布地格福吸入氣霧劑詳細(xì)說明書與重點

布地格福吸入氣霧劑Budesonide,GlycopyrroniumBromideandFormoterolFumarateInhalationAerosol漢語拼音：BuDiGeFuXiRuQiWuJi【成分】本品為復(fù)方制劑，其活性成分為布地奈德、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅?；钚猿煞郑翰嫉啬蔚?；化學(xué)名稱:16a,17a-22R,S-丙基亞甲基二氧-孕甾-1,4-二烯-11b,21-二羥基-3,20-二酮；布地奈德化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C25H34O6分子量：430.5活性成分：格隆溴銨化學(xué)名稱：溴化3-羥基-1,1-二甲基毗咯烷基-a-環(huán)戊基扁桃酸酯化學(xué)構(gòu)造式：分子式：C19H28BrNO3

分子量：398.34福莫特羅：活性成分：富馬酸福莫特羅；化學(xué)名稱：(±)-N-[2-羥基-5-[(lRS)-l“羥基-2-[[(lRS)-2-(4”甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺富馬酸鹽二水合物化學(xué)構(gòu)造式：

分子式：（C19H24N2O4）2C4H4O4.2H2O分子量：840.91輔料:本品輔料涉及疏松顆粒和拋射劑HFAd34a（無疏松顆粒的，）二硬脂酰磷酯酰膽堿（DSPC）和氯化鈣構(gòu)成。【性狀】本品除去拋射劑后，在耐壓容器中的內(nèi)容物為白色粉末?！具m應(yīng)癥】本品合用于慢阻肺患者（COPD）患者的維持治療?！疽?guī)格】（1）每瓶120撳,每撳含布地奈德160μg、格隆銨7.2μg和富馬酸福莫特羅4.8μg（2）每瓶56撳,每撳含布地奈德160μg、格隆銨7.2μg和富馬酸福莫特羅4.8μg【使用方法用量】本品推將劑量和最大劑量為每次2吸，每日2次，僅可通過經(jīng)口吸入途徑服藥。漏服劑量:如果透漏了一次用藥劑量，應(yīng)盡快補用，并應(yīng)按照常規(guī)時間便用下一次的劑量。不能夠使用雙倍劑量來彌補漏服劑量。腎損害患者的劑量:輕中度腎損害患者無需調(diào)節(jié)劑量。重度腎功效損害患者中，只有在預(yù)期獲益不不大于潛在風(fēng)險的悄況下，才可接受本品治療。(見[注意事項]、[藥代動力學(xué)]）肝損害患者的劑量:輕中度肝損害患者無需調(diào)節(jié)劑量。重度肝損害患者中，只有在預(yù)期獲益不不大于潛在風(fēng)險的狀況下，才可接受本品治療。(見[注意事項]、[藥代動力學(xué)])老年人用藥:老年患者無需調(diào)節(jié)劑量。用藥辦法:用于經(jīng)口吸入給藥。應(yīng)告知患者如何對的使用本品，并指導(dǎo)患者認(rèn)真閱讀使用期限。若患者難以較好地掌握本品的吸入使用辦法，即“吸入同時撳壓”動作，則能夠配合使用帶有儲霧罐的輔助吸入裝置來確保本品的定量用藥?！静涣挤从场坑捎诒酒泛胁嫉啬蔚?、格隆澳銨和福莫特羅,因此這三種藥品的有關(guān)不良反映在使用本品時都可能出現(xiàn)，應(yīng)充足預(yù)計各個成分不良反映的英型和嚴(yán)重程度。本品核心性研究項目的安全性評價共納入639名COPD受試者，涉及一-項為期24周的肺功效研究和一項為期28周的長久安全性延展研究。在該核心性研究項目中，共有639名受試者接受了最少1個劑量的本品。不良反映的發(fā)生頻率按照下列規(guī)定定義：十分常見(≥1/10);常見(≥1/100~<1/10）；偶見(≥1/100);罕見(≥1/10000~<1/1000);十分罕見(<1/10000）和未知(根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法進(jìn)行評定)。表1按發(fā)生頻率和系統(tǒng)器官分類（SOC）劃分的藥品不良反映【禁忌】對本品活性成分或者其它任何輔料成分有過敏反映者禁用?！咀⒁馐马棥窟\動員慎用。慢性阻塞性肺疾病的惡化可能在數(shù)小時內(nèi)急性發(fā)生，或者在數(shù)天甚至更長時間中緩慢發(fā)生。建議患者持續(xù)地接受治療以控制患者癥狀和協(xié)助防止急性加重。由于停藥有可能造成癥狀復(fù)發(fā)，因此在沒有醫(yī)生的指導(dǎo)下患者不應(yīng)停止使用本品。病情惡化：如果服用了本品的最高推薦劑量，患者仍發(fā)現(xiàn)治療無效，請務(wù)必謀求醫(yī)療協(xié)助。COPD控制的突發(fā)性和進(jìn)行性加重都可能危及生命,應(yīng)當(dāng)對患者進(jìn)行緊急的醫(yī)學(xué)評定。