惡性黑色素瘤課件

1、惡性黑色素瘤惡性黑色素瘤皮膚是最常見發(fā)生部位此外眼睛、胃 腸、鼻腔、乳腺、顱內(nèi)、陰道膀胱也有報(bào)道。發(fā)病情況1995年美國32100人患惡黑；1996年上升為38300患惡黑；1998年為41000患惡黑；白種人極易患病，每6-10年發(fā)病率增加1倍歐美白人年發(fā)病率為1015/10萬黑人為萬日本人為12/10萬中國人為0 .8/10萬惡黑在美國是第七位常見腫瘤。發(fā)病情況1995年美國32100人患惡黑；惡性黑色素瘤課件病因?qū)W惡黑的病因是多種因素的共同作用結(jié)果 紫外線在發(fā)病中起到重要作用; 先前存在的結(jié)構(gòu)不良痣; 遺傳因素; 外傷; 內(nèi)分泌; 化學(xué)致癌物; 免疫缺陷也有相關(guān)性。病因?qū)W惡黑的病因是多種

2、因素的共同作用結(jié)果日曬與惡黑發(fā)病關(guān)系日曬是發(fā)病理由 1發(fā)病率與膚色成反比； 2居住越靠近赤道越容易發(fā)??； 3某些惡黑常常發(fā)生在日光照射部位；不支持的理由 1某些惡黑發(fā)生在日光不易照射的部位； 2大多數(shù)患者年紀(jì)較輕，日曬時(shí)間短； 3某些城市居民白領(lǐng)階層比戶外藍(lán)領(lǐng)更易患病。 日曬與惡黑發(fā)病關(guān)系日曬是發(fā)病理由在黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有轉(zhuǎn)移力的惡性細(xì)胞過程中，癌基因、抑癌基因、生長因子、細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、洛氨酸激酶、蛋白水解酶、促血管生成因子、趨化因子、整合素、黏附分子等多因素作用結(jié)果。 在黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有轉(zhuǎn)移力的惡性細(xì)胞過程中，癌基因、抑癌基臨床表現(xiàn)皮膚的惡黑比較容易診斷黑痣增大、 顏色變化、 發(fā)

3、癢灼痛、 破潰應(yīng)考慮惡變，尤其手足頭面部易摩擦外傷部位AJCC提出早期惡黑診斷依據(jù)即abcd四條：a 皮損不對(duì)稱；b 邊界不規(guī)那么；c 顏色混雜；d 直徑?6mm。最重要的一點(diǎn)是變化。臨床表現(xiàn)皮膚的惡黑比較容易診斷惡性黑色素瘤課件惡性黑色素瘤課件原發(fā)病變預(yù)后特征1.腫瘤的厚度是期最重要的因素. 厚度1 mm 10年死亡率約20%， 厚度2 mm 10年死亡率約40%， 厚度4 mm 10年死亡率約60%， 厚度6 mm 10年死亡率約75%。2.侵襲層次與生存期成反比。3.潰瘍型預(yù)后差，期伴有潰瘍10年生存50%，而不伴有潰瘍者10年生存79%。原發(fā)病變預(yù)后特征1.腫瘤的厚度是期最重要的因素.

4、惡性黑色素瘤課件區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后一旦伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么原發(fā)病變因素對(duì)預(yù)后作用就很微小，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量與預(yù)后直接相關(guān)。 1個(gè)淋巴結(jié)組3年生存70%，10年生存40%； 2個(gè)淋巴結(jié)組3年生存26%; 2個(gè)以上淋巴結(jié)組10年生存15%。區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后一旦伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，那么原發(fā)病變因惡性黑色素瘤課件遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與預(yù)后對(duì)于期惡黑的預(yù)后因素包括 1 轉(zhuǎn)移部位的數(shù)量 2 緩解期的長短 3 是否內(nèi)臟轉(zhuǎn)移皮膚皮下轉(zhuǎn)移最常見占59%，平均生存期7個(gè)月；肺轉(zhuǎn)移占36%，孤立肺轉(zhuǎn)移平均生存11個(gè)月；肝腦骨轉(zhuǎn)移26個(gè)月 ，1年生存810%。轉(zhuǎn)移部位數(shù)量：1處轉(zhuǎn)移平均生存7個(gè)月， 2處 轉(zhuǎn)移平均生存4

