GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證醫(yī)學(xué)課件

GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第1頁本章包含各小節(jié)第一節(jié) 質(zhì)量控制試驗(yàn)室管理第二節(jié) 物料與產(chǎn)品放行第三節(jié) 連續(xù)穩(wěn)定性考察第四節(jié) 變更控制第五節(jié) 偏差控制第六節(jié) 糾正方法與預(yù)防方法第七節(jié) 供給商評定和同意第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第九節(jié) 投訴與不良反應(yīng)匯報(bào)GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第2頁《質(zhì)量控制與質(zhì)量確保》

關(guān)鍵內(nèi)容企業(yè)應(yīng)建立嚴(yán)密質(zhì)量控制試驗(yàn)室管理系統(tǒng),確保檢測數(shù)據(jù)真實(shí)客觀、正確可靠和可追溯物料和產(chǎn)品放行應(yīng)確保上市產(chǎn)品符合藥品注冊和GMP要求企業(yè)應(yīng)對上市產(chǎn)品進(jìn)行連續(xù)穩(wěn)定性考察,監(jiān)控其質(zhì)量企業(yè)應(yīng)對變更進(jìn)行評定任何偏差都應(yīng)得到合適處理企業(yè)應(yīng)建立糾正方法和預(yù)防方法系統(tǒng),連續(xù)改善產(chǎn)品和工藝企業(yè)應(yīng)對供給商進(jìn)行評定和同意,確保物料穩(wěn)定供給企業(yè)應(yīng)定時(shí)進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析應(yīng)對上市后產(chǎn)品質(zhì)量投訴和不良反應(yīng)進(jìn)行處理和搜集GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第3頁《質(zhì)量控制與質(zhì)量確保》

修訂內(nèi)容物料與產(chǎn)品放行連續(xù)穩(wěn)定性考察變更控制偏差控制糾正方法與預(yù)防方法產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析細(xì)化內(nèi)容質(zhì)量控制試驗(yàn)室管理供給商評定和同意投訴與不良反應(yīng)匯報(bào)新增內(nèi)容GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第4頁質(zhì)量控制部分

第一節(jié)

質(zhì)量控制試驗(yàn)室管理GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第5頁66可能性高中低風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)=可能性x嚴(yán)重性風(fēng)險(xiǎn)要素GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第6頁77風(fēng)險(xiǎn)及可檢測性相關(guān)性風(fēng)險(xiǎn)=可能性

X嚴(yán)重性R=PXS低可檢測性高風(fēng)險(xiǎn)高可檢測性低風(fēng)險(xiǎn)GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第7頁質(zhì)量控制試驗(yàn)室管理

關(guān)鍵內(nèi)容質(zhì)量控制試驗(yàn)室應(yīng)配置合適人員、設(shè)施、設(shè)備、工具書和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)質(zhì)量控制試驗(yàn)室應(yīng)有對應(yīng)文件（包含統(tǒng)計(jì)）取樣應(yīng)科學(xué)、合理,樣品應(yīng)有代表性檢驗(yàn)操作應(yīng)規(guī)范,檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)有可追溯性,檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)應(yīng)調(diào)查應(yīng)有物料和產(chǎn)品留樣應(yīng)對檢驗(yàn)相關(guān)物品規(guī)范管理人、機(jī)、料、法、環(huán)GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第8頁關(guān)鍵條款第二百一十九條質(zhì)量控制試驗(yàn)室檢驗(yàn)人員最少應(yīng)該含有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷,并經(jīng)過與所從事檢驗(yàn)操作相關(guān)實(shí)踐培訓(xùn)且經(jīng)過考評。明確了檢驗(yàn)人員最低學(xué)歷強(qiáng)調(diào)了要經(jīng)過實(shí)踐培訓(xùn)并經(jīng)過考評9GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第9頁關(guān)鍵條款第二百二十一條質(zhì)量控制試驗(yàn)室文件應(yīng)該符合第八章標(biāo)準(zhǔn),并符合下列要求:……（三）宜采取便于趨勢分析方法保留一些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）趨勢分析是良好質(zhì)量管理工具,便于評價(jià)或發(fā)覺問題,企業(yè)應(yīng)學(xué)會使用工藝性能評價(jià)應(yīng)用Cpk,而不是趨勢分析10GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第10頁關(guān)鍵條款第二百二十二條取樣應(yīng)該最少符合以下要求:

