2型糖尿病治療現(xiàn)狀與艾塞那肽相關(guān)研究

1、2型糖尿病治療現(xiàn)狀與艾塞那肽相關(guān)研究g22015 IDF糖尿病地圖：中國糖尿病患者數(shù)仍居首位糖尿病地圖：中國糖尿病患者數(shù)仍居首位IDF 2015 第7版 世界糖尿病地圖 全球范圍內(nèi)，中國糖尿全球范圍內(nèi)，中國糖尿病患者人數(shù)最多，為病患者人數(shù)最多，為1.096億億人人3食物中的糖類食物中的糖類肝糖原肝糖原脂肪等非糖物質(zhì)脂肪等非糖物質(zhì)脂肪、某些氨基酸等脂肪、某些氨基酸等肝糖原、肌糖原肝糖原、肌糖原CO2+H2O+能量能量消化、吸收消化、吸收分解分解轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化合成合成氧化分解氧化分解血糖血糖（）（）血糖的來源與去向（正常情況下）血糖的來源與去向（正常情況下）4DeFronzo RA. Diabe

2、tes 2009;58:773795高血糖高血糖胰島胰島細(xì)胞細(xì)胞胰島胰島細(xì)胞細(xì)胞腎臟腎臟肝臟肝臟腦腦胃腸胃腸脂肪脂肪肌肉肌肉T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知八重奏八重奏5藥物分類藥物名稱作用部位影響胰島素分泌的藥物（胰島素促泌劑）磺脲類及格列奈類胰腺胰島素替代 胰島素、預(yù)混胰島素、胰島素類似物肝臟、骨骼肌、脂肪影響胰島素效應(yīng)的藥物胰島素增敏劑抑制肝糖輸出雙胍類肝臟降低胰島素抵抗 噻唑烷二酮類和雙胍類肝臟、骨骼肌、脂肪延緩碳水化合物的吸收 -糖苷酶抑制劑腸道6 磺脲類藥物磺脲類藥物: :D-860D-860、格列苯脲、格列吡嗪、格列齊特（達(dá)美康）格列美脲（亞莫利）等、格列苯脲

3、、格列吡嗪、格列齊特（達(dá)美康）格列美脲（亞莫利）等 非磺脲類藥物非磺脲類藥物列萘類列萘類: :美美格列萘、格列萘、瑞格列奈瑞格列奈（諾和龍）、那格列萘等。特點(diǎn)：作用快，維持時(shí)（諾和龍）、那格列萘等。特點(diǎn)：作用快，維持時(shí)間短。一般用于餐后高血糖。間短。一般用于餐后高血糖。 噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類: :羅羅格列酮格列酮( (大羅、文迪雅大羅、文迪雅) )、曲格列酮。曲格列酮。p雙胍類藥物雙胍類藥物: :二甲雙呱二甲雙呱、格華止。格華止。 拜糖平拜糖平、阿卡波糖等阿卡波糖等q胰高血糖素胰高血糖素樣肽類樣肽類GLP-1GLP-1：結(jié)構(gòu)與胰高血糖素類似、無胰高血糖素升糖作用。：結(jié)構(gòu)與胰高血糖素類似、無

4、胰高血糖素升糖作用。GLP-1GLP-1受體受體激動(dòng)劑艾塞激動(dòng)劑艾塞那肽，那肽，類似物類似物諾和力。諾和力。qGLP-1GLP-1分解酶二肽基肽酶分解酶二肽基肽酶-4-4（DPP-IVDPP-IV）抑制劑抑制劑（沙格列汀沙格列汀捷諾維、安立澤，維格列汀捷諾維、安立澤，維格列汀佳維佳維樂）樂）7胰高血糖素樣多肽胰高血糖素樣多肽-1類似物類似物 (exenatide 注射液注射液)改善葡萄糖刺激后胰島B細(xì)胞分泌胰島素的能力，抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素，減緩胃排空8 | Medical basic training| Qiu xinhai | Sep29,2007 | MSL materials

5、| Business Use Only -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑減少、延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮噻唑烷二酮增加骨骼肌、脂肪組織攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類磺脲類刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類雙胍類 (二甲雙胍二甲雙胍)減少葡萄糖在腸道吸收，減少肝糖原分解和糖異生，增加肌肉組織攝取葡萄糖。Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.格列奈類格列奈類刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素增加 口服降糖藥治療口服降糖藥治療8今后的方向 減少 大血管/心血管疾病 微血管并發(fā)癥 改善 胰島素分泌 & 胰島素抵抗 安全

