骨質疏松癥的藥物治療

1、二炮總醫(yī)院內分泌科 李全民寫在課前的話骨質疏松是一種常見疾病。隨著老齡化的進展，其發(fā)生率越來越高，而且易發(fā)生骨折，危害較大。其發(fā)病率、致殘率和死亡率均較高，一旦患病有必要進行規(guī)范化治療。本課介紹的重點內容是骨質疏松的藥物治療，通過學習有助于指導臨床實踐一、骨質疏松的定義、危害及診斷（一）骨質疏松的定義WHO定義骨質疏松是一種以骨量低下、骨微結構破壞，導致骨脆性增加，容易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病。NIH認為骨質疏松癥是骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼疾病。骨強度主要由骨密度和骨質量來體現(xiàn)。由于這種疾病隨著老齡化的進展，發(fā)病率越來越高，而且易發(fā)生骨折，所以其危害比較大。（二）骨質疏松的危害

2、及規(guī)范治療必要性骨質疏松的第一個特點是發(fā)病率高，有資料統(tǒng)計60歲以上骨質發(fā)生率是女性56%，男性29%；大于65歲的骨質疏松患者，70%的骨折可以歸因于骨質疏松。第二個特點是致殘率高， 1/4的人需要家庭護理，長期臥床帶來褥瘡、肺炎、肌肉萎縮、下肢靜脈血栓等。第三個特點是死亡率比較高，髖部骨折兩年內的死亡率是25%。所以骨質疏松是一種發(fā)病率、致殘率、死亡率比較高的疾病，危害較大，有必要進行規(guī)范化治療。（三）骨質疏松癥的診療思路骨質疏松臨床診療的思路是早期要看有無危險因素，有無臨床表現(xiàn)，據(jù)此進一步對骨質疏松進行診斷，診斷以后制定治療方案或治療原則。同時要進行早期的識別和篩查，然后進行診斷和鑒別診

3、斷，最后進行治療。骨質疏松治療的最終目標是預防骨折初次和再次發(fā)生。很多骨質疏松沒有癥狀，有一部分人有疼痛感覺，所以最常見的兩個治療目標第一個是針對疼痛，消除疼痛，第二個是最終目標治療骨折。對于低骨密度，沒有骨折的病人干預的目的是要預防和減少發(fā)生第一次骨折。如果病人已經發(fā)生了一次骨折，治療目的要預防發(fā)生第二次骨折，所以骨質疏松治療的最終目的是預防骨折的初次發(fā)生和再次發(fā)生。二、抗骨質疏松的規(guī)范治療（一）抗骨質疏松需治療的人群病人有身高變矮、脊柱變形或脆性骨折史就可能有骨折，必要時可以拍X光片判斷有無骨折。有脆性骨折的話不管骨密度測定結果如何和有無危險因素都需要進行基礎治療加抗骨質疏松的藥物治療。沒

4、有骨折要看骨密度，如果骨密度小于2.5，不管有無危險因素都需要進行基礎治療加抗骨質疏松藥物治療。如果骨密度在-1到-2.5是低骨量的人群，要判斷有無危險因素，有危險因素需要進行基礎治療加藥物治療，沒有危險因素可以進行基礎治療，比如生活方式改變，補鈣劑等。危險因素主要包括：第一，在生活飲食上低鈣或高蛋白攝入、酒精中毒、吸煙、咖啡等。第二，維生素D缺乏引起鈣異常，飲食缺維生素D或缺日曬。第三，有內分泌性疾病，雄激素減少，降鈣素缺乏。第四，長期服用激素、抗驚厥藥物。第五，活動減少或不良的生活習慣。由上表可見骨質疏松需要治療的人群。有骨折不管骨密度測定結果如何和有無危險因素都需要治療。沒有骨折的話才根

5、據(jù)骨質疏松的數(shù)值進行治療。（二）骨質疏松的規(guī)范治療骨質疏松的治療包括三方面：（1）病因治療；（2）基礎治療；（3）藥物治療。所謂基礎治療調整生活方式、營養(yǎng)、運動、增加陽光照射，避免嗜煙、酗酒或慎用影響骨代謝藥，除此之外補充骨健康基本補充劑，如維生素D或鈣劑。所謂藥物治療是抑制骨吸收、促進骨形成或用其他的抗骨質疏松治療，可以改善骨密度，減少骨折發(fā)生的幾率。所以骨質疏松是三方面病因治療、基礎治療和藥物治療。骨質疏松規(guī)范治療的要點：（1）重視病因的尋找及積極去除病因。（2）基礎治療是治療的開端和基礎，單純鈣劑不能預防和治療骨質疏松，需聯(lián)合抗骨質疏松藥；但用抗骨質疏松藥需以補足鈣劑為前提；鈣劑加維生素

