艾塞那肽注射液說明書

1、核準(zhǔn)日期： 年 月 日艾塞那肽注射液說明書請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用對艾塞那肽及其它成份過敏者禁用【藥物名稱】 通用名稱：艾塞那肽注射液英文名稱：Exenatide Injection漢語拼音：Aisainatai Zhusheye【成份】 本品主要成份為艾塞那肽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C184H282N50O60S分子量：4186.6 輔料：甘露醇、醋酸鈉三水合物、間甲酚（2.00-2.4mg/ml）、冰醋酸、注射用水?！拘誀睢勘酒窞闊o色澄明液體【適應(yīng)癥】本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者。 【規(guī)格】（1）

2、5g劑量刻度注射筆：0.25 mg/ml，1.2 ml/支，單次注射藥量5g，內(nèi)含60次注射的藥量。（2）10g劑量刻度注射筆：0.25 mg/ml，2.4 ml/支，單次注射藥量10g，內(nèi)含60次注射的藥量?！居梅ㄓ昧俊勘酒返钠鹗紕┝繛槊看?微克（g），每日2次，在早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)（或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長）皮下注射。不應(yīng)在餐后注射本品。根據(jù)臨床應(yīng)答，在治療1個月后劑量可增加至10微克。每日2次。每次給藥應(yīng)在大腿、腹部或上臂皮下注射給藥。本品推薦用于接受二甲雙胍、一種磺酰脲類、二甲雙胍合用一種磺酰脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上加用本

3、品時，可繼續(xù)使用二甲雙胍的目前劑量，因為合用本品發(fā)生低血糖而需要進行調(diào)整二甲雙胍劑量的可能性較低。在磺酰脲類治療基礎(chǔ)上加用本品，應(yīng)該考慮降低磺酰脲類的劑量，以降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險。（參照【注意事項】，低血糖）本品為無色澄明液體，當(dāng)溶液有顆粒、渾濁或變色時不得使用。過有效期后不得使用。尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。注射筆使用指南注射筆的詳細(xì)操作圖示和注射指導(dǎo)請參見本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊”。重要提示使用本注射筆前請仔細(xì)閱讀“注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現(xiàn)劑量錯誤、注射筆損壞或者發(fā)生感染。·每次使用前請檢查注射筆上的標(biāo)簽，確認(rèn)其為自己所用的5

4、g或10g注射筆。·每支新筆第一次使用前，必須按照新筆設(shè)置的要求進行設(shè)置。此設(shè)置僅在新筆第一次使用前進行。·如果注射筆有任何部分的破裂或損壞，則不得使用。·不推薦盲人或視力損傷者使用本注射筆。如需使用應(yīng)在接受過本品培訓(xùn)的人的幫助下使用。·不得將此本品的注射筆中的藥液移到其他注射器或藥瓶中使用·確認(rèn)本品筆芯中的藥液是澄明、無色且無顆粒物。如果不是，則不得使用。·請按照醫(yī)務(wù)人員推薦的無菌注射技術(shù)進行操作。·注射筆從第1次設(shè)定后最多可用30天。首次使用至30天后，既使用筆內(nèi)尚余藥液，也應(yīng)丟棄。當(dāng)開始使用艾塞那肽注射筆時，請將第1次

5、使用的日期和30天后的日期記錄在使用手冊的空白處。注射筆特點·預(yù)裝注射筆內(nèi)含有60次皮下注射的藥量，可供30天使用。·對5g注射筆每次注射劑量固定為5微克，對10g注射筆每次注射劑量固定為10微克。針頭·本品包裝盒內(nèi)無注射筆針頭。注射筆可使用： -29（細(xì)）、30或31（更細(xì)）號規(guī)格的一次性針頭。 請詢問醫(yī)生何種型號和長度的針頭合適您使用。·每次注射都應(yīng)使用新針頭。每次注射完成后均應(yīng)移除針頭以防止艾塞那肽注射液泄露，也可防止產(chǎn)生氣泡、減少針頭堵塞而將感染的風(fēng)險減到最低。·不得與他人共用你的注射筆或針頭。·使用前一定要確認(rèn)針頭牢固地安裝

