第39章 抗骨質(zhì)疏松癥藥物

第39章影響骨代謝及抗骨質(zhì)疏松癥藥物第一節(jié)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及藥物治療第二節(jié)骨吸收抑制藥第三節(jié)骨形成促進(jìn)劑第四節(jié)骨礦化促進(jìn)劑抗骨質(zhì)疏松的藥物概述骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis)的定義：

全身骨量減少為特征的代謝性骨病:●超微結(jié)構(gòu)退變●骨強(qiáng)度降低●骨的脆性增加●骨折危險(xiǎn)性增加

正常骨小梁骨質(zhì)疏松骨小梁疲勞骨疼骨折身材變形骨疼骨骼變形骨折骨質(zhì)疏松患者的主要癥狀Osteoporosis的現(xiàn)狀人口老年化：老年人口/總?cè)丝?gt;10-12%我國(guó)，已達(dá)2億，患病率約90%發(fā)病率：在常見多發(fā)病中已躍升第6位門診和病房病例增加Osteoporosis的現(xiàn)狀

中國(guó)美國(guó)骨質(zhì)疏松患者6000~7000萬(wàn)1200~2000萬(wàn)骨折患者1500萬(wàn)950萬(wàn)治療費(fèi)用(年)150億138億$中國(guó)\美國(guó)骨質(zhì)疏松狀況資料Osteoporosis的現(xiàn)狀

因此，osteoporosis是老年人最常見的一種全身代謝性骨病，被認(rèn)為是世界上發(fā)病率、死亡率很高，保健費(fèi)用消耗最大的世紀(jì)性疾病Osteoporosis的分類第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

Ⅰ型：絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥

Ⅱ型：老年性骨質(zhì)疏松癥第二類：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥第三類：特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥骨骼經(jīng)歷的兩個(gè)時(shí)期一、骨生長(zhǎng)及塑建期（modeling）：

●18-20歲前，未成年人

●骨幾何形狀、大小及骨量的變化

●骨塑建階段，骨量是不斷增加的二、骨重建期（remodeling）：

●成年期●僅僅是骨的轉(zhuǎn)換，不能改變骨構(gòu)筑、大小及骨量,骨幾何形狀不變●在骨重建階段，骨量是不增加或減少骨骼經(jīng)歷的兩個(gè)時(shí)期

ARF現(xiàn)象骨襯細(xì)胞（BLC）骨祖細(xì)胞（OPC)

激活（Activation）破骨細(xì)胞（osteoclast）

骨吸收（Resorption）破骨細(xì)胞（osteoclast）骨形成（Formation）成骨細(xì)胞（osteoblast)骨重建活動(dòng):基本多細(xì)胞單位(BMU)

耦聯(lián)成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程①

破骨前體細(xì)胞向裸露的骨表面遷移，分化和融合成成熟的破骨細(xì)胞

②成熟的破骨細(xì)胞與骨表面接觸，開始吸收骨組織，骨組織被吸收后在骨表面形成Howship陷窩成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程③偶聯(lián)期由破骨細(xì)胞介導(dǎo)的成骨細(xì)胞成熟的過程。在此過程中，成骨前體細(xì)胞開始增殖、分化和成熟，啟動(dòng)了骨形成的過程成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程④、⑤骨形成期：成骨細(xì)胞在破骨細(xì)胞吸收的骨表面上出現(xiàn)，首先分泌一層粘合劑而形成粘合線，然后成骨細(xì)胞開始分泌類骨質(zhì)帶成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程⑥、⑦類骨質(zhì)分泌后，其中的膠元纖維相互交聯(lián)，并在連接處形成孔腔結(jié)構(gòu)而接受礦物質(zhì)的沉積和結(jié)晶