（一）質(zhì)量管理部門人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查;

（二）應(yīng)該根據(jù)經(jīng)同意操作規(guī)程取樣,操作規(guī)程應(yīng)該具體要求:

1.經(jīng)授權(quán)取樣人;

2.取樣方法;

3.所用器具;

4.樣品量;

5.分樣方法;

6.存放樣品容器類型和狀態(tài);

7.取樣后剩下部分及樣品處理和標(biāo)識;

11GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第11頁關(guān)鍵條款8.取樣注意事項(xiàng),包含為降低取樣過程產(chǎn)生多種風(fēng)險(xiǎn)所采取預(yù)防方法,尤其是無菌或有害物料取樣以及預(yù)防取樣過程中污染和交叉污染注意事項(xiàng);

9.貯存條件;

10.取樣器具清潔方法和貯存要求。（三）取樣方法應(yīng)該科學(xué)、合理,以確保樣品代表性;（四）留樣應(yīng)該能夠代表被取樣批次產(chǎn)品或物料,也可抽取其她樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最關(guān)鍵步驟（如生產(chǎn)開始或結(jié)束）;（五）樣品容器應(yīng)該貼有標(biāo)簽,注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息;（六）樣品應(yīng)該根據(jù)要求貯存要求保留。12GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第12頁關(guān)鍵條款每一個(gè)物料、產(chǎn)品都要有具體取樣操作規(guī)程操作規(guī)程應(yīng)細(xì)化,不能籠統(tǒng)應(yīng)確保樣品代表性物料生產(chǎn)過程中產(chǎn)品應(yīng)考慮質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)用于判別樣品不能混樣提議參考WHO“取樣操作——藥品及相關(guān)材料取樣”13GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第13頁關(guān)鍵條款第二百二十三條物料和不一樣生產(chǎn)階段產(chǎn)品檢驗(yàn)應(yīng)該最少符合以下要求:

（一）企業(yè)應(yīng)該確保藥品根據(jù)注冊同意方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn);

（二）符合下列情形之一,應(yīng)該對檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證:

1.采取新檢驗(yàn)方法;

2.檢驗(yàn)方法需變更;

3.采取《中國藥典》及其她法定標(biāo)準(zhǔn)未收載檢驗(yàn)方法;

4.法規(guī)要求其她需要驗(yàn)證檢驗(yàn)方法。（三）對不需要進(jìn)行驗(yàn)證檢驗(yàn)方法,企業(yè)應(yīng)該對檢驗(yàn)方法進(jìn)行確定,以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正確、可靠;14GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第14頁關(guān)鍵條款外企應(yīng)注意自查現(xiàn)行成品檢驗(yàn)方法是否與注冊同意方法一致全部檢驗(yàn)方法必需經(jīng)過驗(yàn)證或確定檢驗(yàn)方法驗(yàn)證應(yīng)參考中國藥典附錄“法規(guī)要求其她需要驗(yàn)證檢驗(yàn)方法”是指微生物程度和無菌檢驗(yàn)15GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第15頁關(guān)鍵條款第二百二十三條（四）檢驗(yàn)應(yīng)該有書面操作規(guī)程,要求所用方法、儀器和設(shè)備,檢驗(yàn)操作規(guī)程內(nèi)容應(yīng)該與經(jīng)確定或驗(yàn)證檢驗(yàn)方法一致;檢驗(yàn)操作規(guī)程應(yīng)具體,明確每個(gè)檢驗(yàn)方法適用哪些樣品完全照抄藥典附錄檢驗(yàn)操作規(guī)程是不正確做法,如:微生物程度和無菌檢驗(yàn)檢驗(yàn)操作規(guī)程完全抄錄藥典附錄中對應(yīng)全部內(nèi)容,對一個(gè)具體物料或產(chǎn)品而言,不明確樣品檢驗(yàn)量、樣品處理方法和適用檢驗(yàn)方法（如直接接種法或薄膜過濾法）16GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第16頁關(guān)鍵條款第二百二十三條（六）檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)該最少包含以下內(nèi)容:……