6、在注射筆上。針頭未安裝好之前不得按注射按鈕。·使用過的針頭棄于放銳器用的容器中或按醫(yī)生的要求妥善處理。不得將注射筆在帶有針頭時丟棄。·醫(yī)生及醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)按當(dāng)?shù)匾蠡蚬芾硪?guī)定處理注射針頭。清潔·如果需要，可以用一塊干凈、潮濕的布擦拭注射筆的表面。·在正常使用過程中，注射筆芯頂部的外側(cè)可能會出現(xiàn)一些白色的顆粒?？梢杂镁凭啿蓟蚓凭藓灢寥ァ！静涣挤磻?yīng)】 臨床研究數(shù)據(jù)與二甲雙胍、一種磺酰脲類或二者合用身體各系統(tǒng)/不良反應(yīng)類型發(fā)生頻率*事件 1% 及 10% 10%胃腸道不適腹瀉消化不良胃腸道返流性疾病惡心嘔吐一般狀況和注射部位反應(yīng)無力（多數(shù)報告為虛弱）感覺不安

7、代謝及營養(yǎng)異常食欲下降低血糖（合用磺酰脲類）低血糖（合用二甲雙胍及磺酰脲類）神經(jīng)系統(tǒng)異常眩暈頭疼皮膚及皮下組織異常多汗*數(shù)據(jù)來源于3項30周安慰劑對照臨床試驗（艾塞那肽組N=963）艾塞那肽與一種磺酰脲類合用，或艾塞那肽與二甲雙胍及一種磺酰脲類合用，與對照組（安慰劑合用磺酰脲，或安慰劑合用一種磺酰脲及二甲雙胍）相比低血糖的發(fā)生率增加，并表現(xiàn)出與艾塞那肽和磺酰脲類呈劑量依賴性。大多數(shù)低血糖的程度為輕到中度，可通過口服碳水化合物緩解。（見【注意事項】）為減少與磺酰脲類合用時發(fā)生低血糖的風(fēng)險，應(yīng)考慮降低磺酰脲類藥物的原有劑量。（見【用法用量】）然而，本品與二甲雙胍何用時，相對于安慰劑合用二甲雙胍對照

8、組，低血糖的發(fā)生率并未升高。報告的最常見的不良反應(yīng)為具有劑量依賴性的輕度到中度惡心。大多數(shù)治療開始時出現(xiàn)惡心的患者，癥狀的發(fā)生頻度和嚴(yán)重程度會隨著繼續(xù)治療時間的延長而減輕。在30周安慰劑對照研究中，患者因不良反應(yīng)事件退出臨床試驗的發(fā)生率在艾塞那肽治療組為7%，而在安慰劑組為3%。導(dǎo)致艾塞那肽治療組患者退出試驗的最常見不良反應(yīng)為惡心（占3%）和嘔吐（占%）；在安慰劑組，%的患者因惡心退出試驗，0%因嘔吐退出試驗。在52周的開放延長試驗中所觀察到的不良事件類型與30周對照試驗中所觀察到的相似。自發(fā)報告自本品上市以來，報告了下述其它的不良反應(yīng)：胃腸道不適：腹脹、腹痛、噯氣、便秘、胃腸脹氣（少見），急

9、性胰腺炎（罕見）。（見【注意事項】）一般狀況和注射部位反應(yīng)：注射部位反應(yīng)（常見）。變態(tài)反應(yīng)：過敏反應(yīng)（非常罕見）。研究發(fā)現(xiàn)：合用華法林時INR升高且有些報告伴有出血。（見【注意事項】及【藥物相互作用】）代謝和營養(yǎng)異常：脫水（罕見），通常伴有惡心、嘔吐和/或腹瀉，體重減輕。（見【注意事項】）神經(jīng)系統(tǒng)異常：味覺障礙（少見），嗜睡（罕見）。皮膚和皮下組織異常：瘙癢癥和/或蕁麻疹、斑丘疹、血管性水腫（罕見）、脫發(fā)（罕見）。腎及尿路異常：腎功能改變，包括急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭惡化、腎功能損傷、血清肌酐升高（罕見）。（見【注意事項】）免疫原性與蛋白和多肽藥物的潛在免疫原性特征一致，在接受本品治療后