5、個(gè)月， 3處轉(zhuǎn)移2個(gè)月。是否化療對(duì)預(yù)后影響不大。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與預(yù)后對(duì)于期惡黑的預(yù)后因素包括惡性黑色素瘤課件惡黑的復(fù)發(fā)惡黑的特征性臨床表現(xiàn)，即使在初診后10年以上仍有可能復(fù)發(fā)死亡。 約2025%的惡黑患者 在初診后10年復(fù)發(fā)，因此10年生存并不等于治愈，仍需作每年的隨訪復(fù)診。惡黑的復(fù)發(fā)惡黑的特征性臨床表現(xiàn)，即使在初診后10年以上仍有手術(shù)治療活檢：應(yīng)禁忌作刮除活檢，切除標(biāo)本應(yīng)包括皮下組織在內(nèi)的全層腫瘤組織，以便于分期。目前手術(shù)治療仍是最主要的治療手段手術(shù)范圍：1 原位惡黑，無侵襲力不轉(zhuǎn)移，但可以原位復(fù)發(fā)， 手術(shù)皮緣0.51厘米。2 薄的惡黑1 mm，皮緣大小對(duì)局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性和生存率影響不大，一般確定為

6、皮緣1厘米切除。3 中厚的惡黑14 mm切除皮緣2厘米。4 對(duì)于大于4 mm的厚惡黑局部復(fù)發(fā)1020%，尚不能確定皮緣切除范圍。手術(shù)治療活檢：應(yīng)禁忌作刮除活檢，切除標(biāo)本應(yīng)包括皮下組織在內(nèi)選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)4mm厚的惡黑發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性大，淋巴結(jié)清掃弊大于利。同時(shí)是否作淋巴結(jié)清掃還要考慮有無潰瘍，年齡，病變部位手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)等等。并非所有病例都適合清掃術(shù):選擇性淋巴結(jié)清掃術(shù)1 mm的薄惡黑；一般為局部病變，治愈率高危的 期惡黑輔助治療1 放療：輔助性放療對(duì)淋巴結(jié)陽性的患者單獨(dú)應(yīng)用或術(shù)后輔助治療能夠取得85%以上的局部控制率，特別是頭頸部病變的放療更有其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。2輔助性全身治療：惡黑的術(shù)后

7、輔助性化療達(dá)卡巴嗪，亞硝脲，各種聯(lián)合化療，+免疫治療多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究未能顯示增加療效提高生存。高危的 期惡黑輔助治療1 放療：輔助性放療對(duì)淋巴結(jié)陽性輔助治療干擾素： ECOG完成的對(duì) b 期患者術(shù)后應(yīng)用大劑量IFN_2b作為輔助治療的臨床研究，第一個(gè)月 IFN_2b2000萬IU/m2d ,靜脈給藥，每周5天;隨后11個(gè)月，IFN_2b 1000萬IU/m2d,皮下注射，每周3次。結(jié)果：280例可評(píng)價(jià)病例，5年生存率從30%提高47%，5年無病生存率從26%提高到37%。這項(xiàng)研究結(jié)果，促使FDA批準(zhǔn)IFN為高危惡黑的術(shù)后輔助治療。 該方案付反響大，主要為流感樣病癥，肝功能損害，血常規(guī)異常，精神

8、異常。 輔助治療干擾素： 免疫治療免疫治療 腫瘤疫苗，單克隆抗體及免疫增強(qiáng)劑的研究已有很長的歷史，多數(shù)目前仍在臨床試驗(yàn)階段。已經(jīng)用于臨床的CP ,BCG,IL_2,IFN,TNF. 免疫治療免疫治療 腫瘤疫苗，單克隆抗體及免疫增強(qiáng)劑的研究已腫瘤疫苗Vaccine 指通過不同的方式接種活的減毒的，或死的微生物或其產(chǎn)物來預(yù)防感染性疾病，現(xiàn)在疫苗還指用抗原或其片段或一組抗原或與佐劑連用來調(diào)節(jié)免疫。腫瘤疫苗來源有自體腫瘤細(xì)胞，異體腫瘤細(xì)胞，重組和合成抗原。腫瘤疫苗Vaccine 指通過不同的方式接種活的晚期惡黑的治療晚期黑色素瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位是皮膚皮下組織和淋巴結(jié)，占59%，其次是肺占36%，此外還

