免疫抑制劑的不良反應

1、關(guān)于免疫抑制劑的不良反應現(xiàn)在學習的是第一頁，共33頁一、免疫抑制劑分類一、免疫抑制劑分類( (藥理學分類藥理學分類) )參考文獻：張石革.免疫抑制劑的進展與臨床應用評價l糖皮質(zhì)激素：潑尼松、甲基強的松龍l烷化劑：環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥l抗代謝藥：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤 、咪唑立賓l核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑：羥基脲、青霉胺、來氟米特l植物藥：雷公藤多甙、白芍總甙 現(xiàn)在學習的是第二頁，共33頁免疫抑制劑分類免疫抑制劑分類( (藥理學分類藥理學分類) )參考文獻：張石革參考文獻：張石革. .免疫抑制劑的進展與臨床應用評價免疫抑制劑的進展與臨床應用評價l鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑：環(huán)孢素、麥考酚嗎乙酯

2、l雷帕霉素靶分子抑制劑：西羅莫司、他克莫司、胍立莫司l生物藥品和單克隆抗體：抗胸腺細胞免疫蛋白、莫羅單抗-CD3、達利珠單抗現(xiàn)在學習的是第三頁，共33頁二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑二、腎內(nèi)科常用的免疫抑制劑l糖皮質(zhì)激素類(甲強龍)l烷化劑(環(huán)磷酰胺)l抗代謝藥(硫唑嘌呤)l核苷酸還原酶抑制劑(來氟米特)l植物藥(雷公藤多甙)l鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑(環(huán)孢素A、麥考酚嗎乙酯或嗎替麥考酚酯即“驍悉”)l雷帕霉素靶分子抑制劑(他克莫司)現(xiàn)在學習的是第四頁，共33頁三、常用免疫抑制劑的不良反應三、常用免疫抑制劑的不良反應甲強龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素長期超生理劑量應用, 可出現(xiàn)向心性肥胖、滿月臉、紫紋、皮膚變薄、肌無力、

3、肌萎縮、低血鉀、浮腫、惡心、嘔吐、高血壓、糖尿病、痤瘡、多毛、感染、胰腺炎、傷口愈合不良、骨質(zhì)疏松、誘發(fā)或加重消化道潰瘍、兒童生長抑制、誘發(fā)精神癥狀等?，F(xiàn)在學習的是第五頁，共33頁環(huán)磷酰胺1958年首次合成，開始作為抗腫瘤藥，后來發(fā)現(xiàn)有 免疫抑制作用在體內(nèi)經(jīng)過羥化后產(chǎn)生具有烷化作用的代謝產(chǎn)物對體液免疫抑制作用較強，也抑制細胞免疫反應現(xiàn)在學習的是第六頁，共33頁 l環(huán)磷酰胺幾乎全部從胃腸道吸收，在肝臟轉(zhuǎn)化釋出磷酰胺氮芥。其代謝產(chǎn)物約50%與蛋白結(jié)合。成人靜脈注射環(huán)磷酰胺后，24小時內(nèi)環(huán)磷酰胺及代謝產(chǎn)物血漿濃度大幅度下降，成人血漿半衰期為7小時，兒童為4小時，環(huán)磷酰胺及代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出，其中

4、68%為代謝產(chǎn)物，32%為原形。環(huán)磷酰胺可經(jīng)透析排出。l患者在接受環(huán)磷酰胺治療時，會隨劑量的大小及個體差異，可能發(fā)生下列不良反應，大部分為可逆的不良反應：現(xiàn)在學習的是第七頁，共33頁泌尿道反應 丙烯醛刺激膀胱可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為膀胱刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿 骨髓抑制白細胞減少較血小板減少為常見最低用藥后12周，多在23周后恢復對肝功有影響。胃腸道反應食欲減退、惡心及嘔吐，一般停藥13天即可消失 現(xiàn)在學習的是第八頁，共33頁l性腺抑制：環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測可能導致不可逆的精子生成障礙，導致精子缺乏或精子生成減少；排卵異常，偶有閉經(jīng)，雌激素下降等。l腎功能損害(特別是有腎功

