講題二：直擊ASCVD-直擊事件,ASCVD他汀優(yōu)化管理-審批終版課件

1、從最新指南看ASCVD管理新理念 ASCVD他汀優(yōu)化管理河南大學(xué)附屬鄭州一院鄭州市第一人民醫(yī)院余宏偉主要內(nèi)容一、ASCVD的定義二、ASCVD的危險(xiǎn)分層三、ASCVD的治療四、ASCVD的一級(jí)/二級(jí)預(yù)防治療五、ASCVD他汀治療的安全性六、小結(jié)主要內(nèi)容一、ASCVD的定義二、ASCVD的危險(xiǎn)分層三、ASCVD的治療四、ASCVD的一級(jí)/二級(jí)預(yù)防治療五、ASCVD他汀治療的安全性六、小結(jié)動(dòng)脈粥樣硬化應(yīng)盡早關(guān)注泡沫細(xì)胞脂紋中期損傷粥樣硬化纖維斑塊復(fù)合性病變/破裂內(nèi)皮功能失調(diào)10歲開始30歲開始40歲開始脂質(zhì)沉積為主平滑肌細(xì)胞遷移，膠原增生血栓出血Pepine CJ. Am J Cardiol. 1

2、998;82(suppl 10A):23S-27S.ASCVD由來已久：世界上最早的一份ASCVD死亡診斷“ASCVD”1958-3-3直到2013年，ASCVD作為整體管理理念被指南提出2013 ACC/AHA 降膽固醇減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)指南Neil J. Stone ASCVD 第一次出現(xiàn)在指南的標(biāo)題7指南對(duì)確診ASCVD的定義心肌梗死病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛急性冠脈綜合征冠脈或其它血管重建手術(shù)缺血性卒中/TIA外周動(dòng)脈粥樣硬化疾病其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病腎動(dòng)脈粥樣硬化繼發(fā)于動(dòng)脈粥樣硬化的主動(dòng)脈瘤頸動(dòng)脈斑塊影像學(xué)研究中的動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)冠狀動(dòng)脈或CT血管造影負(fù)荷超聲心動(dòng)圖或核醫(yī)學(xué)成像冠狀動(dòng)脈

3、鈣化評(píng)分300單位， 或考慮年齡、性別和種族時(shí)第75百分位數(shù)2013ACC/AHA指南2014NLA指南(草案)Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002/patient-centered主要內(nèi)容一、ASCVD的定義二、ASCVD的危險(xiǎn)分層三、ASCVD的治療四、ASCVD的一級(jí)/二級(jí)預(yù)防治療五、ASCVD他汀治療的安全性六、小結(jié)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具不同/patient-centeredNLA指南風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型ACC/AHA指南風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型評(píng)估模型Framingham 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分匯集隊(duì)列方程（Pooled Cohort

4、Equations）評(píng)估目標(biāo)10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)10年ASCVD總體風(fēng)險(xiǎn)（包括冠心病和卒中）風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)性別、年齡、TC、HDL-C、收縮壓、是否接受抗高血壓治療、吸煙性別、年齡、種族、TC、HDL-C、收縮壓、是否接受抗高血壓治療、糖尿病、吸煙NLA指南強(qiáng)調(diào)ASCVD危險(xiǎn)分層方案低危中危高危10 年冠心病風(fēng)險(xiǎn)性40%來自藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的建議：高劑量（80mg）辛伐他汀增加肌病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) BMJ 2014;349:g4356 doi: 10.1136/bmj.g4356 (Published 18 July 2014)新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志最新發(fā)表2013AHA/ACC膽固醇治療指南臨床實(shí)用解讀，更清