防治原理Overresorption骨吸收增強(qiáng)Decreasingresorption抑制骨吸收骨吸收抑制劑防治原理骨形成促進(jìn)劑Insufficientformation骨形成不足Promotingformation促進(jìn)骨形成防治原理骨礦化促進(jìn)劑Insufficientformation骨形成不足Promotingmineralization促進(jìn)骨礦化骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制及防治原理骨吸收增強(qiáng)骨形成不足骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑√Stop!Stop!Stop!Stop!——及早進(jìn)行藥物治療，是防治osteoporosis的有力措施。治療骨質(zhì)疏松的藥物分類骨吸收抑制藥（Anti-resorptive

drugs）骨形成促進(jìn)藥（Bone-formingdrugs）骨礦化促進(jìn)藥（Mineralizationdrugs）

第二節(jié)骨吸收抑制藥antiresorptivedrugs一、雙膦酸鹽（Bisphosphonates）二、降鈣素(Calcitonin)三、雌激素（Estrogen）四、植物雌激素（Phytoestrogen)Bisphosphonates

Pyrophosphonate焦磷酸鹽雙膦酸鹽

Bisphosphonates是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物【藥理作用】1、抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑2.對(duì)骨形成的作用：各代雙膦酸鹽的作用不同

雙膦酸鹽

Bisphosphonates與骨表面羥磷灰石有強(qiáng)親和力，阻止磷酸鹽晶體的生長(zhǎng)和溶解，干擾其它細(xì)胞對(duì)破骨細(xì)胞激活改變骨基質(zhì)活性，影響骨基質(zhì)對(duì)破骨細(xì)胞的激活，直接干擾成熟破骨細(xì)胞功能可通過細(xì)胞毒效應(yīng)直接損傷破骨細(xì)胞，在低濃度時(shí)可導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡抑制骨吸收作用機(jī)制雙膦酸鹽

Bisphosphonates雙膦酸鹽

Bisphosphonates第一代：阻滯正常的骨礦化，抑制骨形成第二代和第三代：促進(jìn)骨形成的作用，促進(jìn)骨和軟骨膠原的合成

對(duì)骨形成的作用

雙膦酸鹽

Bisphosphonates【臨床應(yīng)用】1、高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥：如婦女絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥2、類固醇性骨質(zhì)疏松癥（選擇不抑制骨形成的第三代產(chǎn)品3、特發(fā)型骨質(zhì)疏松癥：候選藥物4、腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨溶解、骨痛和高鈣癥各代雙磷酸鹽的特點(diǎn)依替膦酸二鈉Etidronate

disodium（依膦）雙向作用，有抑制骨形成作用。具有典型雙膦酸鹽不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、咽喉灼熱感、皮膚瘙癢、腎功能損害

第一代氯屈膦酸二鈉Clodronate

disodium（骨膦）第二代強(qiáng)10倍，不影響骨礦化，不良反應(yīng)仍可發(fā)生

阿侖膦酸鈉Alendronate

disodium（福善美）第三代強(qiáng)1000倍，不影響骨礦化。有促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成作用，不良反應(yīng)降低二、降鈣素CalcitoninCT

鮭魚降鈣素，商品名：密鈣息甲狀腺C細(xì)胞分泌，32個(gè)氨基酸多肽不同物種的calcitonin結(jié)構(gòu)作用相似魚降鈣素與哺乳動(dòng)物降鈣素受體結(jié)合能力很強(qiáng)，故臨床用的是魚降鈣素降鈣素CalcitoninCT【藥理作用與機(jī)制】

1.降血鈣作用2.抑制破骨細(xì)胞活性3.調(diào)節(jié)鈣磷代謝4.止痛作用5.刺激成骨細(xì)胞增殖和分化6.促進(jìn)骨折愈合的作用降鈣素

CalcitoninCT

【體內(nèi)過程特點(diǎn)】

不能口服，只能注射。半衰期短目前用緩釋制劑，每星期打一次（如日本進(jìn)口的）

【臨床應(yīng)用】

骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療鎮(zhèn)痛明顯，降低骨質(zhì)疏松骨折發(fā)生率高鈣血癥及其危象、變性骨炎降鈣素