10、，患者可能產(chǎn)生抗艾塞那肽抗體。大多數(shù)產(chǎn)生抗體的患者，其抗體滴度隨時間延長而降低。在安慰劑對照臨床試驗中，治療30周時38%患者產(chǎn)生了低滴度的抗艾塞那肽抗體。這組患者血糖控制（HbA1c）水平通常與無抗體滴度患者的相似。治療30周時，另有6 % 的患者產(chǎn)生較高的抗體，其中約一半（在30周對照試驗中為艾塞那肽組患者的3% ）患者的血糖對本品應(yīng)答反應(yīng)衰減; 其余患者的血糖應(yīng)答與未產(chǎn)生抗體的患者相似。【禁忌】 本品禁用于對艾塞那肽或本品其其它成分過敏的患者。【注意事項】 對于胰島素依賴患者本品不可以替代胰島素。本品不適合1型糖尿病患者或糖尿病酮酸中毒的治療。接受本品治療的患者在上市后報告中有急性胰腺炎

11、的病例，應(yīng)告知患者劇烈的腹痛并有可能伴有嘔吐是急性胰腺炎的典型癥狀。一旦疑似胰腺炎，應(yīng)停止使用本品及其它可疑的藥物，同時進行確診檢查及適時的治療。對確診為胰腺炎但并未確定由其它原因引起的胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用本品。不推薦本品用于終末期腎臟疾病或嚴(yán)重腎功能不全（肌苷清除率30ml/min）患者。接受透析的終末期腎臟疾病患者，由于胃腸道不良反應(yīng)，不能很好地耐受單劑量5微克本品。尚未進行本品在嚴(yán)重胃腸道疾?。òㄎ篙p癱）患者中的研究。本品通常可引起為腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐和腹瀉。因此，不推薦本品用于嚴(yán)重胃腸道疾病患者。本品對18歲以下患者的安全性和有效性尚未確立。（參見【藥代動力學(xué)】）尚未進行

12、本品與胰島素、D-苯丙氨酸衍生物、氯茴苯酸類、a-葡萄糖苷酶抑制劑、普蘭林態(tài)（amylinomimetics）或二肽基肽酶IV抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors）合用的研究已有罕見的自發(fā)報告有腎功能改變，包括血清肌酐升高，腎功能損傷，慢性腎功能衰竭惡化和急性腎功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情況發(fā)生在接受一種或多種影響腎功能/水化狀態(tài)的藥理學(xué)制劑和/或出現(xiàn)惡心、嘔吐/腹瀉這些可能影響水化狀態(tài)癥狀的患者中。合用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，非甾體抗炎藥和利尿藥。停止使用產(chǎn)生潛在病因的藥物（包括艾塞那肽）并給予支持性治療，觀察到腎功能改變可以逆轉(zhuǎn)。在臨

13、床前和臨床研究中未見艾塞那肽對腎臟有直接危害。（參見【不良反應(yīng)】中“自發(fā)報告”）罕見急性胰腺炎的自發(fā)報告。應(yīng)告知患者急性胰腺炎的典型癥狀：持續(xù)、劇烈的腹痛。并且一旦疑似為胰腺炎，應(yīng)停止使用艾塞那肽。給予支持性治療后胰腺炎可治愈，但有非常罕見的病例出現(xiàn)胰腺壞死、出血性胰腺炎和/或死亡。如果確診為胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用艾塞那肽。自本品上市以來，有一些關(guān)于華法林和本品合用后出現(xiàn)INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比率）升高、有時伴有出血的自發(fā)報告。（參見【藥物相互作用】及【不良反應(yīng) 】）艾塞那肽治療的患者中，有報告體重快速減輕每周超過1.5Kg的事件。這種體重減輕的程度可能會產(chǎn)生有害的后果。低血糖與安慰劑合用磺酰脲類

14、相比，本品合用磺酰脲類低血糖發(fā)生率升高。為了降低本品合用磺酰脲類發(fā)生低血糖的風(fēng)險，可考慮減少磺酰脲類藥物的劑量。（參見【用法用量】）然而，與安慰劑合用二甲雙胍相比，未觀察到本品合用二甲雙胍后低血糖的發(fā)生率增高。與安慰劑合用噻唑烷二酮類相比，本品合用噻唑烷二酮類后低血糖的發(fā)生率相似。當(dāng)本品作為單一療法使用時，低血糖的發(fā)生率為5%，而安慰劑為1%.在健康志愿者的隨機、雙盲、對照研究中，本品不會改變反調(diào)節(jié)激素對胰島素誘發(fā)的低血糖的應(yīng)答。對駕駛和操作機器的影響當(dāng)艾塞那肽與磺酰脲類藥物合用時，應(yīng)告知患者在駕駛或操作機器時采取必要措施防止發(fā)生低血糖?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠根據(jù)AUC，當(dāng)小鼠的全身暴露