5、晰定義“高強(qiáng)度他汀”高強(qiáng)度他?。好咳談┝科骄档蚅DL-c幅度50%的他汀推薦： 阿托伐他汀40mg-80mg瑞舒伐他汀20mg-40mg中-高強(qiáng)度他?。好咳談┝科骄档蚅DL-c幅度30%-50%的他汀推薦： 阿托伐他汀10mg-20mg 瑞舒伐他汀5mg-10mg 辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg洛伐他汀40mg氟伐他汀(緩釋) 80mg氟伐他汀40mg 一日兩次 匹伐他汀2mg-4mg *瑞舒伐他汀40mg在中國未被批準(zhǔn)且禁用于亞裔人群NEJM，2013-11-273 治療：對(duì)于不同類型的ASCVD患者，選擇被證實(shí)廣泛獲益的他汀他汀ACSCHD卒中伴高膽固醇血癥糖尿病

6、合并高膽固醇血癥高血壓+高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLIANCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT-LLA（+）辛伐他汀A to Z （-）4S（+）無HPS（+）無普伐他汀PACT（-）LIPID（+） CARE（+）ALLHAT-LLT（-）無無氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）無無無*”+”表示研究結(jié)果為陽性;”-”表示研究結(jié)果為陰性*瑞舒伐他汀對(duì)與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心病的預(yù)防）尚未被

7、證實(shí)（可定說明書）*瑞舒伐他汀目前尚無被指南引用的ASCVD人群二級(jí)預(yù)防研究確診的ASCVD1 Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-2282 JACC. 2004;44:1772-7793 N Engl J Med. 2005;352:1425-14354 JAMA. 2005;294:2437-24455 JAMA. 2001;285(13):1711-17186 N Engl J Med. 2004;350(15):1495-15047 N Engl J Med. 2006;355:549-5598 Lancet. 2004;364:685-69613J A

8、m Coll Cardiol. 2007;49:1272-89 Lancet. 2003;361:1149-115820 J Am Coll Cardiol. 2009;54:2157-6310 JAMA, 2004,292(11):1307-1611 Lancet 1994,344(8934):1383-9 18 N Engl J Med 1998;339(19):1349-5719 JAMA 2002,287(24):3215-22217 Lancet 2002; 360,72216 Eur Heart J 2002;23(24):1931-721Am Heart J. 2004,148(

9、1):e212 Am Heart J 2009;158:948-5514 J Am Coll Cardiol. 2009;54:558-6515 N Engl Med 1996,335(14):1001-9糖尿病ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)3 治療：三類ASCVD人群的他汀優(yōu)化管理冠心病ACS缺血性卒中/TIA糖尿病+ASCVD糖尿病+高膽固醇血癥+1 危險(xiǎn)因素高血壓+高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素新指南推薦：ASCVD及高風(fēng)險(xiǎn)人群是他汀治療的確切獲益人群，應(yīng)直接啟動(dòng)他汀他汀治療的四類獲益人群：臨床確診ASCVD （動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。┗颊?；原發(fā)性LDLC升高 190 mg/dL的患者；無ASCVD，

10、年齡40-75歲，LDLC 70-189mg/dL 的糖尿病患者無ASCVD 或糖尿病， LDLC 70-189 mg/dL ，且10年ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)7.5% 的患者無ASCVD或糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C 70-189mg/dl，且10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5% 的患者應(yīng)使用中等至高等強(qiáng)度他汀治療（I，A，強(qiáng)推薦）阿托伐他汀10-20mg屬于中等強(qiáng)度他汀阿托伐他汀 40-80mg屬于高強(qiáng)度他汀Stone NJ, et al. Journal of the American College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.1

11、1.002顯著降低高血壓伴高膽固醇血癥伴3個(gè)CV危險(xiǎn)因素患者的心梗風(fēng)險(xiǎn)致死性冠心病或非致死性心梗-36%（P=0.0005）阿托伐他汀10mg安慰劑Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT-LLA研究是一項(xiàng)雙盲、多中心、前瞻性、隨機(jī)開放盲終點(diǎn)對(duì)照研究，共入選10,305名40-79歲、總膽固醇6.5mmol/L、至少有3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，在嚴(yán)格降壓的基礎(chǔ)上，隨機(jī)聯(lián)合阿托伐他汀10mg/日或安慰劑治療01230.00.51.01.52.02.53.03.5年累積事件發(fā)生率(%)顯著降低高血壓伴高膽固醇血癥伴3個(gè)CV危險(xiǎn)因素患者的卒中