CalcitoninCT

【不良反應(yīng)】

面部潮紅、發(fā)熱感、惡心、嘔吐、食欲減退、口干、頭暈及過敏性皮疹三、雌激素

Estrogen

已烯雌酚Diethylstibestrol

尼爾雌醇Nylestriol

替勃龍Tibolone

（利維愛）普瑞馬林Premarin選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬、他莫昔芬雌激素

Estrogen

Estrogen較早用于治療骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后補(bǔ)充適量雌激素可以預(yù)防或減少骨量丟失，并能糾正與estrogen不足有關(guān)的其他健康問題，如更年期綜合征等減少破骨細(xì)胞數(shù)量和抑制其破骨活性，從而抑制婦女絕經(jīng)后出現(xiàn)的骨轉(zhuǎn)換加快

雌激素Estrogen

1、直接作用于雌激素受體，縮短破骨細(xì)胞的壽命2、抑制骨吸收因子（PGE2、

IL-1、IL-6和TNF），抑制破骨細(xì)胞3、促進(jìn)降鈣素的分泌，間接抑制骨吸收【作用機(jī)制】

雌激素替代療法（ERT）●降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，髖骨34%，其他24%●腸癌降低31%●乳腺癌增加26%●中風(fēng)、心臟病分別增加40%和29%，●下肢和肺部血管栓塞增加一倍因此，ERT療法有爭(zhēng)議

定義：給絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充適量雌激素，緩解雌激素缺乏造成的絕經(jīng)后癥狀的一種療法雌激素替代療法

目前認(rèn)為對(duì)更年期綜合征明顯，而心血管疾病征象輕的婦女，短期應(yīng)用雌激素益處多于壞處拮抗雌激素受體：乳腺等生殖系統(tǒng)激動(dòng)雌激素受體：骨骼、心血管系統(tǒng)保護(hù)絕經(jīng)后婦女骨增加和提高骨量選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SelectiveEstrogenReceptorModulators，SERMs）

三苯氧胺（Tamoxifen,他莫昔芬，TAM）用于乳腺癌輔助治療雷洛昔芬（Raloxifene，RLX）第二代SERMs，臨床療效好四、植物雌激素Phytoestrogen

如異黃酮類isoflavone（依普拉芬Ipriflavone）藥理作用：來(lái)源于植物，結(jié)構(gòu)與雌激素相似，但對(duì)生殖系統(tǒng)無(wú)影響。能增加雌激素的活性，具有雌激素樣的抗骨質(zhì)疏松癥作用。還具有促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成作用第三節(jié)骨形成促進(jìn)藥

（Bone-formingdrugs）

骨形成促進(jìn)藥主要指通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)骨形成的藥物氟制劑(fluoride)甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)雄激素（androgen）活性維生素D3鍶制劑其他：PGE2、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)因子等氟制劑●維持人體生理活動(dòng)的一種微量元素●具有強(qiáng)烈親骨性，維持骨和牙齒的正常結(jié)構(gòu)，對(duì)骨骼的正常發(fā)育和礦化有促進(jìn)作用氟制劑氟化鈉一氟磷酸二鈉

一氟磷酸谷氨酰胺

氟制劑【藥理作用與作用機(jī)制】1、與羥磷灰石結(jié)晶中的OH-發(fā)生置換形成氟磷灰石結(jié)晶

阻礙骨鈣的動(dòng)員和移出

PTH作用抵抗，破骨細(xì)胞活性抑制氟制劑【藥理作用與作用機(jī)制】2、影響成骨細(xì)胞內(nèi)絲裂活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)傳導(dǎo)途徑刺激成骨細(xì)胞分裂、增殖，增加骨基質(zhì)合成很強(qiáng)的骨形成促進(jìn)劑氟制劑【藥理作用與作用機(jī)制】3、過量往往強(qiáng)烈刺激類骨質(zhì)合成，引起骨鈣礦化不足，導(dǎo)致骨軟化氟制劑【臨床應(yīng)用】1.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松2.繼發(fā)性骨質(zhì)疏松3.其他類型骨質(zhì)疏松：成骨不全急性中毒慢性中毒胃腸道癥狀四肢感覺異常、反射亢進(jìn)、抽搐痙攣血壓下降、心力衰竭、死亡[不良反應(yīng)]氟牙癥:釉質(zhì)發(fā)育不良、鈣化不良釉質(zhì)著色、釉質(zhì)缺損氟骨癥:骨關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、變形脊柱側(cè)彎、截癱氟制劑氟制劑[禁忌證]新骨折未愈合者骨質(zhì)軟化癥患者嚴(yán)重腎功能不全者高血鈣及高尿鈣癥者兒童、妊娠、哺乳期婦女甲狀旁腺激素PTH