9、有肝骨腦等，一般發(fā)生皮膚皮下組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的中位生存7個(gè)月，肝腦骨轉(zhuǎn)移生存2-6個(gè)月，四期惡黑中位生存?zhèn)€月，5年生存率6%。晚期惡黑的治療晚期黑色素瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位是皮膚皮下組織和晚期惡黑的治療 手術(shù)和放療對(duì)于一些轉(zhuǎn)移病例可以起到姑息和局部控制作用。晚期惡黑的治療 手術(shù)和放療對(duì)于一些轉(zhuǎn)移病例可以起到姑息和局部化療和生物治療單藥化療治療惡黑 藥物 緩解率CR+PR(%)DTIC 20 BCNU CCNU 18 PDD 16 CBP 15 Palitaxel 14VCR VLB 14IFO 10Procarbazine 10-12Interferon_2a 2b 15Interleukin-2

10、(high dose) 20Temozolomide化療和生物治療單藥化療治療惡黑 DTIC 一直是單藥化療最有效的藥物RR20%一般對(duì)皮膚和淋巴結(jié)有效，肝腦骨無效。580例期臨床單藥，5%CR,其中31%無病存活6年。推薦劑量8501000mg/m2每 34周1次。亞硝脲類BCNU CCNU療效1020%血液學(xué)毒性大。順鉑和卡鉑也是有效的化療藥物。IFN ,IL-2 屬于生物反響調(diào)節(jié)劑，單藥有效率15%，20%。DTIC 一直是單藥化療最有效的藥物RR20%聯(lián)合化療聯(lián)合化療主要包括2藥或3藥聯(lián)合治療 DTIC+VLB+PDD DTIC+PDD+BCNU等方案，有效率在13%-32%，中位生存

11、10個(gè)月，緩解期6個(gè)月。似乎不比單藥DTIC更優(yōu) .化療聯(lián)合他莫西氛曾有報(bào)道DTIC+PDD+BCNU+他莫西氛有效率46%，CR11%，但是經(jīng)多中心驗(yàn)證，單藥他莫昔芬沒有抗惡黑療效，聯(lián)合化療加或不加他莫昔芬相同20%和21%。 聯(lián)合化療聯(lián)合化療主要包括2藥或3藥聯(lián)合治療 常見化療方案1 BCNU+PDD+DTIC+TAM BCNU 150mg/m2 d1, PDD25mg/m2 d1-3, DTIC 220mg/m2d1-3 TAM10mgBid 3周重復(fù)2 PDD+IL_2+IFN- 2b PDD100mg/m2d1, IL_2 1800萬iu civd3-6,17-21 IFN- 2b

12、900萬iu/m2sc 3次/周。4周重復(fù)。3 PDD+VLB+DTIC+IL2+IFN PDD20mg/m2 d1-4, VLB1.6mg/m2d1-4, DTIC 800mg/m2d1.IL_2 900萬iu/m2civ d1-4, IFN- 500萬iusc d1_5.7.9.11.13. 3周重復(fù)。4 DTIC+IL_2+IFN DTIC 750mg/m2d1, IL_2 900萬iuscd1-4 4周重復(fù)常見化療方案1 BCNU+PDD+DTIC+TAMRandomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in t

13、he Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma PATIENTS AND METHODS: 305 Patients : oral temozolomide at a starting dosage of 200 mg/m2/d for 5 days every 28 days or intravenous (IV) DTIC at a starting dosage of 250 mg/m2/d for 5 days every 21 days. Journal of Clinical Oncology

14、, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 Randomized Phase III Study of Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant Melanoma. NRRMSTPFSP=.012Temozolomide15621(13.5%)7.7m1.9mDacarbazine14918(12.19%)6.4m1.5mJournal of Clinical O