7.檢驗(yàn)結(jié)果,包含觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖,以及依據(jù)檢驗(yàn)匯報(bào)編號;

檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)內(nèi)容應(yīng)完整,含有可追溯性如有項(xiàng)目是委托檢驗(yàn)或供給商檢驗(yàn)、企業(yè)自己不檢,則直接引用她人檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)標(biāo)明出處（檢驗(yàn)匯報(bào)編號）17GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第17頁關(guān)鍵條款第二百二十四條質(zhì)量控制試驗(yàn)室應(yīng)該建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查操作規(guī)程。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必需根據(jù)操作規(guī)程進(jìn)行完整調(diào)查,并有對應(yīng)統(tǒng)計(jì)。檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo) 檢驗(yàn)結(jié)果超出法定標(biāo)準(zhǔn)及企業(yè)制訂標(biāo)準(zhǔn)全部情形超標(biāo)檢驗(yàn)結(jié)果不一定意味著樣品檢驗(yàn)不合格檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查操作規(guī)程應(yīng)有調(diào)查步驟圖調(diào)查步驟不應(yīng)有“死循環(huán)”,如無限制復(fù)驗(yàn)18GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第18頁關(guān)鍵條款第二百二十五條企業(yè)按要求保留、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品不屬于留樣。明確了留樣目沒相關(guān)鍵留樣說法19GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第19頁關(guān)鍵條款第二百二十五條留樣應(yīng)該最少符合以下要求:（三）成品留樣:

1.每批藥品均應(yīng)該有留樣;假如一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝,則每次包裝最少應(yīng)該保留一件最小市售包裝成品;

3.每批藥品留樣數(shù)量通常最少應(yīng)該能夠確保根據(jù)注冊同意質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無菌檢驗(yàn)和熱原檢驗(yàn)等除外）

4.假如不影響留樣包裝完整性,保留期間內(nèi)最少應(yīng)該每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀察,如有異常,應(yīng)該進(jìn)行根本調(diào)查并采取對應(yīng)處理方法;

7.如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉,應(yīng)該將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保留,并通知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門,方便在必需時(shí)可隨時(shí)取得留樣。

20GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第20頁關(guān)鍵條款明確了成品留樣要求分次包裝產(chǎn)品,每次保留一件最小市售包裝成品,確保留樣有代表性明確了留樣觀察要求對終止生產(chǎn)或關(guān)閉企業(yè),明確了留樣存放地點(diǎn),目是為了確保上市產(chǎn)品質(zhì)量21GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第21頁關(guān)鍵條款（四）物料留樣:

1.……與藥品直接接觸包裝材料（如輸液瓶）,如成品已經(jīng)有留樣,可無須單獨(dú)留樣;

2.物料留樣量應(yīng)該最少滿足判別需要;

3.除穩(wěn)定性較差原輔料外,用于制劑生產(chǎn)原輔料（不包含生產(chǎn)過程中使用溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸包裝材料留樣應(yīng)該最少保留至產(chǎn)品放行后二年。假如物料使用期較短,則留樣時(shí)間可對應(yīng)縮短;明確了不一樣物料留樣要求中藥材和中藥飲片留樣量可參考第2款22GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第22頁關(guān)鍵條款第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌饭芾響?yīng)該最少符合以下要求:（三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?應(yīng)該建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌焚|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、判別、檢驗(yàn)、同意和貯存操作規(guī)程,每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)該使用方法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化,并確定使用期,還應(yīng)該經(jīng)過定時(shí)標(biāo)化證實(shí)工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌沸r(jià)或含量在使用期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化過程和結(jié)果應(yīng)該有對應(yīng)統(tǒng)計(jì)?？紤]到市場供給問題,明確了自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌饭芾硪笃髽I(yè)應(yīng)對自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穱?yán)格管理,確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正確標(biāo)化時(shí)應(yīng)考慮不一樣儀器、不一樣操作人員原因23GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第23頁第二節(jié)