6、D能預防長期用激素(<15mg/d)引起的骨質疏松，但不能有效治療骨質疏松，需聯(lián)合抗骨質疏松藥。（3）熟練掌握抗骨質疏松藥物的特點，選擇正確的藥物。1. 骨質疏松基礎治療基礎治療包括調整生活方式和補充骨健康劑。生活方式調整包括加強營養(yǎng)，運動，增加日光照射，避免嗜煙、酗酒及慎用影響骨代謝的藥物，還有要防止跌倒。補充骨健康補充劑是要補充鈣劑、維生素D等。還要注意避免跌倒的危險因素，跌倒的因素包括：（1）年齡；（2）步態(tài)或平衡不穩(wěn)，肌力低下；（3）視力低下，如老年人白內障會增加跌倒的可能；（4）營養(yǎng)不良，過度酒精攝入；（5）某些相關疾病，如關節(jié)炎、糖尿病、體位性低血壓、感知障礙、周圍神經病變；

7、（6）過度用藥，如精神類藥物、抗高血壓藥物；（7）穿拖鞋、高跟鞋；（8）家局環(huán)境，如燈光低暗，散在的小塊地毯，散在的電線或地板濕滑、地面不平，沒有把手或防滑墊的浴缸，地面上過多的臺階，跨越寵物等；（9）環(huán)境因素包括地濕滑、破碎的地面或臺階有冰、雪等。減少以上容易跌倒的危險因素，可以減少骨折的發(fā)生率。正常情況下皮膚經過太陽照射在一定溫度下可以形成維生素D，維生素D在在肝臟可以經過25-羥化酶的作用形成25 (OH)D3，再在腎臟進一步羥化，形成完全有活性的1，25 (OH)2D3，所以根據(jù)病人情況可以選用不同的維生素D3。正常情況下，7-脫氫膽固醇在紫外線照射下形成維生素D3的前體，然后形成維生

8、素D3，再經過兩次羥化而發(fā)生作用。食物或藥物里是維生素D3，經過羥化也可以形成活性物質，如果病人腎臟有病，1-羥化酶不能發(fā)生羥化，就要補充1，25 (OH)2D3，才不至于影響藥物的療效。所以要根據(jù)不同人群選用不同的維生素D3。維生素D3在肝臟經過25-羥化酶形成25 (OH)D3，在腎臟經過1-羥化酶形成1，25 (OH)2D3。在臨床上對于正常人由于肝腎功能正常，多曬太陽或用普通的維生素D3就可以，成年人每天可以補充200IU，老人可以補充400-800IU。對于骨質疏松的人群，如果腎功能不良適于用阿爾法骨化醇或羅蓋全，如果肝功能不全，適于用羅蓋全。對于絕大多數(shù)骨質疏松者的血25(OH)D

9、3正常，提示普通VitD正常，而主要為活性VD不足，因腎合成受損。在臨床上不同的人群可以選用不同的維生素D3，那么活性維生素D的優(yōu)勢是什么？維生素D可以促進鈣在腸道的吸收，對皮質骨質疏松如老年性骨質疏松有比較好的效果，可以提高記憶力、改善肌痛、減少跌倒傾向，還可以在一定程度上降低骨痛。需要注意的是用了活性維生素D3以后可以增加血液中鈣濃度，需要定期監(jiān)測血鈣和尿鈣水平。骨營養(yǎng)劑包括鈣和維生素D，對于骨質疏松患者補充足量的鈣是預防骨折、治療骨質疏松所必須的。按照我國營養(yǎng)學會的推薦，成年人每天應該補充800mg元素鈣，絕經期后婦女和老年人每天需要補充1000mg元素鈣，但一般人的飲食每天有400mg

10、元素鈣，所以對成年人還需要再補充400mg。而維生素D的攝入量是成年人每天200IU，老年人400-800IU。鈣劑用于治療骨質疏松時，應該和其他藥物聯(lián)合使用。目前還沒有充分證據(jù)表明單純補鈣可以替代其他抗骨質疏松藥物治療。所以維生素D用于治療骨質疏松時應當與其他藥物聯(lián)合使用。對于骨質疏松的治療，基礎設施是重要的，但是光靠基礎設施補充鈣和維生素D又是不夠的。關于骨質疏松規(guī)范治療的要點說法錯誤的是（ ）窗體頂端A. 重視病因的尋找，積極去除病因B. 病因治療是治療的開端和基礎C. 單純鈣劑不能預防和治療骨質疏松，需聯(lián)合抗骨質疏松藥D. 熟練掌握抗骨質疏松藥物的特點，選擇正確的藥物窗體底端A. 重視