15、ncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 Randomized Phase III Study of Randomized Phase III Study of Temozolomide Versus Dacarbazine in the Treatment of Patients With Advanced Metastatic Malignant MelanomaCONCLUSION Temozolomide demonstrates efficacy equal to that of DTIC and is an oral alternative

16、for patients with advanced metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, Issue 1 (January), 2000 Randomized Phase III Study of Dacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951) JCO Vol 23, No 27 (Sep

17、tember 20), 2005 arm Adacarbazine 250 mg/m2 days 1 to 3 cisplatin 30 mg/m2 days 1 to 3 interferon-alfa-2b 10 x 106 /m2 subcutaneously d1-d5arm Bdacarbazine 250 mg/m2 days 1 to 3 cisplatin 30 mg/m2 days 1 to 3 interferon-alfa-2b 10 x 106 /m2 subcutaneously d1-d5 IL-2 Iv on days 5 -10Dacarbazine, Cisp

18、latin, and InDacarbazine, Cisplatin, and Interferon-Alfa-2b With or Without Interleukin-2 in Metastatic Melanoma: A Randomized Phase III Trial (18951)RESULTS363 advanced metastatic melanoma patientsMST was 9 months in both arms, 2-year survival rate in arms A 12.9% in arms B 17.6% (P = 0.32) CONCLUS

19、IONThe chosen schedule of IL-2 added to the chemoimmunotherapy combination had no clinically relevant activity. JCO Vol 23, No 27 (September 20), 2005 Dacarbazine, Cisplatin, and InPhase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic Melanoma

20、 240 patients with stage IV melanoma dacarbazine 220 mg/m2 1 to 3cisplatin 25 mg/m2 days 1 to 3, carmustine 150 mg/m2 day 1 tamoxifen 10 mg orally biddacarbazine 1,000 mg/m2.JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 Phase III Multicenter RandomizPhase III Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Re

21、gimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic MelanomaRR to dacarbazine was 10.2% RR to Dartmouth regimen was 18.5% (P = 0.09).MST was 7 months; There was no difference in survival time between the two treatment arms JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 Phase III Multicenter RandomizPhase II

22、I Multicenter Randomized Trial of the Dartmouth Regimen Versus Dacarbazine in Patients With Metastatic MelanomaCONCLUSION: There was no difference in survival time and only a small, statistically nonsignificant increase in tumor response for stage IV melanoma patients treated with the Dartmouth regi

23、men compared with dacarbazine. Dacarbazine remains the reference standard treatment for stage IV melanoma. JCO Vol 17, Issue 9 (September), 1999 Phase III Multicenter RandomizSequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial CVD regimen

24、 dacarbazine (days 1、 22) cisplatin (days 1 to 4 and 22 to 25) vinblastine (days 1 to 4 and 22 to 25). Biochemotherapy regimen CVD vinblastine reduced 25% interleukin-2 by 24-hour continuous infusion (on days 5 to 8, 17 to 20, and 26 to 29) interferon alfa-2b by subcutaneous injection (on days 5 to

25、9, 17 to 21, and 26 to 30). Response was assessed every 6 weeks. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 Sequential Biochemotherapy VerSequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial NRR(P = .001 ）CRTTP(P = .008) M

26、ST(P = .06). biochemotherapy 9148%6 4.9m11.9mchemotherapy 9225%2 2.4m9.2mJournal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 Sequential Biochemotherapy VerSequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized TrialCONCLUSION Cytokines sub

27、stantially augment the antitumor activity of chemotherapy at the expense of considerable toxicity in patients with metastatic melanoma. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, Issue 8 (April), 2002 Sequential Biochemotherapy VerTemozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone

28、 in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter Study294 stage IV metastatic melanoma TMZ alone (oral 200 mg/m2/day; days 1 through 5 every 28 days) TMZ combination with IFN- (5 MU/m2; days 1, 3, and 5 every week). Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (Dec

29、ember 10), 2005 Temozolomide in Combination WiTemozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter StudyNRR(P = .036)MST（P = .16).TMZ + IFN- arm13733 (24.1%)9.7 monthsTMZ13418 (13.4%)8.4 monthsJ