12、風(fēng)險(xiǎn)致死或非致死卒中-27%（P=0.0236）阿托伐他汀10mg安慰劑Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT-LLA研究是一項(xiàng)雙盲、多中心、前瞻性、隨機(jī)開放盲終點(diǎn)對(duì)照研究，共入選10,305名40-79歲、總膽固醇6.5mmol/L、至少有3個(gè)心血管危險(xiǎn)因素的高血壓患者，在嚴(yán)格降壓的基礎(chǔ)上，隨機(jī)聯(lián)合阿托伐他汀10mg/日或安慰劑治療3 治療：三類ASCVD人群的他汀優(yōu)化管理冠心病ACS缺血性卒中/TIA糖尿病+ASCVD糖尿病+高膽固醇血癥+1 危險(xiǎn)因素高血壓+高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素生活方式調(diào)整是基礎(chǔ)否否否是是是是是臨床確診ASCV

13、DLDL-C 190mg/dlDM40-75歲年齡 75歲啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀年齡75歲或不適合高強(qiáng)度他汀啟動(dòng)中強(qiáng)度他汀啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀啟動(dòng)中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5%，啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀10年風(fēng)險(xiǎn)7.5%和40-75歲啟動(dòng)中或高強(qiáng)度他汀ACC/AHA指南：ASCVD他汀治療方案推薦是IAIAIBIAIIaBIA一旦確診ASCVD，年齡 75歲即可立即啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.降低(%)

14、P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗不穩(wěn)定心絞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭腦卒中-43-59-52-51-50-47-60-50-40-30-20-100GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日顯著降低主要心血管事件-47GREACE為隨機(jī)對(duì)照研究，入選1,600例LDL-C100mg/dl（2.6mmol/L）的穩(wěn)定性冠心病患者，隨機(jī)給予阿托伐他汀10-80mg/d（平均24mg/d）或常規(guī)治療，隨訪3年。主要終點(diǎn)：死亡、冠脈死亡率、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心衰、血運(yùn)重建和

15、卒中。常規(guī)治療組阿托伐他汀組10098969492900123456時(shí)間(年)ALLIANCE：阿托伐他汀平均40.5mg/日顯著降低冠心病患者非致死性心梗47%無非致死性心梗事件的患者比例(%)P=0.0002降低47% *Mean 51.5 months; P=0.0002. Koren MJ et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772-1779.ALLIANCE 為隨機(jī)對(duì)照研究，入選2,442例穩(wěn)定性冠心病伴有高脂血癥的患者，隨機(jī)給予阿托伐他汀10-80mg/d（平均40.5mg/d）或常規(guī)治療，隨訪51.5個(gè)月。主要終點(diǎn)：主要心血管事件（定義為心源性死

16、亡、非致死性心梗、心跳驟停復(fù)蘇、心臟血管重建、需住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛）。3 治療：三類ASCVD人群的他汀優(yōu)化管理冠心病ACS缺血性卒中/TIA糖尿病+ASCVD糖尿病+高膽固醇血癥+1 危險(xiǎn)因素高血壓+高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素綜觀ACS、PCI相關(guān)指南：“早期”“大劑量”他汀管理策略受到推薦2011 美國PCI指南 12012 ESC STEMI 指南 32013 ACCF/AHASTEMI 指南 4PCI術(shù)前使用高劑量他汀以降低圍術(shù)期心梗是合理的（I，A/B*）所有無禁忌癥的STEMI患者，無論基線膽固醇水平，應(yīng)于入院后早期開始或繼續(xù)大劑量他汀治療（I，A）所有無禁忌癥的STEMI

17、患者入院后應(yīng)開始或繼續(xù)高強(qiáng)度他汀治療（I，B）Levine GN, et al. Circulation. 2011; 124:e574-e651European Heart Journal (2011) 32, 299930543. Steg G, et al. European Heart Journal (2012) 33, 256926194. OGara PT, et al. Circulation. 2013;127:e362-e425* A-之前他汀未治療；B-之前他汀治療2011 ESC NSTE-ACS指南 2所有無禁忌癥的NSTE-ACS患者，無論基線膽固醇水平應(yīng)于入院后早