15、量為人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的3倍時，艾塞那肽可能造成小鼠胚胎和新生仔生長遲滯及骨骼效應(yīng)。，根據(jù)AUC，當(dāng)兔全身暴露量（AUC）相當(dāng)于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的12倍時，艾塞那肽可能造成兔骨骼效應(yīng)。尚無妊娠婦女的足夠資料和良好的對照臨床研究。因此，只有本品對胎兒的潛在益處大于潛在風(fēng)險時，才考慮妊娠期間使用本品。雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量6 、 68 或760 微克/公斤/天的艾塞那肽，即使劑量高達760微克/公斤/天，根據(jù)AUC，全身暴露量為人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的390倍時，亦未見胚胎毒性效應(yīng)。在小鼠妊娠的第6天到1

16、5天 （器官發(fā)生期），皮下注射劑量6 、68 、460 、760微克/公斤/天的艾塞那肽，在6微克/公斤/天劑量組，觀察到腭裂（有些伴有缺口）以及不規(guī)則的肋骨和顱骨的骨化，根據(jù)AUC，此全身暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的3倍時。在兔妊娠的第618天 （器官發(fā)生期），皮下注射劑量0.2 、2 、22 、156 、260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2微克/公斤/天劑量組，觀察到不規(guī)則骨化。根據(jù)AUC，此全身暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的12倍。在小鼠妊娠的第6天至哺乳期第20天（斷奶），皮下注射劑量6 、68 或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在6微克/

17、公斤/天劑量組，觀察到產(chǎn)后2-4天新生仔死亡數(shù)目增加，根據(jù)AUC，此全身暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的3倍。哺乳婦女尚目前不清楚是否在人乳中分泌?？紤]到許多藥物都在人乳中分泌且艾塞那肽對哺乳嬰兒潛在的臨床顯著不良反應(yīng)，根據(jù)藥物對哺乳婦女的重要性，需決定是否停止哺乳或中斷給藥。對小鼠的研究表明，艾塞那肽在乳汁中濃度很低（低于或相當(dāng)于皮下給藥后母體血漿濃度的2.5%） 。哺乳期婦女應(yīng)慎用本品?！緝和盟帯可形创_定本品在兒童患者中安全性和有效性?！纠夏暧盟帯恳言?82例年齡在65歲或以上患者和16位75歲及以上的患者中對本品進行研究，在這些老年患者和年輕患者間沒有觀察到安全性或

18、有效性的差異。 【藥物相互作用】本品延緩胃排空作用可減少口服藥物的吸收程都和速度。對正在口服需快速通過胃腸道吸收藥物的患者，使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。對療效依賴于閾濃度的口服藥物，如抗生素，建議患者在注射本品前至少1小時服用這些藥物。如果這些藥物需要與食物同服，應(yīng)建議患者在本品注射的間隔與膳食或點心同時服用。地高辛口服地高辛（0.25毫克，每日1次）時，合用重復(fù)劑量的艾塞那肽（每次10微克、每日二次），可降低地高辛的Cmax 17%，Tmax延遲了約2.5小時，但總體穩(wěn)定狀態(tài)的藥代動力學(xué)暴露量（AUC）無改變。洛伐他汀與單獨服用洛伐他汀相比，洛伐他汀（40毫克、單劑量）與艾塞那肽注射液（每次10微克、每

19、日二次）合用，洛伐他汀AUC和Cmax分別下降約40%和28%，且Tmax延遲約4小時。在一項為期30周的艾塞那肽對照臨床試驗中，已服用HMG- CoA還原酶抑制劑的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平與基線相比無相應(yīng)的改變。賴諾普利在服用恒定劑量賴諾普利（5-20毫克/天）的輕、中度高血壓的患者中，合用本品（每次10毫克、 每日2次），不改變賴諾普利穩(wěn)態(tài)Cmax或者AUC。穩(wěn)態(tài)Tmax延遲了2小時?；颊?4小時平均收縮壓和舒張壓沒有改變。對乙酰氨基酚在注射10微克本品后的0、1、2小時和4h合用乙酰氨基酚（單次服用1000毫克），對乙酰氨基酚AUC分別減少21%、23%、24%和14%，Cmax

