章抗帕金森病藥培訓課件

1、章抗帕金森病藥章抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinsons disease，PD）又稱震顫麻痹，是以靜止震顫、肌肉強直和進行性運動遲緩為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，多在50歲以后發(fā)病典型癥狀為靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩及姿勢平衡障礙章抗帕金森病藥2帕金森病又稱震顫麻痹，是以靜止震顫、肌肉強直和進行性運動遲緩靜止震顫：肌肉僵直: 鉛管樣強直 面具臉 運動遲緩、共濟失調、姿勢反射受損: 慌張步態(tài) 寫字過小征植物神經(jīng)功能障礙： 汗液、唾液及皮脂分泌過多 頑固性便泌 精神癥狀和智能障礙： 抑郁 智能缺陷，嚴重時癡呆章抗帕金森病藥3靜止震顫：章抗帕金森病藥3章抗帕金森病藥4章抗帕金森病藥4病因分

2、類：原發(fā)性： 慢性進行變性，病因不明，與年齡老化、 環(huán)境因素或家族遺傳因素有關繼發(fā)性： 腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、 腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部 分表現(xiàn)。章抗帕金森病藥5病因分類：原發(fā)性：章抗帕金森病藥5 發(fā)病機制1. 黑質紋狀體 DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學說多巴胺能神經(jīng)元中多巴胺含量降低，多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)元活性相對增強，致使錐體外系功能亢進，發(fā)生震顫麻痹章抗帕金森病藥6 發(fā)病機制1. 黑質紋狀體 DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質神經(jīng)元聚集的部位。而在帕金森病人中腦的相應部位則顏色淺淡，這是黑

3、質神經(jīng)元減少的緣故。 章抗帕金森病藥7正常人中腦有一條狹長的黑色素沉著部位，那便是正常數(shù)量的黑質神18F-氟多巴是L-dopa的同類化合物，其攝取量可反映突觸前多巴脫羧酶的活性，從而間接反映黑質多巴胺神經(jīng)元數(shù)目和病情的嚴重度。 PET顯示：PD病人的紋狀體區(qū)的18F-氟多巴的積聚明顯較正常人低。 章抗帕金森病藥818F-氟多巴是L-dopa的同類化合物，其攝取量可反映紋狀體黑質脊髓前角運動神經(jīng)元調節(jié)運動功能DADAACh(-)(+)章抗帕金森病藥9紋狀體黑質脊髓前角運動神經(jīng)元調節(jié)運動功能DADAACh(-)DAACh正常人DAACh帕金森病人章抗帕金森病藥10DAACh正常人DAACh帕金森病

4、人章抗帕金森病藥102. DA的氧化應激-自由基學說正常時，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe3+ 催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元章抗帕金森病藥112. DA的氧化應激-自由基學說正常時，DA代謝產(chǎn)生H2OPD治療策略（1） 增強DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動D2受體擬多巴胺藥左旋多巴 Levodopa卡比多巴 Carbidopa硝替卡朋 Nitecapone溴隱亭 Bromocriptine利修來得 Lisuride培高利特 Pergolide阿撲嗎啡 Apomorphine司來吉蘭 Selegiline促進DA釋放金剛

5、烷胺 Amantadine章抗帕金森病藥12PD治療策略（1） 增強DA能神經(jīng)的功能：增加DA激動D2受（2） 降低中樞ACh的作用（3） 抑制H2O2、O2-對DA神經(jīng)元的損傷中樞抗膽堿藥抗氧化劑苯海索 Benzhexol苯扎托品 Benzatropine司來吉蘭VitE章抗帕金森病藥13（2） 降低中樞ACh的作用（3） 抑制H2O2、O2-對D（1）擬多巴胺藥L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基酸脫羧酶 （AADC）DAMAOCOMT腎臟排出重攝取硝替卡朋司來吉蘭紋狀體卡比多巴外周金剛烷胺外周章抗帕金森病藥14（1）擬多巴胺藥L-多巴左旋酪氨酸酪氨酸羥化酶L-芳香族氨基左旋多巴(

6、levodopa，L-多巴）左旋多巴 多巴胺 終止作用脫羧酶攝取MAOCOMT章抗帕金森病藥15左旋多巴(levodopa，L-多巴）脫羧酶攝取MAO章抗帕外源性L-多巴治療的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95 DA治療作用副作用1%章抗帕金森病藥16外源性L-多巴治療的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA體內過程 口服后0.5-2h 達高峰，吸收程度受到多種因 素的影響，如胃排空延緩，胃液酸度增高或高 蛋白飲食等均可降低其生物利用度 約1%的左旋多巴透過血腦屏障進入中樞，被 AADC轉化成DA 其余絕大多數(shù)的左旋多巴被腸黏膜等外周多巴 脫羧酶脫