18、期（1-4天）開始他汀治療(I，B)ACS患者入院后，均應(yīng)盡早（24h內(nèi)）輕度他汀強(qiáng)化治療。ACS急性期是他汀劑量強(qiáng)化治療，并應(yīng)持續(xù)36個(gè)月；長期強(qiáng)化他汀治療是LDL-C50%，即LDL C目標(biāo)值強(qiáng)化。他汀在ACS人群中的使用時(shí)機(jī)：所有無禁忌癥的STEMI患者入院后應(yīng)開始或繼續(xù)大劑量或高強(qiáng)度他汀治療。即阿托伐他汀4080mg/或瑞舒伐他汀2040mg/d,使LDL-C降低50%且無需調(diào)整劑量。2012 ESC 和2013ACCF/AHA STEMI管理指南European Heart Journal (2011) 32, 29993054Circulation published online

19、 Aug 6, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.181940中國2014ACS患者強(qiáng)化他汀治療專家共識(shí)冠脈造影前啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療的意義冠脈造影啟動(dòng)強(qiáng)化他汀狹窄70%需PCI復(fù)雜病變需CABG預(yù)防CIN支持證據(jù)：ARMYDA-CIN 穩(wěn)定斑塊支持證據(jù)：GAIN ESTABLISHREVERSAL 減少無復(fù)流、圍術(shù)期MI支持證據(jù)：ARMYDA-1 ARMYDA-ACS ARMYDA-RECAPTURE 韓國STATIN-STEMI 冠脈造影CIN預(yù)防術(shù)后房顫支持證據(jù)：ARMYDA-3 研究入選患者治療干預(yù)圍術(shù)期MI（CK-MB）30天MACE2010 年

20、JACC薈萃分析入選21項(xiàng)侵入性手術(shù)前他汀治療研究，共4805例患者，侵入性手術(shù)定義為PCI、CABG和非心臟手術(shù)術(shù)前他汀治療與常規(guī)治療對(duì)照圍術(shù)期MI（ 43%，P0.0001）2011年Circulation薈萃分析入選13項(xiàng)研究，共3341例接受PCI治療患者術(shù)前高劑量他汀 vs低劑量或無他汀 44%，P0.00001 44%，P0.00001ACS患者“早期、強(qiáng)化”他汀治療的意義：預(yù)防圍術(shù)期心梗David E, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2010;56;1099-109;Patti G, et al. Circulation. 2011;123:1622-

21、1632ACS患者早期強(qiáng)化他汀治療的意義：早期強(qiáng)化，更早帶來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低的獲益Am J Cardiol 2005;96suppl:45F53F. MIRACL：AMI后24-96h內(nèi)啟動(dòng)阿托伐他汀80mg，治療16周即獲得相似的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低（卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低0.8%）CARE：入選AMI后3-20個(gè)月的患者，LIPID：入選ACS后3-36個(gè)月的患者，普伐他汀治療5年卒中絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低1%致死或非致死卒中（%）隨訪時(shí)間（月）MIRACL0.8%的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)P=0.045CARE和LIPID1.0%的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)P=0.02普伐他汀安慰劑安慰劑阿托伐同為AMI患者，不同時(shí)間啟動(dòng)他汀獲益不同他汀長期

22、使用被證實(shí)能有效降低主要CV事件研究MIRACL1PROVE IT2TNT-PCI亞組3入選患者不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波急性心梗急性心梗或不穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛接受PCI治療治療干預(yù)阿托伐80mg/d vs 安慰劑阿托伐80mg/d vs 普伐他汀40mg/d阿托伐80mg/d vs阿托伐10mg/d 治療時(shí)間4個(gè)月2年4.9年事件降低P=0.04816%*P=0.00516%*P=0.00821%#Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495504Johns