6、性 較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn) 不增加體重 無其它不良反應(yīng) 控制高血糖 空腹及餐后高血糖 持續(xù)改善血糖控制目前的問題 餐后血糖控制不理想 體重增加 低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加 各種藥物各自的局限性 細(xì)胞功能的進(jìn)行性喪失9二甲雙胍降糖機(jī)制二甲雙胍降糖機(jī)制Cho YM, Kieffer TJ. Diabetologia. 2011; 54(2):219-22二甲雙胍二甲雙胍脂肪組織肌肉促進(jìn)外周組織葡萄糖處置GLP-1R & GIPRGLP-1、GIP增敏劑GLP-1促泌劑細(xì)胞促進(jìn)肝糖原生成、抑制肝糖分解和糖異生抑制胃排空抑制小腸葡萄糖吸收可能與GLP調(diào)控有關(guān)雙胍類藥物： 包括：苯乙雙胍、二甲雙胍作用機(jī)制： 減少

7、葡萄糖在腸道吸收； 減少肝糖原分解和糖異生； 促進(jìn)肝糖原生成 增加肌肉組織、脂肪組織 攝取葡萄糖。 10雙胍類藥物優(yōu)點(diǎn)：雙胍類藥物優(yōu)點(diǎn)： 降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系： 最小有效劑量 0.5g /d，qd 最佳劑量 2.0 g /d ，1.0 bid 最大劑量 2.5g/d, 1.0 bid 晚加服一次 治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒。 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)B細(xì)胞，糖尿病治療的基礎(chǔ)用藥。對(duì)正常血糖影響很小 適應(yīng)癥適應(yīng)癥：應(yīng)用范圍廣泛，主要用于基礎(chǔ)血糖高的患者，可用于輕度、早期的糖尿病、糖耐量異常、肥胖、胰島素明顯高者為首選。 雙胍類藥物副作用：雙胍類藥物副作用： 常

8、見有消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉。 乳酸性酸中毒： 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意。 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見。 罕見嚴(yán)重的肝腎毒性11 劑量 半衰期 作用持續(xù) 最大劑量 代謝產(chǎn)物 (mg) (小時(shí)) 時(shí)間(小時(shí)) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 強(qiáng)活性 第二代格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性格列喹酮 30 1-2 8 180 無活性 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 無活性 第三代 格列齊特 80 10-12 24 320 無活性 格列美脲 1 9 16 8 無活

9、性12磺脲類藥物刺激胰島素分泌機(jī)制磺脲類藥物刺激胰島素分泌機(jī)制葡萄糖葡萄糖6磷酸磷酸葡萄糖激酶葡萄糖激酶葡萄糖葡萄糖GLUT 2 代謝代謝 ATP MgADP電壓依賴型鈣通道開放電壓依賴型鈣通道開放磺脲類磺脲類K+ Ca2+胰島素釋放胰島素釋放KATP通道關(guān)閉通道關(guān)閉 Ca2+內(nèi)流內(nèi)流胰島B細(xì)胞 磺脲類藥物與其受體結(jié)合，阻滯ATP敏感鉀通道，阻止鉀外流，引起細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開放，胞外鈣內(nèi)流，胞內(nèi)鈣濃度增加，觸發(fā)胞吐作用，使胰島素釋放。13磺脲類藥物適應(yīng)癥：磺脲類藥物適應(yīng)癥： 主要作用于胰島功能尚存的2型糖尿病患者，且飲食、運(yùn)動(dòng)控制無效的輕、中度患者。對(duì)1型無效不良反應(yīng)：不良反