在這種狀況下，應(yīng)考慮予以增加治療如一種療程的口服糖皮質(zhì)激素，若合并感染，可予以抗生素治療。從口服藥品治療轉(zhuǎn)換為本品治療：從口服激素轉(zhuǎn)換為本品治療的患者需要予以特別的關(guān)注,由于他們可能在相稱時間內(nèi)仍然存在腎上腺功效受損的風(fēng)險。那些曾微要高劑量糖皮質(zhì)瀲索治療的患者或長久以最高推薦劑量吸入糖皮質(zhì)激絮治療的崽晉也存在同樣的風(fēng)險。這些患者在暴露于重度應(yīng)激狀態(tài)時可能會出現(xiàn)腎上腺功效不全的癥狀和體征，在應(yīng)激或擇期手術(shù)期間應(yīng)考慮予以額外的全身性糖皮質(zhì)激素治療。矛盾性支氣管痙攣：與其它吸入性藥品類似，使用本品可能會發(fā)生矛盾性支氣管控架:如果發(fā)生這種狀況，應(yīng)停止.使用本品治療，并考慮使用其它治療。不合用于急性期治療：本品不合用于治療急性期的支氣管痙攣或治療COPD急性加重（即用于急救治療）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠:現(xiàn)在尚無有關(guān)孕期婦女使用本品的足夠研究數(shù)據(jù)。在超出2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中獲得的數(shù)據(jù)表明，布地奈德未增加致畸風(fēng)險。在人體單劑量研究中發(fā)現(xiàn)，極少劑量的格隆溴銨可通過胎盤屏障?，F(xiàn)在尚無關(guān)孕期女性使用福莫特羅或格隆溴銨的足夠研究數(shù)據(jù)。尚未進(jìn)行有關(guān)本品的動物生殖毒理學(xué)研究。已有證據(jù)證明布地奈德在大鼠和家兔中可引發(fā)對胚胎-胎仔的毒性，這是糖皮質(zhì)激素的類效應(yīng)。在極高劑量/全身暴露水平下，福莫特羅可造成著床以失敗以及出生體重和產(chǎn)后早期存活率下降，而格隆溴銨對手生殖狀況無明顯影響。在妊娠期間，僅在預(yù)期獲益超出潛在風(fēng)險的狀況下，才可使用本品治療。哺乳：一項臨床藥理學(xué)研究顯示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳嬰兒血液樣本中未檢出布地奈德。根據(jù)藥代動力學(xué)參數(shù)預(yù)計,哺乳嬰兒體內(nèi)布地奈德的血漿濃度少于其母親血漿濃度的0.17％。因此能夠預(yù)期，對于正在接受本品治療劑量的哺乳期婦女,布地奈德將不會對其哺乳嬰兒產(chǎn)生影響?，F(xiàn)在尚不消楚格隆溴銨或福莫特羅與否可分泌到人類乳汁中。已有證據(jù)顯示格隆溴銨和福莫特羅可分泌至大鼠乳汁中。僅在對母親的預(yù)期獲益遠(yuǎn)超對嬰兒的任何潛在風(fēng)險狀況下，才可考慮在哺乳期婦女中使用本品。生育能力：大鼠的實驗研究中顯示，福莫特羅僅在高于最大人體暴露劑量水平下，觀察到生育能力輕度下降。布地奈德和格隆溴銨均未對大鼠的生育能力產(chǎn)生任何不良影響。故以推薦劑量使用本品不太可能對人類生育能力造成影響?！拘∨笥延盟帯吭贑OPD適應(yīng)癥下，尚無小朋友和青少年(18歲下列)患者使用本品治療的有關(guān)用藥信息?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊卟恍枰獎┝空{(diào)節(jié)?！舅幤愤^量】有關(guān)本品用藥過量的研究證據(jù)有限。本品用藥過量可能會造成過分的抗膽堿能和/或β2-腎上腺素能的癥狀和體征；其中最常見的癥狀和體征涉及視力含糊、口干惡心、肌痙攣、震顫、頭痛、心悸和收縮期高血壓。布地奈徳急性過量用藥時，即使用藥劑量極大，預(yù)期不會發(fā)生嚴(yán)重的臨床問題。而當(dāng)長久過量用藥時，可能會出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的全身反映。本品持續(xù)過量使用吋，有誘發(fā)心律失常、根據(jù)狀況有時甚至有出現(xiàn)心臟驟停的可能，因此應(yīng)當(dāng)注意不要超出原則劑量用藥。另外，也應(yīng)當(dāng)讓患者理解本品超劑量應(yīng)用時會有危險性，提示患者請勿超劑量用藥。如果發(fā)生藥品過量，患者應(yīng)接受對癥和/或支持治療，必要時予以適宜的監(jiān)護(hù)。