23、on C, et al. Am J Cardiol 2008;102:13121317*主要終點(diǎn)：死亡，非致死性心梗，心臟驟停復(fù)蘇，再發(fā)有客觀證據(jù)需緊急住院治療的癥狀性心肌缺血*主要終點(diǎn)： 全因死亡，心肌梗死，需再次住院治療的不穩(wěn)定心絞痛，血管重建（至少在隨機(jī)30天后發(fā)生）和卒中#主要終點(diǎn)：首次主要心血管事件3 治療：三類ASCVD人群的他汀優(yōu)化管理冠心病ACS缺血性卒中/TIA糖尿病+ASCVD糖尿病+高膽固醇血癥+1 危險(xiǎn)因素高血壓+高膽固醇血癥伴有多個(gè)危險(xiǎn)因素2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南有或無其它ASCVD疾病、LDL-C100mg/dL的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒

24、中/TIA患者，推薦用強(qiáng)效降脂效應(yīng)(intensive lipid-lowering effects)的他汀治療，以降低卒中及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，B2014AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南血脂管理無其它ASCVD臨床證據(jù)、LDL-C100mg/dL的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，推薦用強(qiáng)效降脂效應(yīng)的他汀治療，以降低卒中及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)I，C缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD的患者，參考2013ACC/AHA膽固醇指南管理血脂異常，包括生活方式、飲食及藥物治療I，AStroke.2014 Jul;45(7):2160-2362014 AHA/ASA 指南對(duì)卒中/TIA患者強(qiáng)化他汀治療

25、的推薦源于SPARCL研究In the only trial to date dedicated to the evaluation of secondary stroke risk, the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study, 指南強(qiáng)調(diào)：SPARCL是唯一評(píng)估他汀用于卒中二級(jí)預(yù)防的研究Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236阿托伐他汀 80 mg/ 天安慰劑540個(gè)主要終點(diǎn)事件平均隨訪5年入選患者(n=4732)全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中或

26、TIA*（除外心源性）無CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dlSPARCL研究：首次專門針對(duì)卒中/TIA合并高膽固醇血癥無冠心病人群，評(píng)估他汀療效雙盲階段主要終點(diǎn)：致死或非致死卒中The SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16(4):389-95.*研究入組的卒中人群亞型包括大血管病變（LVD、15.8%）、小血管病變（SVD、29.8%）、不明原因的缺血性卒中（21.5%）、TIA（30.9%）、出血性卒中（2%）。出血性卒中患者若被研究者認(rèn)為存在發(fā)生缺血性卒中和冠心病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)被納入研究SPARCL研究：阿托伐他汀顯著降低卒

27、中伴高膽固醇血癥患者卒中再發(fā)和其他心血管事件Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.卒中卒中/TIA主要冠脈事件16%P=0.0323%P40歲,合并一個(gè)或以上危險(xiǎn)因素的糖尿病合并高膽固醇血癥患者使用阿托伐他汀顯著獲益，且與基線LDL-C水平無關(guān) 亞組 mmol/L(mg/dL) 安慰劑n (%)阿托伐他汀n (%) 危險(xiǎn)性比率 (CI)LDL-C 3.1 (120)66 (9.5)44 (6.1)0.62 (0.43, 0.91)LDL-C 3.1 (120)61 (8.5)39 (5.6)0.63 (0.42, 0.94)P=.9

28、6HDL-C 1.35 (54)62 (8.4)36 (5.2)0.59 (0.39, 0.89)HDL-C 1.35 (54)65 (9.6)47 (6.4)0.66 (0.45, 0.95)P=.71TG 1.7 (150)67 (9.6)40 (5.5)0.56 (0.38, 0.82)TG 1.7 (150)60 (8.4)43 (6.1)0.71 (0.48, 1.05) P=.40TC 5.4 (200)71 (10.1)44 (6.2)0.59 (0.41, 0.86)TC 5.4 (200)56 (7.9)39 (5.5)0.67 (0.45, 1.01)P=.670.20.4