10、應(yīng)： 低血糖 消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、膽汁淤滯性黃疸及肝功能損害 造血系統(tǒng)：白細(xì)胞減少多見 皮膚反應(yīng)：可有瘙癢、皮疹、過敏性皮炎等注意事項(xiàng)：對(duì)正常血糖有影響降低作用。14格列奈類藥物作用于格列奈類藥物作用于B細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌B細(xì)胞細(xì)胞膜KATP通道關(guān)閉細(xì)胞膜去極化Ca離子內(nèi)流促進(jìn)胰島素分泌瑞格列奈瑞格列奈 格列奈類藥物作用機(jī)制與SU相似，主要通過阻滯胰島B細(xì)胞膜上ATP敏感鉀通道，抑制鉀外流，使細(xì)胞膜去極化，開放電壓依賴鈣內(nèi)流，促進(jìn)胰島素釋放15格列奈類（格列奈類（ 美美格列奈、格列奈、瑞格列瑞格列奈、那格列奈等）藥物作用特點(diǎn)：奈、那格列奈等）藥物作用特點(diǎn)： 起效快、作

11、用持續(xù)時(shí)間短，胃腸道吸收迅速，口服30分鐘即出現(xiàn)促胰島素分泌反應(yīng)，主餐前服用,降餐后血糖； 90%隨膽汁由糞便排出,在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用； 用于2型糖尿病.瑞格列奈發(fā)生低血糖危險(xiǎn)性比磺脲類藥物??； 不良反應(yīng)不良反應(yīng)：低血糖、肝功能不良者慎用三代的格列齊特、格列美脲對(duì)凝血功能的影響：能降低血小板的粘附力，刺激纖溶酶原的合成。對(duì)心血管、高脂患者有益16阿卡波糖通過延緩碳水化合物的吸收，阿卡波糖通過延緩碳水化合物的吸收，降低餐后血糖降低餐后血糖Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 200

12、8;6(2):153-163.碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指腸十二指腸空腸空腸回腸回腸未服用未服用阿卡波糖阿卡波糖服用服用阿卡波糖阿卡波糖空腸空腸回腸回腸空腸空腸回腸回腸未服用未服用阿卡波糖阿卡波糖服用服用阿卡波糖阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物 -糖苷酶抑制糖苷酶抑制劑劑 減少、延緩碳水化合物在腸道的吸收代表藥：拜糖平17a-糖苷酶抑制劑：糖苷酶抑制劑： 阿卡波糖 50mg； 伏格列波糖 0.2mg 藥代動(dòng)力學(xué)：達(dá)峰時(shí)間：11.5小時(shí)副作用：副作用： 主要為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉注意事項(xiàng)：控制胃腸道糖的分量18噻唑烷

13、二酮類藥物增加噻唑烷二酮類藥物增加 胰島素敏感性胰島素敏感性潘長玉主譯潘長玉主譯.糖尿病學(xué)糖尿病學(xué).第第14版版,北京北京:人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.高選擇性激活高選擇性激活PPAR增加肌肉對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增加肌肉對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性增加肝臟的胰島素敏感性噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類脂肪脂肪肝臟肝臟肌肉肌肉直接激活直接激活PPAR改變基因表達(dá)改變基因表達(dá)/轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄直接激活直

14、接激活PPAR脂肪分解脂肪分解游離脂肪酸游離脂肪酸TNF-瘦素瘦素脂聯(lián)素脂聯(lián)素激活激活PPAR增加胰島素敏感性增加胰島素敏感性19主要作用：主要作用： 增強(qiáng)靶組織對(duì)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，視為胰島素增敏劑。 可糾正脂質(zhì)代謝紊亂，降低血中非酯化脂肪酸及三酰甘油水平，增加高密度的脂蛋白水平。不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 頭痛、乏力、腹瀉； 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖； 部分患者的體重增加； 可加重水腫； 可引起貧血和紅細(xì)胞減少 血容量不足患者，增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。20 近年來，國外相關(guān)研究機(jī)構(gòu)對(duì)羅格列酮使用的安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示該藥品的使用與缺血性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。國家食品

15、藥品監(jiān)管局就加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑使用管理的有關(guān)事項(xiàng)通知如下：各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)羅格列酮及其復(fù)方制劑使用的管理。對(duì)于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。對(duì)于使用羅格列酮及其復(fù)方制劑的患者，應(yīng)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥。2010年10月30日后生產(chǎn)的羅格列酮及其復(fù)方制劑按下述要求修改說明書。一、警示語增加以下內(nèi)容：1“本品僅適用于其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者?！?“本品禁用于以下患者：有心衰病史或有心衰危險(xiǎn)因素的患者；有心臟病病史，尤其是缺血性