物料與產(chǎn)品放行質(zhì)量控制部分24GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第24頁關(guān)鍵條款第二百二十九條物料放行應(yīng)該最少符合以下要求:

（一）物料質(zhì)量評價(jià)內(nèi)容應(yīng)該最少包含生產(chǎn)商檢驗(yàn)匯報(bào)、物料包裝完整性和密封性檢驗(yàn)情況和檢驗(yàn)結(jié)果;

（二）物料質(zhì)量評價(jià)應(yīng)該有明確結(jié)論,如同意放行、不合格或其她決定;

（三）物料應(yīng)該由指定人員署名同意放行。物料檢驗(yàn)結(jié)果僅是質(zhì)量評價(jià)內(nèi)容之一,僅有企業(yè)自己檢驗(yàn)結(jié)果不能放行物料指定人員能夠不一樣質(zhì)量受權(quán)人25GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第25頁關(guān)鍵條款第二百三十條產(chǎn)品放行應(yīng)該最少符合以下要求:（一）在同意放行前,應(yīng)該對每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評價(jià),確保藥品及其生產(chǎn)應(yīng)該符合注冊和本規(guī)范要求,并確定以下各項(xiàng)內(nèi)容:

1.關(guān)鍵生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證;

2.已完成全部必需檢驗(yàn)、檢驗(yàn),并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)統(tǒng)計(jì);

3.全部必需生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并經(jīng)相關(guān)主管人員署名;

4.變更已按攝影關(guān)規(guī)程處理完成,需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門同意變更已得到同意;

5.對變更或偏差已完成全部必需取樣、檢驗(yàn)、檢驗(yàn)和審核;26GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第26頁關(guān)鍵條款6.全部與該批產(chǎn)品相關(guān)偏差均已經(jīng)有明確解釋或說明,或者已經(jīng)過根本調(diào)查和合適處理;如偏差還包含其她批次產(chǎn)品,應(yīng)該一并處理。

（二）藥品質(zhì)量評價(jià)應(yīng)該有明確結(jié)論,如同意放行、不合格或其她決定;

（三）每批藥品均應(yīng)該由質(zhì)量受權(quán)人署名同意放行;

（四）疫苗類制品、血液制品、用于血源篩查體外診療試劑以及國家食品藥品監(jiān)督管理局要求其她生物制品放行前還應(yīng)該取得批簽發(fā)合格證實(shí)。產(chǎn)品放行首要標(biāo)準(zhǔn)是藥品及其生產(chǎn)符合注冊和GMP要求經(jīng)過放行審核確保批統(tǒng)計(jì)內(nèi)容完整、產(chǎn)品質(zhì)量連續(xù)穩(wěn)定、符合預(yù)定用途27GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第27頁2828實(shí)施GMP目確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合格藥品適適用于預(yù)定用途符合注冊同意要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最大程度降低藥品生產(chǎn)過程中風(fēng)險(xiǎn)污染交叉污染混淆和差錯(cuò)GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第28頁第三節(jié)連續(xù)穩(wěn)定性考察質(zhì)量控制部分29GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第29頁關(guān)鍵條款第二百三十一條連續(xù)穩(wěn)定性考察目是在使用期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品質(zhì)量,以發(fā)覺藥品與生產(chǎn)相關(guān)穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特征改變）,并確定藥品能夠在標(biāo)示貯存條件下,符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)要求。連續(xù)穩(wěn)定性考察是GMP亮點(diǎn)之一目是監(jiān)控上市后產(chǎn)品質(zhì)量,是企業(yè)主動發(fā)覺產(chǎn)品質(zhì)量問題手段之一條款中例舉穩(wěn)定性問題都與產(chǎn)品安全性和有效性相關(guān)連續(xù)穩(wěn)定性考察可參考ICHQ1A-Q1F30GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第30頁關(guān)鍵條款第二百三十四條連續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)間應(yīng)該涵蓋藥品使用期,考察方案應(yīng)該最少包含以下內(nèi)容:

