每周遞增100200mg，最高劑量為400mg，如果出現(xiàn)不能耐受的不良反應，則適當減量。評價服用至少20

5、0mg、連續(xù)3個月以上MM患者的療效，連續(xù)服用6個月無效定為無效，同時觀察藥物的不良反應。1.3  療效判定標準 依據(jù)血液病診斷及療效標準1標準，自確診之日起對患者進行隨訪，定期檢測血常規(guī)、肝腎功能、血尿M蛋白、血鈣、骨髓漿細胞比例，所有患者均隨訪至2005年6月30日。直接指標：(1)血清或尿中M蛋白比治療前減少50以上；(2)漿細胞腫瘤2個最大直徑之積縮少50以上；(3)溶骨性損害再鈣化。間接指標：(1)骨髓中漿細胞減少80以上或降至5；(2)血紅蛋白上升20 gL或紅細胞壓積上升006(不輸血情況下)，持續(xù)1個月以上；(3)高血鈣降至正常；(4)血尿素氮降至正常；(5

6、)日常生活自理狀況改善2級以上。完全緩解：血及尿中M蛋白消失，無臨床癥狀且各項有關MM實驗室檢測指標均正常。部分緩解：直接指標至少有1項達到要求，且間接指標至少2項達到要求。進步：直接指標中有1項有好轉(zhuǎn)；間接指標至少有2項達到要求。無效：異常指標均未要達到進步要求或只有1項間接指標達到要求。2  結果2.1  療效 本組26例分別或先后采用MP、M2、VMCP和VAD方案治療無效，經(jīng)過4周的洗脫期后再用反應停治療，有3例因嗜睡、皮疹等不良反應于使用12個月被迫停藥，實際23例納入統(tǒng)計分析。23例患者中2例完全緩解、5例部分緩解、7例進步、9例無效，總有效率60.9

7、(14/23)。使用反應停治療后顯效的中位時間為50d。2.2  不良反應  以嗜睡、便秘為主。26例中14例嗜睡（53.8），11例便秘（42.3），5例出現(xiàn)紅色斑丘疹（19.2），3例肢端麻木、淺感覺減退（11.5），2例雙下肢水腫（7.7）。         3  討論   由馬法蘭和強的松組成的MP方案，是目前治療MM的主要方案，有效率50%、但完全緩解率(CR)不到10%，中位生存期為3年、5年生存率僅為24%；雖然M2方案的有效率可以達到60%70%，但

8、對長期生存率并無影響；VAD方案亦是如此。大劑量化療后繼之造血干細胞移植(HSCT)，其有效率可以達到75%90%，CR率達到20%40%,然而HSCT亦不能治愈MM。近年來國外學者發(fā)現(xiàn)反應停對MM有較好的治療效果，而且對難治復發(fā)患者仍然有效。本研究結果顯示單用反應停治療難治、復發(fā)性MM有效率為60.9%，與國外研究結果相似2。   反應停治療MM的機制尚不十分清楚，目前多數(shù)學者認為主要通過抗血管新生、直接殺傷腫瘤細胞和免疫調(diào)節(jié)作用等途徑達到治療MM的目的。Yaccoby等3采用具有重癥聯(lián)合免疫缺陷的鼠做成類似人的MM的模型，結果發(fā)現(xiàn)給予反應停治療的多數(shù)鼠的骨髓瘤得到明顯控

9、制，殺死鼠后做組織學檢查發(fā)現(xiàn)反應停治療組的微血管密度明顯低于對照組和用反應停治療無效的鼠，但從反應停治療的最快顯效時間不到1個月看，推測反應停的抗血管新生機制不是唯一的。已有研究發(fā)現(xiàn)：反應停可使干擾素（IFN）、白介素-2（IL-2）的分泌增加，也可通過調(diào)節(jié)NK細胞和LAK的數(shù)量和功能來殺傷骨髓瘤細胞，體外去除CD56+細胞可阻斷其作用；近期有研究發(fā)現(xiàn)，反應停還可通過調(diào)節(jié)樹突細胞的功能來增強T輔助細胞型（Th）的活性4；反應停主要通過抑制VEGF和bFGF來抑制血管的形成，反應停治療有效的MM，檢測血漿VEGF,bFGF明顯下降，而治療無效的VEGF、bFGF不下降5；反應?？勺饔糜谕淌杉毎?/p>

10、內(nèi)皮細胞降低VEGF和IL-6增加TNF-a的mRNA降解速度，從而抑制TNF-a的生成6，降低TNF-a水平，從而抑制腫瘤新生血管的生成，這是反應停治療多發(fā)性骨髓瘤的理論基礎之一。反應停的治療劑量尚未統(tǒng)一，Singhal7采用200mg/d，每2周增加200mg，直到800mg/d或患者不能耐受為止。本組大部分患者可耐受400mg/d以下劑量，超過600mg/d不良反應會明顯增多，主要為嗜睡、便秘、惡心、食欲減退、皮膚瘙癢、皮疹、感覺異常、水腫等，經(jīng)減量或?qū)ΠY治療后可減輕，一般不需停藥?！緟⒖嘉墨I】  1 張之南主編. 血液病診斷及療效標準. 第2版. 北京：科學出版社，1998.

11、373380.2 Kneller A ,Rasuda P ,Hardan I ,et al. Therapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients: the revival of an old drug. Br J Haematol,2000,108:391393.3 Yaccoby S, Johnson CL, Mahaffey SC, et al. Antimyeloma efficacy of thalidomide in the SCID-hu model. Blood, 2002, 100(12): 4162

12、4168.4 Mohty M, Stoppa AM, Blaise D, et al. Differential regulation of dendritic cell function by the immunomodulatory drug thalidomide. J Leukoc Biol, 2002, 72(5): 939945.5 Kakimoto T, Hattori Y, Okamoto S, et al. Thalidomide for the treatment of refractory multiple myeloma: association of plasma concentrations of thalidomide and angiogenic growth factors with clinical outcome. Jpn J Cancer Res, 2002,93:10291036.6 Rajkumar SV，wizig TEA review of anglogenesis and antiangiogenic therapy wi