5、能不全病史的患者）偶在大劑量輸注后發(fā)生。l其他不良反應：最常見為脫發(fā)（可逆），口腔炎等。l當大劑量用藥時，除應密切觀察骨髓功能外，尤其要注意非血液學毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。當肝腎功能損害、骨髓轉(zhuǎn)移或既往曾接受多程化放療時，環(huán)磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/21/3?，F(xiàn)在學習的是第九頁，共33頁硫唑嘌呤 1961年以來成為臨床免疫抑制劑的主要藥物根據(jù)國家藥監(jiān)局公布第一批化學藥品說明書，其不良反應較巰嘌呤相似但毒性稍輕，可致骨髓抑制，肝功能損害，畸胎，亦可發(fā)生皮疹，偶見肌萎縮。巰嘌呤的不良反應1、較常見的為骨髓抑制：可有白細胞及血小板減少；2、肝臟損害：可致膽汁郁積出現(xiàn)黃疸；3、消化

6、系統(tǒng)：惡心、嘔吐、食欲減退、口腔炎、腹瀉，但較少發(fā)生，可見于服藥量過大的患者。4、高尿酸血癥：多見于白血病治療初期，嚴重的可發(fā)生尿酸性腎??；5、間質(zhì)性肺炎及肺纖維化較少見?，F(xiàn)在學習的是第十頁，共33頁 來氟米特來氟米特l具有抗增殖活性的免疫抑制劑，其作用機理主要是抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。體內(nèi)外試驗表明該品具有抗炎作用。l藥代動力學：該品口服吸收迅速，口服生物利用度約 80%，在胃腸粘膜與肝中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726（M1）， 主要分布于肝、腎和皮膚組織，而腦組織分布較少； M1血漿濃度較低，血漿蛋白結(jié)合率大于99%， M1在體內(nèi)進一步代謝，并從腎

7、臟與膽汁排泄，半衰期約10 天。 現(xiàn)在學習的是第十一頁，共33頁來氟米特的不良反應 主要有腹瀉、瘙癢、可逆性肝臟酶（ALT和AST）升高、脫發(fā)、皮疹等。 嚴重肝損害是來氟米特罕見但嚴重的不良反應。2010年7月13日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布信息，稱其正在修訂治療類風濕關(guān)節(jié)炎的藥品來氟米特（leflunomide，商品名Arava）的說明書，在黑框警告部分加入有關(guān)嚴重肝損害的信息： 以前有過肝臟疾病的患者不應該接受來氟米特的治療；現(xiàn)在學習的是第十二頁，共33頁 肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不應該接受來氟米特的治療； 正在使用其他可能引起肝損害藥品的患者應慎用來氟米特；

8、在使用來氟米特后每月至少檢查一次肝功能，并持續(xù)三個月，此后每季度檢查一次； 如果患者使用來氟米特后ALT升高至正常上限兩倍以上，應停止用藥，使用消膽胺加速體內(nèi)藥物排泄，并每周檢查一次肝功能直至恢復正?！，F(xiàn)在學習的是第十三頁，共33頁l在國外臨床試驗中，來氟米特治療1339例類風濕關(guān)節(jié)炎病人中，發(fā)生率 3的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血壓、厭食、腹瀉、消化不良、胃腸炎、肝臟酶升高、惡心、口腔潰瘍、嘔吐、體重減輕、關(guān)節(jié)功能障礙、腱鞘炎、頭暈、頭痛、支氣管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脫發(fā)、搔癢、皮疹、泌尿系統(tǒng)感染等?，F(xiàn)在學習的是第十四頁，共33頁雷公藤 雷公藤多甙具有較強的抗炎及免疫抑制作用，