20、分別下降了37%、56%、54%和41%；Tmax從單獨使用的0.6小時的分別延長至0.9、4.2、3.3h和1.6小時。但在給予艾塞那肽注射液前1小時服用乙酰氨基酚，對乙酰氨基酚的AUC、Cmax和Tmax則無顯著變化。華法林在健康志愿者中，華法林（25毫克）合用重復(fù)劑量的艾塞那肽注射液（給藥第1-2天：每次5微克，每日二次；給藥第3-9：每次10微克，每日二次），華法林Tmax約延遲了2小時。未觀察到華法林S-和R-對映體Cmax或AUC的臨床相關(guān)作用。本品不改變?nèi)A法林的藥效學(xué)（根據(jù)INR反應(yīng)評估）特性?！舅幬镞^量】在本品臨床試驗中， 給3個2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克（最高推薦

21、劑量的10倍）的過量艾塞那肽 。過量的效應(yīng)包括嚴(yán)重惡心，嚴(yán)重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者中的1位出現(xiàn)了嚴(yán)重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。3位受試患者均恢復(fù)且無合并癥。在過量情況下，應(yīng)根據(jù)患者的臨床體征和癥狀進行適當(dāng)支持治療。【臨床試驗】與二甲雙胍和/或磺酰脲類合用進行了三項為期30周、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，以評價艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、單用磺酰脲類或二甲雙胍和/或磺酰脲類合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。共1446患者隨機進入三項臨床研究：其中991 （68.5%）位為高加索人、224（15.5 %）位為西班牙人、174 （12.0%）位為黑人。試驗基線

22、時平均HbA1c值的范圍為8.2 %-8.7 % 。在4周的安慰劑導(dǎo)入期后，患者隨機接受本品5微克，每日二次； 本品 10微克，每日二次或安慰劑每日二次（分別在早餐和晚餐前注射）治療，同時繼續(xù)服用患者前后使用抗糖尿病藥物。所有接受艾塞那肽注射液治療的患者試驗前4周的起始劑量均為5微克、每日二次。4周后，有些患者繼續(xù)接受本品5微克、每日二次，其他患者劑量增加到10微克、每日二次。安慰劑組患者整個研究期均接受安慰劑，每日二次。每個研究的主要終點為治療30周HbA1c相對基線的平均變化。30周臨床研究的結(jié)果總結(jié)見表1 。表1：艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍與磺酰脲類合用血糖仍控制不

23、佳的2型糖尿病患者中的30周、安慰劑對照臨床試驗結(jié)果 安慰劑 艾塞那肽 艾塞那肽 每日二次 5微克每日二次 10微克*每日二次 與二甲雙胍合用ITT人群（N） 113 110 113 HbAlc(%),均值基線 8.2 8.3 8.230周時變化 0.1 -0.4 -0.8達到HbA1c 7%比例§ 13% 31.6% 46.4%體重（Kg），均值基線 99.9 100.0 100.930周時變化 -0.3 -1.6 -2.8 與磺酰脲類合用ITT人群（N） 123 125 129 HbAlc(%),均值基線 8.7 8.5 8.630周時變化 0.1 -0.5 -0.9達到HbA1

24、c 7%比例§ 8.8% 32.6% 41.3%體重（Kg），均值基線 99.1 94.9 95.230周時變化 -0.6 -0.9 -1.6 與二甲雙胍加用磺酰脲類合用ITT人群（N） 247 245 241HbAlc(%),均值基線 8.5 8.5 8.530周時變化 0.2 -0.6 -0.8達到HbA1c 7%比例§ 9.2% 27.4% 33.5%體重（Kg），均值基線 99.1 94.9 98.430周時變化 -0.9 -1.6 -1.6*艾塞那肽5微克、每日二次，用藥一個月；然后10微克、每日二次，用藥6個月，每日早餐和晚餐前給藥 治療組對安慰劑組P0.05