7、羧，變?yōu)槎喟桶?，不能透過血腦屏障章抗帕金森病藥17體內過程章抗帕金森病藥17臨床應用各類型PD病人,80%癥狀明顯改善，20%可恢復正常運動特點 1）輕癥好，重癥差；年輕好，年老差 2）肌強直和運動障礙好，肌震顫差 3）起效慢，作用持久： 用藥23周后才出現(xiàn)體征的改善， 16個月后才獲得最大療效。 章抗帕金森病藥18臨床應用各類型PD病人,80%癥狀明顯改善，20%可恢復正常僅1%左旋多巴進入CNS 影響生物利用度外周脫羧形成的多巴胺不能通過血腦屏障外周不良反應L-多巴治療的缺點：長期應用中樞癥狀章抗帕金森病藥19僅1%左旋多巴進入CNS 影響生物利用度外周脫羧形成的多巴不良反應進入腦內L-多

8、巴不到用量的1%，在外周形成大量DA（一）早期反應胃腸道反應 (80%)： 厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等 機理：直接刺激胃腸道；延髓嘔吐中樞D2受體興奮 體位性低血壓（30%）、心律失常機理：DA激動DA、受體；抑制NA釋放心血管反應:章抗帕金森病藥20不良反應進入腦內L-多巴不到用量的1%，在外周形成大量DA（二）長期反應不自主異常運動：舞蹈癥 機制：DA受體過度興奮 服用2年以上發(fā)生率達90處理：DA受體阻斷藥“左旋千金藤定堿”章抗帕金森病藥21（二）長期反應不自主異常運動：舞蹈癥 機制：DA受體過度興奮“開 - 關現(xiàn)象”：“開”時活動正?；驇捉?，“關”時突然出現(xiàn)嚴重帕金森癥狀，兩種

9、現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴重妨礙患者的日?；顒訖C制：腦內DA儲存能力下降處理：心寧美控釋劑；DA受體激動藥 MAO抑制藥；調整用藥方法章抗帕金森病藥22“開 - 關現(xiàn)象”：機制：腦內DA儲存能力下降處理：心寧美控精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢和情感抑郁等機制：L-dopa有可能完全失效處理：改用非經(jīng)典安定藥如氯氮平治療章抗帕金森病藥23精神障礙引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢機制：L-do治療應用應用L-dopa治療的數(shù)年內，患者療效穩(wěn)定，近乎達到完全改善的程度長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25患者仍可獲得良好效果據(jù)流行病學調查，與未服L-dop

10、a的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質量章抗帕金森病藥24治療應用應用L-dopa治療的數(shù)年內，患者療效穩(wěn)定，近乎達到藥物相互作用（1）VitB6 可增強AADC的作用，降低療效（2）吩噻嗪類、丁苯酰類、利舍平可引起藥 源性PD，對抗L-dopa的作用（3）抗抑郁藥、非選擇性MAO抑制藥可加重 L-多巴的外周不良反應章抗帕金森病藥25藥物相互作用（1）VitB6 可增強AADC的作用，降低療效如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應？章抗帕金森病藥26如何增加左旋多巴的療效，減少不良反應？章抗帕金森病藥26卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制

11、外周脫羧作用增加療效，減輕副反應其作用不受VitB6干擾卡比多巴L-多巴：心寧美單用無效不易通過血腦屏障芐絲肼L-多巴：美多巴章抗帕金森病藥27卡比多巴（carbidopa）L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包A：單獨應用L-dopaB：L-dopa與carbidopa合用用法: carbidopa與levodopa之比1:10合劑：sinemet章抗帕金森病藥28A：單獨應用L-dopaB：L-dopa與carbidopa司來吉蘭：硝替卡朋：對腸道MAO-A 無效選擇性MAO- 抑制劑，降低紋狀體內DA降解增加療效，減少不良反應，消除“開 - 關現(xiàn)象”抗氧化劑，保護黑質DA神經(jīng)元： 司來吉蘭Vit

12、E：DATATOP方案抑制兒茶酚-鄰-甲基轉移酶（COMT）提高紋狀體L-dopa及DA與卡比多巴合用，只抑制外周的COMT章抗帕金森病藥29司來吉蘭：硝替卡朋：對腸道MAO-A 無效選擇性MAO- 金剛烷胺：多種方式加強DA功能溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特主要激動D2受體； 不良反應多；適用于不能用左旋多巴治療的病人促L-dopa 進入腦循環(huán)其機制可能與阻斷興奮性氨基酸受體有關增加DA合成、釋放；減少DA再攝取章抗帕金森病藥30金剛烷胺：多種方式加強DA功能溴隱亭阿撲嗎啡利修來得培高利特章抗帕金森病藥培訓課件苯海索 Benzhexol （安坦） 口服易從胃腸道吸收通過阻斷膽堿受體而減弱黑質

13、-紋狀體通路中ACh的作用抗震顫效果好，也能改善運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動遲緩的療效較差不良反應與阿托品相似，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用一般用于不能接受L-dopa或DA受體激動藥及抗精神失常藥所致PD病人章抗帕金森病藥32苯海索 Benzhexol （安坦） 口服易從胃腸道苯扎托品 Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，具有抗膽堿作用有抗組胺和局部麻醉作用對大腦皮質運動有抑制作用用于治療PD和藥物引起的PD癥狀外周副反應輕章抗帕金森病藥33苯扎托品 Benzatropine（芐托品）作用近似阿托品，左旋多巴使用“細水長流，不求全效”原則：3-5年內療效顯著，可維