【藥理毒理】藥理作用:本品是由糖皮質(zhì)激素布地奈德、長效β2受體激動劑富馬酸福莫特羅和長效膽堿能受體拮抗劑格隆溴銨構(gòu)成的固定劑量三復(fù)方制劑,三種不同作用機制的藥品聯(lián)合使用可增加療效，每種藥品作用機制以下:布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，經(jīng)氣道吸入后含有劑量依賴性抗炎作用，可減輕COPD癥狀,并減少COPD急性加重。糖皮質(zhì)澈素抗炎作用的具體機制現(xiàn)在尚不清晰。格隆溴銨是長效乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA),對人體乙酰膽堿能M1~M5亞型受體含有相似的親和力，可克制支氣管平滑肌分布的M3型乙酰膽堿受體而擴(kuò)張氣道。福莫特羅是選擇性β2-腎上腺素受體激動劑，含有舒張支氣管平滑肌，緩和支氣管痙攣的作用。支氣管擴(kuò)張作用與劑量有關(guān)，1~3分鐘內(nèi)起效，單劑量最少可維持12小時。由于在肺中央和外周氣道中M受體和β2-腎上腺素受體密度不同，使得M受體拮抗劑在中央氣道平滑肌松弛方面較有效，而β2-腎上腺素受體激動劑則在外周氣道平滑肌松弛方面更有效；因此對中央和外周氣道平滑肌松弛的聯(lián)合治療作用可有助于進(jìn)一步改善肺功效。毒理研究.布地奈德/格隆銨/富馬酸福莫特羅三復(fù)方制劑;犬持續(xù)90天吸入布地奈德/格隆銨/富馬酸福奠特羅氣霧劑3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0μg/kg/天，重要毒性發(fā)現(xiàn)為腎上腺、肝臟及淋巴組織(胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和骨髓)的組織病理學(xué)變化及其它終點指標(biāo)(如器官重量、臨床病理學(xué))的對應(yīng)變化，這些異常變化與皮質(zhì)類固醇的已知作用一致，推測與布地奈德有關(guān)。布地奈德：遺傳毒性：布地奈德Ames實驗、體外小鼠淋巴瘤實驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變實驗、黑腹果蠅隱性致死實驗、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成實驗、小鼠微核實驗成果均為陰性。生殖毒性：大鼠皮下予以布地奈德80ug/kg,對大鼠生育力無影響。家兔和大鼠分別皮下予以布地奈德≥25或≥100ug/kg/天可見死胎、幼仔體重下降、腭裂、骨骼畸形。大鼠吸入布地奈德100?250ug/kg/天，未見致畸和死胎。大鼠皮下予以布地奈德≥20ug/kg/天，可見母體增重、產(chǎn)前存活率、產(chǎn)時和哺乳期幼仔存活率下降，在5ug/kg劑量下未見類似作用。

致癌性：小鼠持續(xù)91周經(jīng)口予以布地奈德200ug/kg/天，未見腫瘤發(fā)送率增加。在SD大鼠104周致癌性實驗中，雄性大鼠經(jīng)口予以50ug/kg/天可見神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生率明顯增加，雄性大鼠在劑量為10、25ug/kg/天、雌性大鼠劑量為50ug/kg/天時，未見腫瘤發(fā)生率增加。以Fisher大鼠和SD大鼠進(jìn)行的另外兩項2年致癌性實驗中，經(jīng)口予以布地奈德劑量為50ug/kg/天，未見神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生率增加，而雄性SD大鼠可見肝細(xì)胞腫瘤發(fā)生率明顯增加。上述兩項實驗中同時予以的對照皮質(zhì)激素潑尼松龍和曲安奈德，可見類似成果。格隆溴銨遺傳毒性：格隆銨Ames實驗、哺乳動物體外微核實驗（人成淋巴TK6細(xì)胞）、大鼠體內(nèi)微核實驗成果均為陰性。生殖毒性：大鼠于交配前至交配后皮下注射格隆銨10mg/kg/d，雌雄大鼠生育力未見明顯影響。在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，妊娠大鼠或兔于器官形成期皮下注射格隆溴銨，劑量髙于1mg/kg/d時見胎仔生長輕微遲滯，10mg/kg/d未見對胎仔存活或發(fā)育產(chǎn)生影響。妊娠大鼠自胚胎著床至哺乳期持續(xù)皮下注射格隆溴銨0.1、l、10mg/kg注射格隆溴銨0.1、l、10mg/kg劑量高于1mg/kg/d時可見母體及子代體重減少，對子代發(fā)育未見明顯彫響。本實驗NOAEL值為0.1mg/kg/d。哺乳期大鼠幼仔中可檢測到格隆溴銨。致癌性：在轉(zhuǎn)基因小鼠經(jīng)口給藥和大鼠吸入給-藥致癌性實驗中，格隆銨未見明顯致癌性。