9、在臨床應用上經(jīng)常用于腎內(nèi)科疾病的治療。如對原發(fā)性腎小球腎病、腎病綜合征、紫瘢性及狼瘡性腎炎等都可發(fā)揮治療效果。不良反應不良反應：胃腸道反應為常見的副作用，主要為胃腸不適、厭食。長期服藥可引起可致月經(jīng)紊亂及精子活力降低及數(shù)目減少，白細胞減少和血小板減少，偶有皮膚過敏反應，停藥后可恢復?，F(xiàn)在學習的是第十五頁，共33頁國家藥品不良反應監(jiān)測中心2004-2011年9月報告l雷公藤多甙片（53例）：藥物性肝炎、腎功能不全、粒細胞減少、白細胞減少、血小板減少、閉經(jīng)、精子減少、心律失常。l雷公藤片（19例）：藥物性肝炎、肝腎功能異常、腎功能衰竭、胃出血、白細胞減少、血小板減少、閉經(jīng)。l雷公藤雙層片（1例）：

10、骨髓抑制?，F(xiàn)在學習的是第十六頁，共33頁 環(huán)孢素環(huán)孢素l原創(chuàng)企業(yè)：諾華（瑞士） l1972年從真菌中提取出來l1976年發(fā)現(xiàn)免疫抑制作用l1978年用于器官移植的抗排斥反應l1985年環(huán)孢素A治療腎病綜合征，與激素聯(lián)合應用 現(xiàn)在學習的是第十七頁，共33頁l口服吸收不規(guī)則、不完全，且對不同個體的差異較大。生物利用度約為30，但可隨治療時間延長和藥物劑量增多而增加，在肝移植后.肝病或胃腸功能混亂的患者則吸收可能減少。本品與血漿蛋白結(jié)合率可高達約90，主要與脂蛋白結(jié)合?？诜筮_峰時間約為3.5小時，全血的濃度可為血漿的29倍，成人的血漿T1/2為19(1027)小時，而兒童僅約為7(7-19)小時。

11、本品在血液中有3347分布于血漿中，49在淋巴細胞，512在粒細胞，4l-58則分布在紅細胞中。本品由肝臟代謝，經(jīng)膽道排泄至糞便中排出，僅有6經(jīng)腎臟排泄，其中約0.1仍以原形排出。 現(xiàn)在學習的是第十八頁，共33頁環(huán)孢素的不良反應1 常見常見：厭食、惡心、嘔吐等胃腸道反應，牙齦增生伴出血、疼痛、約1/3用藥者有腎毒性，可出現(xiàn)血清肌酐、尿素氮增高、腎小球濾過率減低等腎功能損害、高血壓等。 牙齦增生一般可在停藥6個月后消失。慢性、進行性腎中毒多在治療后約12個月發(fā)生。2 不常見不常見：驚厥，其原因可能為本品對腎臟毒性及低鎂血癥有關(guān)。此外本品尚可引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高、膽汁郁積、高膽紅素血癥、高血糖、多毛

12、癥、手震顫、高尿酸血癥伴血小板減少、微血管病性溶血性貧血、四肢感覺異常、下肢痛性痙攣等。現(xiàn)在學習的是第十九頁，共33頁3 罕見罕見：過敏反應、胰腺炎、白細胞減少、雷諾綜合征、糖尿病、血尿等。（過敏反應一般只發(fā)生在經(jīng)靜脈途徑給藥的患者，表現(xiàn)為面、頸部發(fā)紅，氣喘、呼吸短促等）。各種嚴重的不良反應大多與使用劑量過大有關(guān)，防止反應的方法是經(jīng)常監(jiān)測本品的血藥濃度，調(diào)節(jié)本品的全血濃度，使能維持在臨床能起免疫抑制作用而不致有嚴重不良反應的范圍內(nèi)。有報道認為如在下次服藥前測得的本品全血谷濃度約為100200ngml，則可達上述效應。如發(fā)生不良反應，應立即給相應的治療，并減少本品的用量或停用。現(xiàn)在學習的是第二十

13、頁，共33頁嗎替麥考酚酯l曾用名：霉酚酸酯l原創(chuàng)企業(yè)：羅氏（瑞士）l100多年前作為抗真菌藥物研發(fā)l1991年作為免疫抑制劑上市，1995年在中國上市l(wèi)嗎替麥考酚酸酯在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成霉酚酸（MPA）具有活性?，F(xiàn)在學習的是第二十一頁，共33頁lMMF口服吸收迅速，并轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物MPA，MPA繼而在肝臟內(nèi)代謝形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相對生物利用度為94%，半衰期約為16h。一般在用藥第7天達到穩(wěn)態(tài)血清濃度。MPA97%與血漿白蛋白結(jié)合。MPA主要經(jīng)腎臟清除，90%以上以MPAG的形式從尿中排泄，少量從糞便中排出。 現(xiàn)在學習的是第二十二頁，共33頁嗎替麥考酚酯副作用摘自于