14、持7-8年；其后作用減弱至消失不能阻止病情發(fā)展長期應用，特別劑量過大時，腦內DA升高，在MAO-催化下產(chǎn)生大量自由基，加重神經(jīng)元變性：是本品久用后療效漸減的促成因素之一運動障礙癥狀不明顯者一般不用PD治療新思路：章抗帕金森病藥34左旋多巴使用“細水長流，不求全效”原則：3-5年內療效顯著，氧化應激-自由基學說: 抗氧化治療采用MAO-BI 和 維生素E 等作為治療早期PD的首選方案，以保護神經(jīng)細胞，延緩PD病變進程（需長期臨床實踐反復論證） MAO-BI抗氧化劑（VitE）左旋多巴：原則：在病情許可下，盡量延緩使用左旋多巴的時間；這是 PD治療上一次較大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉變章抗帕金森病藥35

15、氧化應激-自由基學說: 抗氧化治療采用MAO-BI 和 維 聯(lián)合用藥主要優(yōu)點： 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（7080%）章抗帕金森病藥36 聯(lián)合用藥主要優(yōu)點：章抗帕金森病藥36第二節(jié) 抗老年性癡呆藥老年性癡呆：由器質性的腦損傷導致的智 能障礙， 表現(xiàn)為記憶力、判 斷力、抽象思維能力的喪失1.阿爾茨海默癡呆（Alzheimers Disease,AD）,即原發(fā)性癡呆，占70，65歲人群為5；95歲人群為90以上2.血管性癡呆（VD）AD病程320年，確診后平均存活10年先有精神死亡，繼之肉體死亡章抗帕金森病藥37第二節(jié) 抗老年性癡呆藥老年性癡呆：由器質

16、性的腦損傷導致的智章本病的組織學變化特征： 老年斑、神經(jīng)元纖維纏結、淀粉樣蛋白沉積認知和記憶的解剖學基礎：海馬組織萎縮認知和記憶的功能基礎： 膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙 神經(jīng)元數(shù)目減少,AchR變性。治療:以改善癥狀為主 膽堿酯酶抑制藥、腦代謝激活藥 改善腦微循環(huán)藥、鈣拮抗藥章抗帕金森病藥38本病的組織學變化特征： 老年斑、神經(jīng)元纖維纏結、淀粉樣蛋白沉一. 膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine）作用：（1）抑制AchE(可逆性)，Ach量（主要作用） （2）促Ach釋放，激動M、N受體 （3） NMDA、5-HT濃度 （4）促進腦細胞對GS的利用，改善細胞缺 O2、老化所致認知和記憶力的降低應用：

17、輕、中度AD，為同類最有效的藥物之一不良：肝毒性，消化道反應 章抗帕金森病藥39一. 膽堿酯酶抑制藥他克林（Tacrine）章抗帕金森病藥3多奈哌齊（Donepezil）：不良反應少，患者依從性 好。適用于輕、中度AD患者加蘭他敏（Galanthamine）：療效與他可林相當，無 肝毒性。適用于輕、中度AD患者石杉堿甲（Huperzine,哈伯因）：為我國學者從中藥 千層塔中分離的生物堿艾斯能（Exelon）：選擇性抑制大腦皮層和海馬的 AchE活性，明顯 認知能力 特點：安全、有效、不良反應輕，適于伴有心、 肝、腎等疾病AD患者，為極有前景的藥物章抗帕金森病藥40多奈哌齊（Donepezil

18、）：不良反應少，患者依從性章抗帕二. M受體激動藥占諾美林（Xanomeline）沙可美林（Sabcomedine）作用：選擇性激動M1受體，對M2M4作用很 弱，改善AD的認知功能和行為能力應用：口服心血管和消化道反應，擬改為皮 膚緩釋劑作用：選擇性激動M1受體應用：顯著提高認知能力，安全、依從性好章抗帕金森病藥41二. M受體激動藥占諾美林（Xanomeline）作用：選擇三. 神經(jīng)細胞保護和代謝激活藥該類藥物能改善腦血管性、腦外傷性認知及記憶功能障礙美金剛胺（Memantine）作用：非競爭性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體 （NMDA），降低“氨基酸興奮毒性”，逆轉鈣 超載和細胞凋亡是第一個通過拮抗NMDA受體治療阿爾茨海默病和血管性癡呆的有效藥物應用：（1）中度和重度阿爾茨海默病，常與AchE 抑制藥合用 （2）神經(jīng)性疼痛、舞蹈病等N系疾病章抗帕金森病藥42三. 神經(jīng)細胞保護和代謝激活藥該類藥物能改善腦血管性、腦外傷吡拉西坦（Piracetam）（腦復康、酰胺吡酮）作用：抗缺O(jiān)2、增加能量合成 促核酸和蛋白質合成 促Ach合成和DA釋放 改善認知，明顯 記憶力應用：（1）腦缺氧、腦外傷、腦血管意外、酒 精、藥物或CO中毒引起的記憶障礙 （2）低能兒童 智力章抗帕