29、0.60.811.2阿托伐更好 安慰劑更好主要心血管事件基于CARDS研究的結(jié)果ADA糖尿病診療指南-2014中國糖尿病診療指南-2013有明確ASCVD者，立即啟動(dòng)他汀，LDL-C目標(biāo)40歲，合并 1個(gè)CVD危險(xiǎn)因素*的糖尿病患者，立即啟動(dòng)他汀治療RF：心血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓，吸煙，蛋白尿，CVD家族史，血脂紊亂 對(duì)以下糖尿病患者，無論基線血脂水平如何，在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，均應(yīng)給予他汀藥物治療： 合并ASCVD 無ASCVD，但年齡40歲，合并1項(xiàng)其他RFDiabetes Care. 2014 Jan;37 Suppl 1:S14-80.中國2型糖尿病防治指南2013版主要內(nèi)容一、AS

30、CVD的定義二、ASCVD的危險(xiǎn)分層三、ASCVD的治療四、ASCVD的一級(jí)/二級(jí)預(yù)防治療五、ASCVD他汀治療的安全性六、小結(jié)大型他汀研究的延長期研究顯示：長期他汀治療顯著降低遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)1 European Heart Journal (2011) 32, 25252 Strandberg TE, et al. Lancet 2004;364:7717773 Ian Ford, et al. N Engl J Med 2007;357:1477-864 The LIPID Study Group. Lancet 2002; 359: 137987研究隨訪年RR/HR95% CIP值A(chǔ)SCO

31、T-LLA-UK1110.860.76-0.980.024S2100.850.74-0.970.016WOSCOPS314.70.880.79-0.990.03LIPID480.790.71-0.870.0001缺血性心臟事件*降低（%）58項(xiàng)他汀隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在這些研究的隨訪年發(fā)生缺血性心臟事件風(fēng)險(xiǎn)的降低*缺血性心臟病死亡和非致死性心肌梗死11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后Law MR. BMJ, 2003;326:1423薈萃研究：他汀治療時(shí)間越長，發(fā)生心梗和猝死的風(fēng)險(xiǎn)越低研究納入2002-20

32、04年英國全科醫(yī)生研究數(shù)據(jù)庫中9,939例首發(fā)急性心梗患者資料，分析他汀治療不同模式（使用停用）對(duì)生存率的影響Eur Heart J. 2008 Sep,29(17)2083-91.冠心病患者停用他汀治療后生存機(jī)會(huì)大幅度降低35%P80%)死亡或心血管事件* (%)入組后年數(shù)阿托伐他汀組換藥組(調(diào)整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03)卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著升高114% (p=0.009)Poster presented at the European Society of Cardiology Congress, September 15, 200730%*CV 事

33、件包括心梗、卒中或冠脈重建，圖中數(shù)據(jù)均為對(duì)年齡、性別、累積他汀服用量、最后服 用他汀的時(shí)間、糖尿病、心肌梗死史和基線膽固醇水平進(jìn)行校正后的數(shù)據(jù)英國THIN換藥研究：從阿托伐他汀換為辛伐他汀，死亡和主要CV事件增加30%P=0.03英國健康促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫，回顧性分析(The Health Improvement Network, THIN)：N=11520，阿托伐他汀治療6個(gè)月后，一組繼續(xù)阿托伐他?。╪=9009），一組換為辛伐他?。╪=2511），平均隨訪1.2年美國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究：阿托伐他汀治療依從性越高事件風(fēng)險(xiǎn)越低Am J Ther. 2012 Jan;19(1):24-32一級(jí)預(yù)防二

34、級(jí)預(yù)防HR 95%CIHR 95%CI依從（vs. 未依從） 0.82 0.74-0.91 0.74 0.66-0.82 入選2003-2004年初始處方阿托伐他汀的94287例患者， 其中79010例一級(jí)預(yù)防，15277例二級(jí)預(yù)防。依從性高定義為初始處方阿托伐他汀后一年中60%或以上的服藥天數(shù)且在第 10-12個(gè)月期間完全服藥。心血管事件定義為因心血管疾病入院且評(píng)估自初始處方阿托伐他汀后第13個(gè)月起直至隨訪結(jié)束（36個(gè)月）。 應(yīng)用COX回歸模型分析用藥依從性和CV事件風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。上述研究提示：患者干預(yù)治療的質(zhì)量應(yīng)著重在治療依從性的不斷改善。荷蘭臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的回顧性分析：等效劑量他汀，阿托