16、心臟病病史的患者；骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史的患者；嚴(yán)重血脂紊亂的患者?！?“65歲以上老年患者慎用本品?！倍?、適應(yīng)癥項(xiàng)“本品適用于2型糖尿病”修訂為“本品僅適用于其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者”。三、禁忌項(xiàng)增加以下內(nèi)容：1.有心衰病史或有心衰危險(xiǎn)因素的患者；2.有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史的患者；3.骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史的患者；4.嚴(yán)重血脂紊亂的患者。四、注意事項(xiàng)項(xiàng)增加以下內(nèi)容：65歲以上老年患者慎用本品。（食藥監(jiān)辦安2010108號(hào) 二一年十月十五日）21GLP-1 RA具有多重作用機(jī)制具有多重作用機(jī)制促進(jìn)飽感降低食欲促進(jìn)飽感降低食欲胃：胃：減

17、緩胃排空減緩胃排空肝臟：肝臟：胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降減少肝糖輸出減少肝糖輸出A細(xì)胞：細(xì)胞：抑制抑制A細(xì)胞釋放胰高血細(xì)胞釋放胰高血糖素，減少餐后胰高糖糖素，減少餐后胰高糖素分泌素分泌B細(xì)胞：細(xì)胞：刺激刺激B細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞，增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島葡萄糖依賴的胰島素分泌素分泌進(jìn)食促進(jìn)進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌分泌增加增加B細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)降低降低B細(xì)胞負(fù)荷細(xì)胞負(fù)荷Drucker DJ. Diabetes care 2003; 26: 2929-2940 22食物攝入胃胃腸道腸細(xì)胞：胰腺凈效應(yīng)：凈效應(yīng)： 血糖血糖B細(xì)胞:DPP4抑制劑抑制劑胰島素釋放胰島素釋放增加和延長增加和延長GLP-1對(duì)對(duì)細(xì)胞

18、的作用：細(xì)胞的作用：增加和延長增加和延長GLP-1對(duì)對(duì)細(xì)胞的作用細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌腸促胰素DPP-4抑制劑雙通道作用于抑制劑雙通道作用于，B細(xì)胞細(xì)胞GLP-1GIP競爭性抑制DPP-4酶，增加生理性GLP-1濃度，增加和延長GLP-1對(duì)胰島細(xì)胞的作用23DPP-4抑制劑：沙格列汀、西格列汀、維格列汀、利格列汀等主要作用特點(diǎn)：主要作用特點(diǎn)： 適用于飲食、運(yùn)動(dòng)控制欠佳，以及單獨(dú)使用二甲雙胍血糖控制不佳的2型糖尿病患者； 由于對(duì)于1 型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1 型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者； 輕度腎功能不全、輕中度肝功能不全患者可不調(diào)整劑量，

19、重度肝腎功能不全患者不建議使用。24g251992年，約翰年，約翰.恩利用一種新的化學(xué)標(biāo)記方法分析科莫多巨蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)一個(gè)峰值含有一種恩利用一種新的化學(xué)標(biāo)記方法分析科莫多巨蜥唾液樣本，發(fā)現(xiàn)一個(gè)峰值含有一種新的肽類激素，稱為新的肽類激素，稱為exendin-4。它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的。它的結(jié)構(gòu)與人體內(nèi)的GLP-1有很大的相似度，可以與人的有很大的相似度，可以與人的GLP-1受體相結(jié)受體相結(jié)合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是不容易被合，并有調(diào)節(jié)血糖的能力，但是不容易被DPP-IV切斷切斷。艾塞那肽的研發(fā)艾塞那肽的研發(fā)26艾塞那肽的研發(fā)艾塞那肽的研發(fā)exendin-4上市上市199219962002200

20、5約翰.恩發(fā)現(xiàn)exendin-4 1996年：Amylin公司購買專利 1999年美國食品與藥物管理局（FDA）提交了新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）2002年，禮來公司與Amylin公司共同開發(fā)艾塞那肽，并使藥物商品化2005年4月在美國批準(zhǔn)上市2009年8月在中國批準(zhǔn)上市2013年AZ與BMS收購Amylin，艾塞那肽再次上市研究研究開發(fā)開發(fā)約翰.恩博士200927艾塞那肽艾塞那肽: 一種一種GLP-1受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的科莫多巨蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1有53的同源性-體外試驗(yàn)中與人B細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合-能抵抗DPP-4降解滅活作用Ad