14、臨床診療指南腎臟病分冊摘自于臨床診療指南腎臟病分冊- -專家共識專家共識 MMF的短期副作用較環(huán)磷酰胺及環(huán)孢素A等其它免疫抑制劑為輕，但少數(shù)患者仍可有嚴重副作用，用藥過程中仍應密切觀察。 1 感染 細菌感染：大劑量可合并各種細菌感染，如肺炎、淋巴結(jié)炎、癤腫和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，嚴重者應將MMF減量或停用。 病毒感染：多為巨細胞病毒、皰疹病毒等。應加用相應抗病毒治療。嚴重者應將MMF減量或停用。 真菌感染：念珠菌、曲菌等真菌感染。嚴重真菌感染時應及時把MMF減量或停藥，選擇恰當抗真菌治療。 現(xiàn)在學習的是第二十三頁，共33頁2 胃腸道癥狀 (常見) MMF藥物代謝過程

15、中存在肝腸循環(huán)，空腹用藥可以提高藥物利用度。但部分患者空腹服用可以出現(xiàn)腹瀉、腹脹、腹痛等。3 骨髓抑制 （極少發(fā)生）l可有WBC減少，3000/ mm 3時MMF應減半量，待WBC計數(shù)恢復后MMF劑量可考慮回到原量；如WBC2000/ mm 3則應停藥。l個別可出現(xiàn)貧血，減量后可恢復，但較快出現(xiàn)的嚴重貧血（如2周內(nèi)下降達2g/dL）則應及時停藥。l血小板減少罕見，如血小板下降達6.0萬/ mm 3,應及時停藥。 4 其它 個別病人可以出現(xiàn)一過性ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)升高，如不伴有黃疸可觀察并繼續(xù)用藥，多可以在2-4周左右恢復正常。 現(xiàn)在學習的是第二十四頁，共33頁 MMF與環(huán)孢素、FK506的比

16、較l臨床用藥相對安全，耐受性好，毒副作用少。lMMF對肝、腎、骨髓毒性均較低，感染機會少。l無致高血壓、糖尿病、胰腺炎及骨質(zhì)疏松等副作用。l誘發(fā)腫瘤的機率明顯小于環(huán)孢素和FK506。現(xiàn)在學習的是第二十五頁，共33頁他克莫司l又名：普樂可復，F(xiàn)K-506l1979 年從日本筑波地區(qū)土壤中一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素族）。l具有與環(huán)孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用， 效力比CSA 高10 100 倍， 而毒副作用比CSA 更少。現(xiàn)在學習的是第二十六頁，共33頁l本品的血漿半衰期從3.5h-40.5h，有的高達50h。肝移植患者全血半衰期平均為11.7h(平均

17、6.1-20.9h)，血漿半衰期為6.7h(2.7-13.3h)。本品主要經(jīng)膽道清除，經(jīng)肝臟代謝，口服或靜脈給藥后少于1的本品原型出現(xiàn)在尿中。由于他克莫司腎清除率很低，小于1ml/min，因此腎功能不全患者依據(jù)藥動學原則不需調(diào)整劑量。他克莫司脂溶性高不能通過透析排除?，F(xiàn)在學習的是第二十七頁，共33頁FK-506的副作用的副作用1 感染感染 患者用本品后增加了對病毒、細菌、真菌和/或原蟲感染的易感性，已有的感染性疾病可能還會加重。 2 腎臟腎臟 頻發(fā)：腎功能異常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量減少）罕見：腎衰；個例報道有：溶血性尿毒綜合征（HUS）、腎小管壞死3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) 頻發(fā)：震