35、伐他汀更顯著降低CV事件ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468A 阿托伐他汀(10mg)S 辛伐他汀(20mg)P 普伐他汀(40mg)F 氟伐他汀(40mg)C 西立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時(shí)間（天）073阿托伐他汀 vs 其它他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00IAS建議推薦的不同風(fēng)險(xiǎn)水平的一級(jí)預(yù)防人群的干預(yù)對(duì)策ASCVD長期風(fēng)險(xiǎn)水平低危（40

36、%)治療推薦公共健康指南（生活方式干預(yù)）MLT+CLD（必要時(shí)）MLT+CLD（可考慮）MLT+CLD（同時(shí)）MLT（ maximal lifestyle therapies）-最大程度生活方式干預(yù)；CLD（cholesterol-lowering drug，usually a statin）-降膽固醇藥物生活方式干預(yù)為首要策略（一級(jí)預(yù)防）當(dāng)決定啟動(dòng)降LDL-C藥物治療時(shí)，他汀是一線治療J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.針對(duì)二級(jí)預(yù)防人群，ISA建議推薦致動(dòng)脈粥樣硬化膽固醇要達(dá)到理想水平理想LDL-C水平：70mg/dl(1.8mmol/L); 理想n

37、on-HDL-C水平：100mg/dl(2.6mmol/L)大部分ASCVD患者如果可以耐受，需要使用強(qiáng)化他汀治療以達(dá)到理想目標(biāo)水平當(dāng)使用最大劑量他汀無法達(dá)到LDL-C理想目標(biāo)水平時(shí)或他汀不耐受時(shí)，需加用其他降脂藥物（如，依折麥布或膽酸螯合劑）J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.2014 NICE血脂管理指南阿托伐他汀作為心血管疾病一級(jí)/二級(jí)預(yù)防的一線治療推薦人群2014 NICE 指南推薦一級(jí)預(yù)防(用QRISK2評(píng)估10年CVD風(fēng)險(xiǎn)10%的人群)推薦阿托伐他汀20mg用于10年心血管風(fēng)險(xiǎn)10%的患者心血管疾病的一級(jí)預(yù)防(使用QRISK2評(píng)估)（201

38、4新推薦）1型糖尿病阿托伐他汀20mg作為成年1型糖尿病患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防起始治療推薦（2014新推薦）： 年齡40歲以上，或患病超過10年，或有確診腎臟疾病，或伴有其它心血管危險(xiǎn)因素的患者2型糖尿病推薦阿托伐他汀20mg用于10年心血管風(fēng)險(xiǎn)10%的患者心血管疾病的一級(jí)預(yù)防”(使用QRISK2評(píng)估)（2014新推薦）二級(jí)預(yù)防啟用阿托伐他汀80mg用于心血管疾病的二級(jí)預(yù)防如存在潛在藥物相互作用，不良事件風(fēng)險(xiǎn)，以及根據(jù)患者的偏好，建議選擇較低劑量阿托伐他汀治療慢性腎臟疾病(CKD)(eGFR20% (臨床試驗(yàn)結(jié)果)3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%Am J

39、 Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀治療引起的肝衰竭病例罕見（發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)：1例/每百萬患者年,與普通人群相似）薈萃分析：常規(guī)劑量他汀治療的肝酶升高發(fā)生率很低，且與安慰劑相似Pharmacotherapy 2004;24(5):584591入選13項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共49,275例他汀治療患者肝功能檢查異常的患者百分比P=0.07肝功能檢查異常包括：2次的AST 或 ALT 3 XULN2次的ALT 3 XULN1次AST 和 ALT 3 XULN1次AST 或 ALT 3 XULN1次 ALT 3 XULN任意轉(zhuǎn)氨酶異常 3 XULN孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害

40、Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美國脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組： “只有轉(zhuǎn)氨酶升高，而無膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?！备蚊干卟皇歉闻K功能受損的指標(biāo)，膽紅素升高更有意義，臨床中更應(yīng)關(guān)注膽紅素水平FDA: 最新修改調(diào)脂藥說明書 (2012,2,28)包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin

41、), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,

42、取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮!/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm他汀引起肝酶升高的特點(diǎn)-孤立的一過性的升高，長期預(yù)后良好他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)繼續(xù)使用他汀,至

43、今尚無引起肝衰竭的報(bào)道無證據(jù)表明他汀與肝損傷及肝衰竭有關(guān) 中華心血管病雜志2007年6月35卷第6期 常見于開始服用或增加劑量后12周以內(nèi)他汀肝臟安全性：總結(jié)總的來說：服用他汀藥物獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，肝酶升高不應(yīng)該成為強(qiáng)化他汀治療的障礙。國內(nèi)外指南均不建議頻繁檢查肝酶。2007中國成人血脂異常防治指南的肝臟安全性管理推薦：在啟用他汀類藥物時(shí)，要檢測肝轉(zhuǎn)氨酶（AST、ALT）輕度轉(zhuǎn)氨酶升高（3XULN）不看做是他汀治療的禁忌癥他汀治療中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高超過3XULN ，減少他汀類藥物劑量?？墒股叩霓D(zhuǎn)氨酶回落；當(dāng)再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，轉(zhuǎn)氨酶常不一定再次升高1 Circulation 2

44、002;106;1024-1028; 2 中國成人血脂異常防治指南3立普妥說明書 70肌肉安全性71阿托伐他汀肌肉安全性良好PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不

45、良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛發(fā)生率（%）(n=7258)(n=4798)73他汀治療對(duì)肌肉安全性的總結(jié)1他汀引起的肌病，目前較為公認(rèn)的治療是降低他汀劑量、大小劑量交替、改用半衰期較長的他汀一周兩次給藥; 2對(duì)于極少見的橫紋肌溶解，則需要住院治療，給予靜脈內(nèi)水化，堿化尿液，防止肌紅蛋白沉積于腎小管; 3關(guān)于CoQ10和維生素D的治療，目前處于嘗試階段，證據(jù)還不充分;腎臟安全性經(jīng)腎臟代謝或排泄;藥物本身對(duì)腎臟有毒性作用;腎功能減退對(duì)藥物敏感性增加。藥物引起腎毒性的條件阿托伐他汀未檢測到與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號(hào)NoNoPRR四

46、種他汀均與急性腎衰有相關(guān)性，阿托伐他汀相關(guān)性最弱，僅為邊緣相關(guān)未檢測到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號(hào)除PRR外，其他評(píng)估指標(biāo)(POR、IC值、EBGM) 結(jié)果一致 Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00281241.1個(gè)相關(guān)信號(hào)他汀用于腎功能不全患者劑量說明各他汀產(chǎn)品說明書中對(duì)腎功能不全患者的使用說明阿托伐他汀腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2 輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量 嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5m

47、g，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3 輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量 重度腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有劑量79Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要終點(diǎn)不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀與瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件報(bào)告：立普妥安全性最好主要終點(diǎn)不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報(bào)告的主要終點(diǎn)不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥與瑞舒伐他汀相比P3ULN2.1%2.8%AST3ULN1.9%2.1%2012亞洲人群他汀安全性數(shù)據(jù) 2012年第23屆“長城會(huì)”公布了一項(xiàng)他汀類藥物在亞洲人群中的最新安全性研究：綜合回顧77,949名患者的58項(xiàng)阿托伐他汀大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，各治療劑量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀對(duì)于亞洲患者的安全性與歐美患者一致（無人種差異）2022/9/30高風(fēng)險(xiǎn)人群風(fēng)險(xiǎn)獲益比 基礎(chǔ)肝功能異?；颊?，使用前應(yīng)評(píng)估肝病變性質(zhì)、心血管風(fēng)險(xiǎn)，如利大于弊，則可保肝治療，嚴(yán)密監(jiān)測同時(shí)慎用他汀類藥物；基礎(chǔ)腎病患者接受他汀治療是較安全的他汀安全性小結(jié)不良反應(yīng)發(fā)