21、apted from Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88. Reprinted from Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from Elsevier for En

22、glish use only.DPP-4滅活位點(diǎn)H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽人GLP-1艾塞那肽的結(jié)構(gòu)艾塞那肽的結(jié)構(gòu)天然GLP-1艾塞那肽胃胃 神經(jīng)保護(hù)作用神經(jīng)保護(hù)作用 食欲食欲 心輸出量心輸出量 左室射血分?jǐn)?shù)左室射血分?jǐn)?shù) 胃排空胃排空腦腦 心心GLP-1具有多項(xiàng)生理作用具有多項(xiàng)生理作用1.Baggio LL et al. Gas

23、troenterology. 2007;132(6):2131-2157.2.Nikolaidis LA et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005:289(6):H2401-H2408.胃腸道胃腸道MuscleMuscle 葡萄糖生成葡萄糖生成 葡萄糖攝取和和貯存葡萄糖攝取和和貯存 胰島素分泌胰島素分泌 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌 胰島素合成胰島素合成 - -細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡胰島胰島肝肝GLP-1GLP-1脂肪組織脂肪組織肌肉肌肉胰胰島島素素敏敏感感性性30 艾塞那肽的氨基酸序列與人GLP-1氨基酸序列部分重疊。已證實(shí)艾塞那肽

24、在體外可與已知的人GLP-1受體結(jié)合并激活該受體，通過cAMP和/或其他細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的作用來增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內(nèi)胰腺B細(xì)胞的胰島素分泌。當(dāng)血糖升高時(shí)，艾塞那肽促進(jìn)B細(xì)胞釋放胰島素。在體內(nèi)，艾塞那肽具有與GLP-1類似的抗高血糖作用。 葡萄糖依賴性胰島素分泌：葡萄糖依賴性胰島素分泌：僅在血糖升高時(shí)，艾塞那肽可快速作用于胰島B細(xì)胞的葡萄糖應(yīng)答機(jī)制，促使胰島素釋放。當(dāng)血糖濃度降低和接近正常時(shí)，胰島素的分泌也隨之下降。 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：本品用于改善本品用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于二甲雙胍、磺脲類，以及二甲雙型糖尿病患者的血糖控制，適用于二甲雙胍、磺脲類，以及二甲雙胍合用

25、磺脲類，血糖仍控制不佳的患者。胍合用磺脲類，血糖仍控制不佳的患者。艾塞那肽作用機(jī)制艾塞那肽作用機(jī)制31GLP-1RA減重機(jī)制減重機(jī)制1 Holst JJ.Physiol Rev. 2007 Oct;87(4):1409-39.2 Beiroa D,et al. Diabetes. 2014 Oct;63(10):3346-58.GLP-1RA抑制食欲并減少胃排空，同時(shí)作用于iNKT細(xì)胞，增加白色脂肪棕色化和產(chǎn)熱，從而減少內(nèi)臟脂肪，降低體重3 2015 ADA-25OR 32132毒性研究：毒性研究： 遺傳毒性：遺傳毒性：在Ames細(xì)菌致突變?cè)囼?yàn)或中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，在有或沒有代謝

26、活化時(shí)，艾塞那肽均無致突變或致畸性。艾塞那肽在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果也呈陰性。 生殖毒性：生殖毒性：在小鼠生殖學(xué)研究中，對(duì)雄性小鼠從交配前4周開始至整個(gè)交配期結(jié)束、雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天劑量組，未觀察到對(duì)生殖的不良反應(yīng)。根據(jù)AUC評(píng)估，該暴露量相當(dāng)于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的390倍。 致癌性：致癌性：在一項(xiàng)為期104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，即使在劑量高達(dá)250微克/公斤/天時(shí)，也未觀察到腫瘤發(fā)生。根據(jù)AUC計(jì)算，此全身暴露