18、顫、頭痛、感覺異常和失眠，大多數(shù)為中等程度，不影響日?；顒印Ｆ渌Y狀包括：不安、焦慮和情緒不穩(wěn)、抑郁、嗜睡、眩暈和反應降低、偏頭痛、驚厥、肌痙攣等?，F(xiàn)在學習的是第二十八頁，共33頁4 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 高血壓。有報道出現(xiàn)肥厚性心肌病，大多數(shù)患者在血藥濃度超過25ng/ml時出現(xiàn)。劑量減少或停藥后可以恢復。5 血液及淋巴系統(tǒng)血液及淋巴系統(tǒng) 貧血、凝血性疾病和血小板減少、白細胞減少和全血細胞減少癥。6 其他其他：偶發(fā)性腹瀉、惡心以及肝功能檢查異常和黃疸。血糖升高、弱視、白內(nèi)障、畏光以及耳鳴和耳聾。脫發(fā)、多毛、 瘙癢、出汗和皮疹。關(guān)節(jié)痛、肌痛、腿痛性痙攣?，F(xiàn)在學習的是第二十九頁，共33頁類別及代

19、表性藥物作用機制不良反應糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素進入靶細胞與其受體結(jié)合, 形成類固醇-受體復合物,激活后作為基因轉(zhuǎn)錄的激活因子，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄高血壓、高脂血癥、糖尿病、感染、惡心、嘔吐、骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、高凝狀態(tài)、新功能不全、兒童發(fā)育遲緩等環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺對B、T 淋巴細胞免疫應答均有直接抑制作用， 既能抑制體液免疫反應，又能抑制細胞免疫反應， 特別對抑制特異性抗體產(chǎn)生的效應顯著； 可誘導腎小球系膜細胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥， 并有改善腎間質(zhì)病變， 防止腎組織纖維化的作用消化道反應；肝腎功能損害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒細胞減少癥；脫發(fā)；不育風險；發(fā)生惡性腫瘤的風險抗抗 代代 謝謝 物物

20、霉酚酸酯（MMF）抑制單磷酸鳥苷酸合成, 阻止嘌呤合成, 抑制T和B細胞增殖無肝、腎及骨髓毒性無肝、腎及骨髓毒性消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛以及骨髓造血系統(tǒng)癥狀如貧血、白細胞及血小板減少及機會性感染等2硫唑嘌呤(Aza)抑制新的嘌呤合成骨髓抑制、胃腸道反應、口腔或食管潰瘍、胰腺炎、膽汁淤積、肝損害、皮膚感染及皮膚腫瘤發(fā)生率增高。與別嘌醇合用時毒性增加；與激素合用有致畸作用2咪唑立賓（MZR）MZR在細胞內(nèi)通過腺苷酸酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR, 競爭性抑制嘌呤合成系統(tǒng)中的肌苷酸至鳥苷酸途徑從而抑制核酸合成, 使細胞內(nèi)的GMP減少, 從而核酸合成減少, 進一步抑制細胞增殖胃腸道反應、

21、血液系統(tǒng)障礙和過敏癥狀, 偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭2現(xiàn)在學習的是第三十頁，共33頁核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑來氟米特雙氫乳清酸酯脫氫酶抑制劑貧血，一過性的ALT升高和白細胞下降，間質(zhì)性肺炎，植物藥植物藥雷公藤多苷( TW)通過抑制IL- 2的產(chǎn)生及其受體效應, 干擾淋巴細胞周期并誘導淋巴細胞凋亡消化系統(tǒng)損害：惡心、腹痛、腹瀉以及肝功能的損害 ；生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)損害：女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、閉經(jīng)；男性主要表現(xiàn)在精子減少，導致不育癥；血液系統(tǒng)損害 ：紅細胞、白細胞和血小板減少； 皮膚黏膜損害 。鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑環(huán)孢素（CsA）細胞因子合成抑制劑, 阻斷了免疫活性細胞IL-2的效應環(huán)節(jié),干擾細胞活化肝腎毒性，對心血管系統(tǒng)也有一定影響，神經(jīng)毒性作用，多毛，中樞系統(tǒng)和胃腸道反，高血壓，高鉀血癥、低鎂血癥，血肌酐增高，腎小管間質(zhì)損害，牙齦增生2他克莫司（