11、病因的尋找，積極去除病因B. 病因治療是治療的開端和基礎C. 單純鈣劑不能預防和治療骨質疏松，需聯(lián)合抗骨質疏松藥D. 熟練掌握抗骨質疏松藥物的特點，選擇正確的藥物正確答案：B解析：骨質疏松規(guī)范治療的要點包括：（1）重視病因的尋找及積極去除病因。（2）基礎治療是治療的開端和基礎，單純鈣劑不能預防和治療骨質疏松，需聯(lián)合抗骨質疏松藥；但用抗骨質疏松藥需以補足鈣劑為前提；鈣劑加維生素D能預防長期用激素(<15mg/d)引起的骨質疏松，但不能有效治療骨質疏松，需聯(lián)合抗骨質疏松藥。（3）熟練掌握抗骨質疏松藥物的特點，選擇正確的藥物。所以B選項錯誤，應選B。2. 骨質疏松藥物治療治療骨質疏松的藥物分兩

12、類：一類是骨吸收抑制劑，另一類是骨形成促進劑。在臨床上用的主要是骨吸收抑制劑。用抗骨吸收的藥物臨床治療的主要目標是獲得骨量和預防骨折。（1）骨吸收抑制劑性激素替代治療A優(yōu)勢：a.治療骨質疏松療效確切；b.降低心血管病風險，大概可以減少50%，使心血管的風險減少一半；c.緩解潮熱癥狀和改善睡眠，提高生活質量；d.緩解陰道萎縮；e.可能預防早老癡呆。B劣勢：a.長期治療可能會增加乳腺癌的發(fā)生率，治療5 年以上的乳腺癌增加20%；b. 引起子宮內膜增生；c. 引起異常陰道出血；d. 引起偏頭痛；e. 增加深靜脈血栓和栓塞；f. 認知功能下降。C. 性激素替代治療原則：a.明確適應證，即有絕經期癥狀的

13、骨質疏松婦女，卵巢早衰或卵巢切除者；b. 明確禁忌證：雌激素依賴性腫瘤，如乳腺癌，子宮內膜癌；另外還有血栓病，不明原因陰道出血，活動性肝病，結締組織??；c. 絕經早期開始，最低有效劑量進行治療；d. 治療個體化，療程、方案、劑量、劑型等都可以個體化；e. 加強安全性監(jiān)測，尤其是乳腺和子宮。D.性激素替代治療藥物選擇：骨質疏松絕經期前后的女性子宮已經切除的可單純用雌激素，子宮完整可以用孕激素、雌激素聯(lián)合用藥。雌激素刺激內膜增生的發(fā)生率大概是15%，可以定期加用孕激素來抵消，可以使發(fā)生率降低到2%-7%。選擇性雌激素受體調節(jié)劑選擇性雌激素受體調節(jié)劑可以選擇性的與骨細胞和心臟上的雌激素受體結合，抑制

14、骨丟失和保護心臟，同時對乳腺或子宮表現(xiàn)出抗雌激素的作用，可以作為乳腺癌的輔助治療。這類藥有很多種，第一代有他莫昔芬，第二代有雷洛昔芬，第三代左美洛昔芬等。第一代主要降低乳腺癌危險，但對子宮內膜仍有刺激作用，發(fā)生凝血危險增加；第二代對骨的選擇性更強，而對性器官沒有太多作用。A優(yōu)勢：a.對骨密度有益；b. 降低首次及再次脊椎骨折風險；c. 降低乳腺癌發(fā)生風險；d. 不增加子宮出血和子宮內膜癌風險；e. 降低膽固醇7%，低密度脂蛋白11，不改變高密度脂蛋白。B劣勢：a.不降低髖部骨折風險；b. 增加靜脈血栓危險；c. 少數(shù)發(fā)生血管舒縮癥狀，使圍絕經期婦女潮熱加重。降鈣素A優(yōu)勢：a.有效降低椎體骨折危

15、險性；b. 最適于骨質疏松合并明顯疼痛者短期鎮(zhèn)痛。B劣勢：a.抑制骨吸收、提高骨密度作用相對較弱；b. 對非椎體骨折，尤其是髖部骨折，危險降低無明確證據(jù)；c. 出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)抗藥性。 雙磷酸鹽A優(yōu)勢：a.迅速抑制骨轉換和提高骨密度；b. 唯一具有10年臨床數(shù)據(jù)；c. 能有效降低全身各部位骨折危險性；d. 具有循證醫(yī)學的一切證據(jù)。B劣勢：a.胃腸道不良反應；b. 禁用于食道炎，食道和胃潰瘍者，體弱不能坐或站立者；c. 罕見下頜骨壞死。上表顯示的是國內外進行的一些研究，放在一起可見不同藥物對椎體骨折和非椎體骨折是否有效。二磷酸鹽對椎體骨折有效，對非椎體骨折也有效。而降鈣素對椎體骨折作用相對弱一些。