30、ournal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 Temozolomide in Combination WiTemozolomide in Combination With Interferon-Alfa Versus Temozolomide Alone in Patients With Advanced Metastatic Melanoma: A Randomized, Phase III, Multicenter StudyCONCLUSIONIn metastatic melanoma treatment

31、with TMZ + IFN- leads to a significantly superior OR rate compared to treatment with TMZ alone, which did not translate into prolonged survival in our study population. Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 35 (December 10), 2005 Temozolomide in Combination Wi單藥白介素-2我科曾單藥白介素-2治療惡黑及腎癌 期臨床研究 125Ser

32、-rh IL-2 200-300萬單位+注射用水2ml，皮下注射可分2 個(gè)部位，隔日1次，4-6周為1療程采用皮下注射的方式治療惡性黑色素瘤14例，PR3例，有效率21.4%，而采用瘤體周圍及局部注射的10例患者，CR2例，PR3例，有效率為50%。 單藥白介素-2我科曾單藥白介素-2治療惡黑及腎癌 期臨床研 皮膚癌 皮膚癌皮膚癌皮膚的組織學(xué)：皮膚由表皮，真皮和皮下組織構(gòu)成，不包括皮下組織厚度為0.54mm,由外到內(nèi)分為角質(zhì)層，顆粒層，棘細(xì)胞層，基內(nèi)幕胞層，真皮結(jié)締組織層，皮下的疏松結(jié)締組織和脂肪小葉。其間的細(xì)胞類型有上皮細(xì)胞，黑素細(xì)胞，郎格罕細(xì)胞，神經(jīng)上皮細(xì)胞Merckel cell。皮膚附

33、屬器包括毛發(fā)毛囊汗腺皮脂腺指甲等。 皮膚癌皮膚的組織學(xué)：流行病學(xué)皮膚癌是美國白種人群最常見的癌種之一，每年新發(fā)病例70多萬，2100人/年死于皮膚癌，澳大利亞南部地區(qū)650/10萬/年據(jù)估計(jì)美國白人活到65歲，其中40-50%至少患過一次皮膚癌我國上海統(tǒng)計(jì)調(diào)查皮膚惡性腫瘤除惡黑外發(fā)病率萬 皮膚癌中基內(nèi)幕胞癌是最常見7580%，鱗癌居第2位 2025 % 流行病學(xué)皮膚癌是美國白種人群最常見的癌種之一，每年新發(fā)病例病因?qū)W1 紫外線在皮膚癌發(fā)病中起到最重要的因素2化學(xué)物質(zhì) 焦油，砷，佛波脂等，掃煙囪工人易患陰囊癌就是例證。3 電離射線 ；因職業(yè)關(guān)系或射線治療導(dǎo)致鱗癌，基地細(xì)胞癌 4慢性炎癥刺激：咀嚼

34、煙草擯榔誘發(fā)口腔鱗癌。5病毒致癌作用：6免疫學(xué)因素：免疫缺陷引發(fā)的皮膚癌，如器官移植后或接受免疫抑制劑。病因?qū)W1 紫外線在皮膚癌發(fā)病中起到最重要的因素分類一般按照皮膚的層面分類；發(fā)生在表皮的癌如基內(nèi)幕胞癌、鱗癌、 Merckel細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、汗孔癌大汗腺癌等；真皮和皮下組織如惡性纖維組織細(xì)胞瘤，惡性顆粒細(xì)胞腫瘤，血管肉瘤。脂肪肉瘤等。分類一般按照皮膚的層面分類；基內(nèi)幕胞癌最常見于白種人，占70萬皮膚癌的77%，其中99%發(fā)生在陽光照射部位，頭面頸上肢，男性多見。臨床表現(xiàn)：生長緩慢，表現(xiàn)為有光澤的與膚色接近或半透明的皮丘，病變?cè)龃髸r(shí)可以出現(xiàn)潰瘍。一些基內(nèi)幕胞癌外表有過度角化，帶有鱗屑?；鶅?nèi)幕胞癌常由原發(fā)灶直接蔓延擴(kuò)展，極少轉(zhuǎn)移，0.00280.1%。