PTH作用于骨、腎和小腸，升高血Ca2+而調(diào)節(jié)鈣磷代謝PTH使骨鈣動(dòng)員到血（破骨），那為什么PTH是促骨形成藥？甲狀旁腺激素

●小劑量PTH激動(dòng)成骨細(xì)胞膜PTH受體，通過腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，產(chǎn)生骨形成大于骨吸收的效應(yīng)●大劑量PTH通過PTH受體激活磷酯酶C系統(tǒng)，增強(qiáng)破骨細(xì)胞功能，使骨吸收效應(yīng)超過成骨效應(yīng)增加成骨細(xì)胞的數(shù)目，促進(jìn)成骨細(xì)胞釋放骨生長(zhǎng)因子，促進(jìn)骨形成增加破骨細(xì)胞數(shù)目及活力，促進(jìn)骨吸收，升高Ca2+

促進(jìn)正常骨的形成,破骨細(xì)胞抑制藥抑制破骨細(xì)胞活性，防止骨質(zhì)疏松的發(fā)展破骨細(xì)胞抑制藥不能使已被破壞的骨重建，聯(lián)合應(yīng)用PTH可提高骨量、改善骨質(zhì)量

甲狀旁腺激素【藥理作用】

正常組去卵巢組用藥組PTH對(duì)去卵巢大鼠脛骨小梁的影響治療骨質(zhì)疏松癥，也可用于原發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥。應(yīng)同時(shí)加服維生素D和鈣甲狀旁腺激素因長(zhǎng)期使用會(huì)因抗體產(chǎn)生而失效，一般僅適用于急救

【臨床應(yīng)用】

甲狀旁腺激素androgen減少是男性老人發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因之一，雄激素可促進(jìn)蛋白質(zhì)和骨膠原的合成，刺激骨形成，雄激素還有保留鈣、磷、鉀等作用，因此已有學(xué)者用雄激素治療男性骨質(zhì)疏松，但因其副作用較大，治療方法和劑量及利弊關(guān)系仍在進(jìn)一步研究之中三、雄激素和蛋白同化劑雄激素

anabolichormone為雄激素睪丸酮的合成衍生物，減少骨吸收和增強(qiáng)骨形成的作用，是一種正性骨形成藥物。長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)鈉潴留、雄性化和使高密度脂蛋白減少，低度脂蛋白升高及影響肝功能等而限制其使用

蛋白同化劑

三、雄激素和蛋白同化劑代表藥物有：司坦唑醇（Stanozolol）苯丙酸諾龍（Nandrolone

Phenylpropionate）去氫甲睪酮（Metandienone）

蛋白同化劑

三、雄激素和蛋白同化劑第四節(jié)骨礦化促進(jìn)藥

（mineralizationdrugs）

能夠促進(jìn)骨礦物質(zhì)沉積的藥物鈣劑（Calcium)維生素D（VitaminD)及其活性代謝物

鈣在防治骨質(zhì)疏松癥時(shí)的作用補(bǔ)充骨礦物質(zhì)，促進(jìn)骨基質(zhì)的礦化，利于骨和牙齒的形成防止缺鈣引起的骨吸收增加防治骨質(zhì)疏松癥時(shí)與維生素D一起應(yīng)用維生素D在防治骨質(zhì)疏松癥時(shí)的作用1，25-(OH)2D3（活性維生素D）能增加鈣在小腸吸收在骨重建過程中，1，25-(OH)2D3可增加成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成單獨(dú)或與鈣劑合