25、治療組對安慰劑組P0.0001， §納入分析的患者基線HbA1c7%HbA1c（糖化血紅蛋白）在三項對照臨床試驗中，對單用二甲雙胍、磺酰脲類、或二種藥物合用的患者加用艾塞那肽與加用安慰劑進行比較，與基線相比，加用艾塞那肽注射液組在治療30周時HbA1c有統(tǒng)計學(xué)顯著降低（表1）。 此外，在三項臨床試驗中，用艾塞那肽注射液治療30周，5微克和10微克組患者HbA1c相對基線的 具有統(tǒng)計學(xué)顯著的量效關(guān)系。空腹和餐后血糖本品與二甲雙胍、磺酰脲類或二甲雙胍和磺酰脲類長期合用，在整個30周治療期統(tǒng)計學(xué)顯著且劑量依賴的降低空腹和餐后血漿葡萄糖濃度。三項對照臨床試驗的匯總數(shù)據(jù)表明，兩個艾塞那肽注射液

26、組與安慰劑組相比， 30周治療期中的平均空腹及餐后血糖濃度相對基線有統(tǒng)計學(xué)顯著降低。30周治療期空腹血糖的變化與基線相比：艾塞那肽注射液5微克、每日二次治療組降低8mg/dl；艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組降低 10mg/dl；而安慰劑組升高12mg/ dl。30周治療期餐后2小時血糖的變化與基線相比： 艾塞那肽注射液5微克、每日二次治療組降低63mg/dl； 艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組下降71mg/dl； 而安慰劑組升高11mg/dl。 達到HbA1c7%的患者比例本品與二甲雙胍、磺酰脲類、或二甲雙胍和磺酰脲類合用的30周治療期中，與安慰劑組相比，達到HbA1c 7%的患

27、者比例明顯增高且統(tǒng)計學(xué)顯著（見表1） 。體重在這三項對照臨床試驗中，與安慰劑（每日二次）組相比，30周治療期中使用艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組的2型糖尿病患者的體重較基線有多降低（見表1 ）。一年期臨床結(jié)果163位來自30周安慰劑對照臨床試驗的患者共完成了52周艾塞那肽注射液10微克、每日二次的試驗，患者HbA1c相對基線的變化在30周和52周分別降低1.0 %和1.1 %。同時，相應(yīng)的空腹血糖分別降低14.0 mg / dl和25.3 mg / dl ，體重分別減輕2.6Kg和3.6Kg。這些患者的基線與整個臨床對照試驗人群基線值相似。已證明艾塞那肽對血脂參數(shù)無不良反應(yīng)。觀察到伴隨

28、體重降低，甘油三酯有降低的趨勢。臨床研究證實艾塞那肽可改善細(xì)胞功能，此功能通過細(xì)胞功能穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-B）和胰島素原對胰島素比率測定。一項藥效學(xué)研究證明，2型糖尿病患者（n=13）靜脈推注葡萄糖后，艾塞那肽可恢復(fù)第一時相胰島素分泌，改善第二時相胰島素分泌。在一項長達52周的對照研究證明，無論是否發(fā)生惡心這種不良反應(yīng)，使用艾塞那肽治療可降低體重。盡管發(fā)生惡心的患者體重較未發(fā)生惡心的患者降低得更多（平均體重降低2.4Kg對1.7Kg）。已經(jīng)證明艾塞那肽可通過降低食欲和增加飽脹感而減少食物攝入?！舅幚矶纠怼克幚碜饔冒请氖呛铣呻念?，最初在鈍尾毒蜥（Lizard Heloderma suspec

29、tum）中發(fā)現(xiàn)。與胰島素、磺酰脲類（包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸類）、雙胍類、噻唑烷二酮類、a-葡萄糖苷酶抑制劑、amylinomimetics和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑相比，艾塞那肽具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用。作用機制由胃腸道釋放進入循環(huán)的腸促胰島素分泌激素，例如胰高血糖素樣肽-1（GLP-1），增強葡萄糖依賴胰島素分泌，并具有其它抗高血糖藥作用，艾塞那肽是腸促胰島素分泌激素類似物，有與腸促胰島素分泌激素類似物的增強葡萄糖依賴胰島素分泌和其它抗高血糖藥作用。本品促進胰腺細(xì)胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素、抑制胰高血糖素過量分泌并且能夠延緩胃排空。艾塞那肽的氨基酸序列與人GLP- 1氨基