（一）每種規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量藥品考察批次數(shù);

（二）相關(guān)物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法,可考慮采取穩(wěn)定性考察專屬檢驗(yàn)方法;

（三）檢驗(yàn)方法依據(jù);

（四）合格標(biāo)準(zhǔn);

（五）容器密封系統(tǒng)描述;

（六）試驗(yàn)間隔時(shí)間（測試時(shí)間點(diǎn)）;

（七）貯存條件（應(yīng)該采取與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)《中國藥典》要求長久穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）;

（八）檢驗(yàn)項(xiàng)目,如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含項(xiàng)目,應(yīng)該說明理由。31GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第31頁關(guān)鍵條款每次考察都要有方案,不能以SOP替換考察方案考察方案應(yīng)盡可能考慮周全同品種不一樣規(guī)格、不一樣生產(chǎn)批量應(yīng)分別考察每個(gè)產(chǎn)品考察方案應(yīng)考慮產(chǎn)品本身特征和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)穩(wěn)定性考察專屬檢驗(yàn)方法能夠不一樣于成品檢驗(yàn)方法不一樣容器密封系統(tǒng)對產(chǎn)品穩(wěn)定性影響不一樣考察方案應(yīng)經(jīng)過同意32GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第32頁關(guān)鍵條款第二百三十八條應(yīng)該對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果或關(guān)鍵異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確定不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果或重大不良趨勢,企業(yè)都應(yīng)該考慮是否可能對已上市藥品造成影響,必需時(shí)應(yīng)該實(shí)施召回,調(diào)查結(jié)果以及采取方法應(yīng)該匯報(bào)當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門?？疾爝^程中,對每次檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)立刻進(jìn)行趨勢分析,方便必需時(shí)立刻采取方法,避免患者和企業(yè)負(fù)擔(dān)更大風(fēng)險(xiǎn)33GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第33頁第四節(jié)