27、量相當(dāng)于人體最大推薦劑量（20微克/天）暴露量的95倍。33藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)： 吸收：吸收：2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽后2.1小時(shí)達(dá)到中位血漿峰濃度。皮下注射10ug艾塞那肽后，平均血漿峰濃度為211pg/ml，且總體平均藥時(shí)曲線下面積為1036pg*h/mL。5-10ug的治療劑量范圍內(nèi)，艾塞那肽暴露量與劑量呈比例增加。而Cmax值的增加低于劑量增加比例。 分布：分布：單次皮下注射艾塞那肽，平均表觀分布容積為28.3L。 代謝和清除：代謝和清除：非臨床研究已證實(shí)艾塞那肽經(jīng)蛋白水解酶降解后，主要通過腎小球?yàn)V過清除。艾塞那肽在人體的平均表觀清除率為9.1L/h，平均終末半衰期為2.4小

28、時(shí)。其藥代動(dòng)力學(xué)特性不受劑量的影響。在大多數(shù)人中，給藥后約10小時(shí)仍可檢測到艾塞那肽。34藥物相互作用：藥物相互作用： 艾塞那肽延緩胃排空作用可減少口服藥物的吸收程度和速度。對(duì)正在口服需快速通過胃腸道吸收藥物的患者，使用本品時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎。對(duì)療效依賴于閾濃度的口服藥物，如抗生素，建議患者在注射本品前至少1小時(shí)服用這些藥物。如果這些藥物需要與食物同服，應(yīng)建議患者在本品注射的間隔與膳食或點(diǎn)心同時(shí)服用。 例：地高辛 降低Cmax 17%，Tmax延遲約2.5小時(shí)，但AUC（總體穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)暴露量）無改變。 萊諾普利 穩(wěn)態(tài)Cmax或AUC無改變，穩(wěn)態(tài)Tmax延遲2小時(shí)。35規(guī)格：規(guī)格： 5ug劑量的刻度

29、注射筆：0.25mg/ml，1.2ml/支，單次注射藥量5ug，內(nèi)含60次注射的藥量 10ug劑量的刻度注射筆：0.25mg/ml，2.4ml/支，單次注射藥量10ug，內(nèi)含60次注射的藥量。用法用量：用法用量： 起始劑量為每次5ug，每日二次，早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)（或每天的2頓主餐前，給藥間隔大約6小時(shí)或更長），皮下注射。不應(yīng)在餐后注射（因?yàn)槠は伦⑸浒请暮?.1小時(shí)才能達(dá)到中位血漿峰濃度）。根據(jù)臨床應(yīng)答，在治療1個(gè)月后劑量可增加至10ug，每日二次。每次給藥應(yīng)在大腿、腹部或上臂皮下注射。36注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)： 對(duì)于2型糖尿病患者本品不可替代胰島素，本品不適用于1型糖尿病患者或糖尿病酮

30、癥酸中毒； 不推薦用于終末期腎臟疾病或嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率30ml）的患者； 不推薦用于嚴(yán)重胃腸道疾病患者； 有罕見急性胰腺炎的自發(fā)報(bào)告，應(yīng)告知患者急性胰腺炎的典型癥狀：持續(xù)且劇烈的腹痛。一旦疑似為胰腺炎，應(yīng)停止使用艾塞那肽，如確診為胰腺炎，不推薦恢復(fù)使用艾塞那肽； 與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，低血糖發(fā)生率升高，建議聯(lián)用時(shí)考慮減少磺脲類藥物的劑量。 37g38GLP-1相關(guān)研究相關(guān)研究 基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)研究：GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)胰島細(xì)胞抗凋亡作用的分子機(jī)制研究 臨床研究：臨床研究： （1） GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽治療對(duì)2型糖尿病患者緩解期的影響 （2）GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽對(duì)血壓正常2型糖尿病患者血壓的影響 （3）艾塞那肽對(duì)不同病程2型糖尿病患者治療影響的研究 39艾塞那肽臨床研究解析（二）艾塞那肽臨床研究解析（二）GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽對(duì)血壓正常受體激動(dòng)劑艾塞那肽對(duì)血壓正常2型糖尿病患者血壓的影響型糖尿病患者血壓的影響 n 目的目的：探討GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽對(duì)血壓正常2型糖尿病患者血壓的影響及其機(jī)制。n 方法：方法：選擇自2009年11月2010年10月我院內(nèi)分泌科收治的57例無高血壓疾病的2型糖尿病患者為研究對(duì)象，病程在7年以內(nèi)。按照病程、體重指數(shù)、空腹及餐后C肽、血脂、原有治療