30、酸序列部分重疊。艾塞那肽在體外可與已知的人GLP- 1受體結(jié)合并激活受體。通過cAMP和/或其它細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的作用來增強葡萄糖依賴性的胰島合成和體內(nèi)胰腺細(xì)胞的胰島素分泌。當(dāng)血糖升高時，艾塞那肽可促進細(xì)胞釋放胰島素。在體內(nèi)，艾塞那肽具有與GLP-1類似的抗高血糖作用。本品通過降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖濃度來改善血糖控制。其作用描述如下：胰島素依賴性胰島素分泌：僅在血糖升高時，艾塞那肽可快速作用于胰腺細(xì)胞的葡萄糖應(yīng)答機制，促使胰島素釋放。當(dāng)血糖濃度降低和接近正常時，胰島素的分泌也隨之下降。第一相胰島素反應(yīng)：健康人在靜脈注射葡萄糖后的10分鐘內(nèi)大量分泌胰島素，即為“第一時相胰島素反應(yīng)”。

31、2型糖尿病患者表現(xiàn)為“第一時相的胰島素反應(yīng)”缺失。，這種缺失是由于2型糖尿病的早期細(xì)胞受損所致。注射治療劑量的本品可以恢復(fù)2型糖尿病患者對靜脈推注葡萄糖的第一時相胰島素反應(yīng)（圖1）。與生理鹽水相比，本品可顯著增加2型糖尿病患者第一時相和第二時相胰島素的分泌（兩者P0.001）。圖1：2型糖尿病患者注射艾塞那肽或生理鹽水及健康受試者靜注生理鹽水后胰島素分泌率的平均值（+標(biāo)準(zhǔn)誤）2型糖尿病患者接受胰島素靜脈輸注6.5小時（停止時間t=-30分鐘），至血漿葡萄糖濃度正常。T=0分鐘靜脈推注葡萄糖（0.3g/kg 在30秒；）前3小時，開始靜脈輸注本品或生理鹽水持續(xù)5小時胰高血糖素的分泌：對2型糖尿病

32、患者，艾塞那肽可減少胰高血糖素的分泌并在高血糖時降低血清胰高血糖素的濃度。通過較低胰高血糖素濃度進一步減少肝臟的葡萄糖輸出，從而降低胰島素的要求。但是，本品并不影響胰高血糖素對低血糖的正常反應(yīng)。胃排空：本品延緩胃的排空，從而使循環(huán)中食物來源的葡萄糖吸收下降。食物攝入量：在動物和人類中，已證給予艾塞那肽能減少食物的攝入。藥效學(xué)餐后血糖：艾塞那肽可以降低2型糖尿病患者的餐后血糖濃度（圖2） 。圖2 ：服用二甲雙胍、磺酰脲類或兩藥合用（N=54）的2型糖尿病患者加用艾塞那肽*1天后的餐后血糖濃度的平均值（+ 標(biāo)準(zhǔn)值）*平均劑量（7.8微克，根據(jù)體重）皮下注射。空腹血糖在患有2型糖尿病患者且空腹高血糖

33、患者中進行的單劑量交叉臨床研究表明，注射本品后，胰島素立即釋放。與安慰劑相比，注射本品后血漿血糖濃度顯著降低 （圖3 ） 。圖3 ：2型糖尿病患者（n = 12）空腹單次注射艾塞那肽*或安慰劑后血清和血漿葡萄糖濃度的平均值（+ 標(biāo)準(zhǔn)值）*根據(jù)基線體重，皮下注射艾塞那肽的平均劑量為9.1微克毒性研究遺傳毒性在Ames細(xì)菌致突變試驗或中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗中，在有或沒有代謝活化時，艾塞那肽均無致突或致畸性，艾塞那肽在小鼠體內(nèi)微核實驗中，結(jié)果也呈陰性。 生殖毒性在小鼠生殖學(xué)研究中，對雄鼠從交配前4周開始至整個交配期結(jié)束、雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量6 、68或7

34、60微克/公斤/天的艾塞那肽。在760微克/公斤/天劑量組，未觀察到對生殖的不良反應(yīng)。根據(jù)AUC評估，該暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的390倍。致癌性在一項為期104周的大鼠致癌研究中，雄、雌性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽劑量組雌性大鼠均觀察到良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤。二個對照組雌性大鼠的良性甲狀腺C細(xì)胞腺瘤發(fā)生率為分別為8% 和5 %，艾塞那肽低、中、高劑量組14% 、11%和23%，根據(jù) AUC計算，低、中、高劑量大鼠全身暴露量分別相當(dāng)于人體推薦劑量（20微克/天）的5 、22 和130倍，在一項為期104周致癌的小鼠研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