變更控制質(zhì)量確保部分34GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第34頁關(guān)鍵條款第二百四十條企業(yè)應(yīng)該建立變更控制系統(tǒng),對全部影響產(chǎn)品質(zhì)量變更進(jìn)行評定和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門同意變更應(yīng)該在得到同意后方可實(shí)施。明確了變更控制范圍明確了有些變更必需得到藥監(jiān)部門同意方可實(shí)施變更控制應(yīng)由質(zhì)量管理部門指定專員負(fù)責(zé)35GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第35頁關(guān)鍵條款第二百四十二條變更都應(yīng)該評定其對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響。企業(yè)能夠依據(jù)變更性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響程度將變更分類（如關(guān)鍵、次要變更）。判定變更所需驗(yàn)證、額外檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)該有科學(xué)依據(jù)。明確了變更評定目可依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)大小對變更分類管理評定應(yīng)有科學(xué)依據(jù)36GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第36頁關(guān)鍵條款第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸包裝材料、生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備以及其她影響藥品質(zhì)量關(guān)鍵原因時(shí),還應(yīng)該對變更實(shí)施后最初最少三個(gè)批次藥品質(zhì)量進(jìn)行評定。假如變更可能影響藥品使用期,則質(zhì)量評定還應(yīng)該包含對變更實(shí)施后生產(chǎn)藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。變更評定應(yīng)謹(jǐn)慎,考慮周全僅僅依據(jù)原有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評定可能是不夠,還應(yīng)關(guān)注患者可能負(fù)擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)生物制品工藝變更可參考ICHQ5E37GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第37頁第五節(jié)偏差控制質(zhì)量確保部分38GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第38頁關(guān)鍵條款第二百四十七條各部門責(zé)任人應(yīng)該確保全部些人員正確實(shí)施生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程,預(yù)防偏差產(chǎn)生。第二百四十八條企業(yè)應(yīng)該建立偏差處理操作規(guī)程,要求偏差匯報(bào)、統(tǒng)計(jì)、調(diào)查、處理以及所采取糾正方法,并有對應(yīng)統(tǒng)計(jì)。不能因?yàn)榻⒘似羁刂葡到y(tǒng),就能夠隨意發(fā)生偏差偏差控制首先要預(yù)防偏差產(chǎn)生企業(yè)應(yīng)激勵(lì)職員主動匯報(bào)偏差,不得隱瞞不報(bào)39GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第39頁關(guān)鍵條款第二百四十九條任何偏差都應(yīng)該評定其對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響。企業(yè)能夠依據(jù)偏差性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響程度將偏差分類（如重大、次要偏差）,對重大偏差評定還應(yīng)該考慮是否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外檢驗(yàn)以及對產(chǎn)品使用期影響,必需時(shí),應(yīng)該對包含重大偏差產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。偏差可依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小分類管理偏差分類應(yīng)有合適重大偏差評定應(yīng)慎重40GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第40頁關(guān)鍵條款第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡程度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等情況均應(yīng)該有統(tǒng)計(jì),并立刻匯報(bào)主管人員及質(zhì)量管理部門,應(yīng)該有清楚說明,重大偏差應(yīng)該由質(zhì)量管理部門會同其她部門進(jìn)行根本調(diào)查,并有調(diào)查匯報(bào)。偏差調(diào)查匯報(bào)應(yīng)該由質(zhì)量管理部門指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)該采取預(yù)防方法有效預(yù)防類似偏差再次發(fā)生。重大偏差務(wù)必需根本調(diào)查,找到根本原因美國FDA要求,對重大偏差不進(jìn)行調(diào)查,則做出該決定人應(yīng)署名負(fù)責(zé),負(fù)擔(dān)法律后果預(yù)防方法不是糾正方法,應(yīng)評定預(yù)防方法有效性41GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第41頁4242偏差處理步驟GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第42頁4343偏差處理常見方法依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分類管理輕微偏差重大偏差進(jìn)行必需調(diào)查找到根本原因采取整改方法采取預(yù)防方法GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第43頁第六節(jié)

糾正方法與預(yù)防方法質(zhì)量確保部分44GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第44頁關(guān)鍵條款第二百五十二條企業(yè)應(yīng)該建立糾正方法和預(yù)防方法系統(tǒng),對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢驗(yàn)結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防方法。調(diào)查深度和形式應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)等級相適應(yīng)。糾正方法和預(yù)防方法系統(tǒng)應(yīng)該能夠促進(jìn)對產(chǎn)品和工藝了解,改善產(chǎn)品和工藝。糾正方法和預(yù)防方法系統(tǒng)有利于企業(yè)連續(xù)改善產(chǎn)品和工藝連續(xù)改善質(zhì)量管理體系45GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第45頁關(guān)鍵條款第二百五十三條企業(yè)應(yīng)該建立實(shí)施糾正和預(yù)防方法操作規(guī)程,內(nèi)容最少包含:

（一）對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢驗(yàn)結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其她起源質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,確定已經(jīng)有和潛在質(zhì)量問題。必需時(shí),應(yīng)該采取合適統(tǒng)計(jì)學(xué)方法;

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量確保系統(tǒng)相關(guān)原因;

（三）確定所需采取糾正和預(yù)防方法,預(yù)防問題再次發(fā)生;

（四）評定糾正和預(yù)防方法合理性、有效性和充足性;

（五）對實(shí)施糾正和預(yù)防方法過程中全部發(fā)生變更應(yīng)該給予統(tǒng)計(jì);