16、伊替膦酸鹽也是對椎體骨折有效。雌激素替代治療對椎體骨折和非椎體骨折都有效，對非椎體骨折相對作用要弱。甲狀旁腺素對椎體骨折、非椎體骨折都有效。雌激素選擇，受體選擇性調節(jié)劑主要對椎體骨折有。利噻磷酸納對于椎體骨折和非椎體骨折都有效。鍶鹽對于椎體骨折效果更好，對于非椎體骨折也有一定作用。以上是現(xiàn)有臨床常見的骨質疏松治療藥物做的研究，根據(jù)這些薈萃研究可以看到這些藥物各有優(yōu)缺點，很多藥就是對椎體骨折治療效果比較好，而對于非椎體骨折有效的藥物相對要少。（2）骨形成促進劑甲狀旁腺激素A優(yōu)勢：a.增加骨密度；b. 預防椎體骨折；c. 預防非椎體骨折。B劣勢：a.治療時間不宜超過2年；b. 需肌肉注射；c. 易

17、引起高鈣血癥，需監(jiān)測血鈣濃度。治療骨質疏松的藥物分為兩類促骨形成劑和抗骨吸收劑，那么這兩種藥物在降低椎體骨折危險性和增加椎體骨密度方面哪個更有效？上表是促骨形成和抗骨吸收藥的比較，降鈣素，雷諾昔芬、利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉都可以有效的降低椎體骨折，降低最明顯的是阿侖膦酸鹽。而增加椎體骨密度的主要是氟化物其他的增加幅度都有限在1%-8%。（三）抗骨質疏松藥物的聯(lián)合治療抗骨質疏松藥物的聯(lián)合治療主要適合于嚴重的骨質疏松或單一治療無效的患者，聯(lián)應用不同藥理機制的藥物，以提高療效，減少副作用。根據(jù)國內外研究從1999年到2006年Medline檢索到43篇文章，其中有13篇符合隨機對照的原則，其結果是：1

18、.阿侖膦酸鈉加性激素替代治療的療效優(yōu)于單用性激素替代治療，可以發(fā)揮1+1大于1的作用。2.阿侖膦酸鈉加甲狀旁腺素片聯(lián)合治療不如單一的甲狀腺素片斷，可能原因是骨形成需要一定的破骨，而阿侖膦酸鈉的抑制破骨作用太強，結果是1+1反而小于1。3.骨化三醇加上性激素替代治療優(yōu)于單用性激素替代治療。4.甲狀腺片斷加上性激素替代治療優(yōu)于單用性激素替代治療。5.甲狀旁腺激素片斷加雷諾昔芬的療效優(yōu)于單用甲狀腺素片斷的治療。6.雷諾昔芬加氟制劑的療效優(yōu)于單有氟制劑。7.骨化三醇加羥乙膦酸鈉優(yōu)于單用羥乙膦酸鈉的聯(lián)合治療。常用聯(lián)合方法有鈣劑加活性維生素D3加一種抗骨吸收藥，如二膦酸鹽或性激素替代。一般不主張降鈣素加阿侖膦酸鈉治療，對治療沒有太多好處。兩種抑制破骨細胞活性的藥物聯(lián)合，目前僅有的證據(jù)是低劑量雌激素替代加阿侖膦酸鈉更為有效，而其他的聯(lián)合都沒有證據(jù)。伴有骨痛的骨質疏松癥的治療方案是用鈣劑加活性維生素D3加降鈣素，數(shù)周后等骨痛明顯緩解后，停用降鈣素，繼續(xù)口服阿侖膦酸鈉。三、總結體會總之，抗骨質疏松是病因治療加基礎治療加抗骨質疏松治療的綜合治療。抗骨質疏松的前提條件是補足鈣劑和維生素D，但單純補鈣和維生素D不足以有效治療骨質疏松。二膦酸鹽是目前國內外治療骨質疏松的選用藥，除非患者有食道和胃活動性潰瘍及臥床不能直立，服用后出現(xiàn)嚴重胃腸疾病。其他的抗骨質疏松藥可以根據(jù)每個患者的特點來選用，因骨折有明顯骨