（六）確保相關(guān)信息已傳輸?shù)劫|(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問題再次發(fā)生直接責(zé)任人;

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防方法已經(jīng)過高層管理人員評審企業(yè)要主動主動發(fā)覺問題糾正方法和預(yù)防方法合理性、有效性、充足性應(yīng)進(jìn)行評定責(zé)任落實(shí)到人46GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第46頁第七節(jié)

供給商評定和同意質(zhì)量確保部分47GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第47頁關(guān)鍵條款第二百五十五條質(zhì)量管理部門應(yīng)該對全部生產(chǎn)用物料供給商進(jìn)行質(zhì)量評定,會同相關(guān)部門對關(guān)鍵物料供給商（尤其是生產(chǎn)商）質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),并對質(zhì)量評定不符合要求供給商行使否決權(quán)。

關(guān)鍵物料確定應(yīng)該綜合考慮企業(yè)所生產(chǎn)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、物料用量以及物料對藥品質(zhì)量影響程度等原因。

企業(yè)法定代表人、企業(yè)責(zé)任人及其她部門人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供給商獨(dú)立作出質(zhì)量評定明確了質(zhì)量管理部門對供給商獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評定職責(zé)明確了質(zhì)量管理部門對質(zhì)量評定不符合要求供給商有否決權(quán)關(guān)鍵物料由企業(yè)自行確定通常組成產(chǎn)品原輔料、與藥品直接接觸包裝材料為關(guān)鍵物料物料供給商管理關(guān)鍵是生產(chǎn)商48GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第48頁關(guān)鍵條款第二百五十六條應(yīng)該建立物料供給商評定和同意操作規(guī)程,明確供給商資質(zhì)、選擇標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量評定方法、評定標(biāo)準(zhǔn)、物料供給商同意程序。

如質(zhì)量評定需采取現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)方法,還應(yīng)該明確審計(jì)內(nèi)容、周期、審計(jì)人員組成及資質(zhì)。需采取樣品小批量試生產(chǎn),還應(yīng)該明確生產(chǎn)批量、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性考察方案。對物料供給商質(zhì)量評定方法有多個(gè)對樣品進(jìn)行檢驗(yàn)對供給商進(jìn)行問卷調(diào)查現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)樣品小批量試生產(chǎn)49GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第49頁關(guān)鍵條款第二百五十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)該指定專員負(fù)責(zé)物料供給商質(zhì)量評定和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),分發(fā)經(jīng)同意合格供給商名單。被指定人員應(yīng)該含有相關(guān)法規(guī)和專業(yè)知識,含有足夠質(zhì)量評定和現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。第二百六十二條質(zhì)量管理部門應(yīng)該向物料管理部門分發(fā)經(jīng)同意合格供給商名單,該名單內(nèi)容最少包含物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商（如有）名稱等,并立刻更新。經(jīng)同意合格供給商名單應(yīng)控制版本立刻更新分發(fā)到物料采購、倉庫、質(zhì)量控制試驗(yàn)室等部門50GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第50頁關(guān)鍵條款第二百五十八條現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)該核實(shí)供給商資質(zhì)證實(shí)文件和檢驗(yàn)匯報(bào)真實(shí)性,核實(shí)是否含有檢驗(yàn)條件。應(yīng)該對其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝步驟和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制試驗(yàn)室設(shè)備、儀器、文件管理等進(jìn)行檢驗(yàn),以全方面評定其質(zhì)量確保系統(tǒng)?，F(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)應(yīng)該有匯報(bào)核實(shí)檢驗(yàn)匯報(bào)真實(shí)性、是否含有檢驗(yàn)條件可預(yù)防供給商偽造檢驗(yàn)匯報(bào)確定供給商檢驗(yàn)方法和條件與企業(yè)檢驗(yàn)方法和條件是否一致需核實(shí)檢驗(yàn)匯報(bào)真實(shí)性、是否含有檢驗(yàn)條件情況物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,部分檢驗(yàn)項(xiàng)目企業(yè)本身不含有檢驗(yàn)條件企業(yè)依據(jù)物料供給商部分檢驗(yàn)數(shù)據(jù)出具自己檢驗(yàn)匯報(bào)51GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第51頁關(guān)鍵條款第二百六十一條改變物料供給商,應(yīng)該對新供給商進(jìn)行質(zhì)量評定;改變關(guān)鍵物料供給商,還需要對產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。關(guān)鍵物料供給商宜穩(wěn)定,不宜常常改變改變關(guān)鍵物料供給商應(yīng)謹(jǐn)慎評定評定不是經(jīng)檢驗(yàn)符合原定產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)就結(jié)束了評定還要從產(chǎn)品預(yù)定用途去考慮52GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第52頁關(guān)鍵條款第二百六十三條質(zhì)量管理部門應(yīng)該與關(guān)鍵物料供給商簽署質(zhì)量協(xié)議,在協(xié)議中應(yīng)該明確雙方所負(fù)擔(dān)質(zhì)量責(zé)任。簽署質(zhì)量協(xié)議好處對供給商有制約,確保穩(wěn)定供貨形成有效質(zhì)量鏈萬一發(fā)生質(zhì)量問題,如經(jīng)確定是由供給商造成,可依據(jù)協(xié)議約定由供給商負(fù)擔(dān)部分或全部損失53GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第53頁關(guān)鍵條款第二百六十四條質(zhì)量管理部門應(yīng)該定時(shí)對物料供給商進(jìn)行評定或現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì),回顧分析物料質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果、質(zhì)量投訴和不合格處理統(tǒng)計(jì)。如物料出現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法等可能影響質(zhì)量關(guān)鍵原因發(fā)生重大改變時(shí),還應(yīng)該立刻進(jìn)行相關(guān)現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)。明確了供給商同意后管理要求常規(guī)發(fā)生變更時(shí)54GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第54頁關(guān)鍵條款第二百六十五條企業(yè)應(yīng)該對每家物料供給商建立質(zhì)量檔案,檔案內(nèi)容應(yīng)該包含供給商資質(zhì)證實(shí)文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和匯報(bào)、供給商檢驗(yàn)匯報(bào)、現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)匯報(bào)、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察匯報(bào)、定時(shí)質(zhì)量回顧分析匯報(bào)等。質(zhì)量檔案是對供給商進(jìn)行管理文件、統(tǒng)計(jì)和匯報(bào)55GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第55頁第八節(jié)

產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析質(zhì)量確保部分56GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第56頁關(guān)鍵條款第二百六十六條應(yīng)該根據(jù)操作規(guī)程,每年對全部生產(chǎn)藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,以確定工藝穩(wěn)定可靠,以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)適用性,立刻發(fā)覺不良趨勢,確定產(chǎn)品及工藝改善方向。應(yīng)該考慮以往回顧分析歷史數(shù)據(jù),還應(yīng)該對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析有效性進(jìn)行自檢。

當(dāng)有合理科學(xué)依據(jù)時(shí),可根據(jù)產(chǎn)品劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧,如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。

明確了產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析目、頻次、產(chǎn)品范圍通常按品種進(jìn)行,有合理科學(xué)依據(jù)時(shí)也可按劑型分類進(jìn)行是企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量管理良好工具是GMP檢驗(yàn)員開展檢驗(yàn)良好切入點(diǎn)57GMP質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第57頁關(guān)鍵條款第二百六十六條企業(yè)最少應(yīng)該對下列情形進(jìn)行回顧分析:

（一）產(chǎn)品所用原輔料全部變更,尤其是來自新供給商原輔料;

（二）關(guān)鍵中間控制點(diǎn)及成品檢驗(yàn)結(jié)果;

（三）全部不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)批次及其調(diào)查;

（四）全部重大偏差及相關(guān)調(diào)查、所采取整改方法和預(yù)防方法有效性;

（五）生產(chǎn)工藝或檢驗(yàn)方法等全部變更;