福莫特羅遺傳毒性：福莫特羅Ames實驗、小鼠淋巴瘤實驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變實驗和大鼠微核實驗成果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠經(jīng)口予以福莫特羅15mg/kg（按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的7600倍），可見生育力和/或生殖行為下降。在另一項單獨研究中，雄性大鼠經(jīng)口予以福莫特羅15mg/kg,可見睪丸小管萎縮、精子碎片以及附睪精液減少癥。雌性大鼠予以福莫特羅15mg/kg吋，未見對生育力的影響。雌性大鼠在器官形成期經(jīng)口予以福莫特羅≥3mg/kg（按mg/m2計算，約為成人最大推薦吸入劑量的1500倍），可見胎仔數(shù)最減少、胎仔體重下降和胎仔畸形（臍疝及短頜），在另一項大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性實驗中，吸入予以福莫特羅1.2mg/kg，計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的600倍，未見對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。妊娠兔在器官形成期經(jīng)口予以福莫特羅60mg/kg（按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的61000倍），胎仔囊下肝囊腫發(fā)生率和骨骼變異發(fā)生率增加,3.5mg/kg（按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的3600倍）劑量下未見對胚胎-胎仔發(fā)育的影響。在大鼠圍產(chǎn)期毒性實驗中，0.21mg/kg/d以上劑量的福莫特羅可減少胎仔/子代的存活率，在最高劑量（3.4mg/kg/天）下，子代發(fā)育、發(fā)育力未見明顯影響。大鼠實驗測得乳汁中含有少量的福莫特羅。致癌性：CD-1小鼠2年致癌性研究中，經(jīng)口予以福莫特羅0.1mg/kg（按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的25倍）及以上時，可造成子宮平滑肌瘤發(fā)生率呈劑量有關(guān)性升高。SD大鼠2年致癌性研究中,在吸入劑量為130ug/kg（按mg/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的65倍）時，發(fā)現(xiàn)卵巢系膜平滑肌瘤和子宮平滑肌瘤的發(fā)生率升高。予以劑量為22ug/kg（按ug/m2計算，約為成人每天最大推薦吸入劑量的10倍）時，未見腫瘤。其它β激動劑亦體現(xiàn)出可使雌性嚙齒類動物生殖道平滑肌肌瘤的發(fā)生率出現(xiàn)相似的升高。尚不清晰上述成果與人體用藥的有關(guān)性?！舅幋鷦恿W(xué)】吸?。翰嫉啬蔚翪OPD受試者吸入本品后，20~40分鐘內(nèi)達(dá)成布地奈德Cmax。在重復(fù)予以本品后約1天內(nèi)達(dá)成穩(wěn)態(tài)，暴露程度大概是首劑量給藥后的1.3倍。格隆溴銨：COPD受試者吸入本品后，6分鐘時達(dá)成格隆溴銨Cmax。在重復(fù)予以本員后約3天內(nèi)達(dá)成穩(wěn)態(tài)，暴露程度大概是首劑量給藥后的1.8倍。福莫特羅：COPD受試者吸入本品后，40~60分鐘內(nèi)達(dá)成福莫特羅Cmax，在重發(fā)予以本品后約2天內(nèi)達(dá)成穩(wěn)態(tài)，暴露程度大概是首劑量給藥后的1.4倍。在健康志愿者中本品與儲霧罐-起使用可增加布地奈德和格隆溴銨的全身總暴露量(通過AUC0-1測定)，分別增加33％和55％，而福奠特羅的暴露量不變。但是，觀察到使用儲霧罐時暴露量增加最多的發(fā)生在不使用儲霧罐時顯示低暴露的受試者(很可能的因素是吸入技術(shù)差)。分布布地奈德：通過群體藥代動力學(xué)分析，預(yù)計穩(wěn)態(tài)下布地奈德表觀分布容積為1200L,布地奈德的血漿蛋白結(jié)合率大概是90％。格隆溴銨：通過群體藥代動力學(xué)分析，預(yù)計穩(wěn)態(tài)下格隆溴銨表觀分布容積為5500L.濃度范疇為2~500nmol/L時，格隆溴銨的血漿蛋白結(jié)合率范疇為43％~54％。福莫特羅：通過群體藥代動力學(xué)分析，預(yù)計穩(wěn)態(tài)下福莫特羅表觀分布容積為2400L。濃度范疇為10~500nmol/L時，福莫特羅的血漿蛋白結(jié)合率范疇為46％~58％。代謝布地奈德：布地奈德在通過肝臟的首過代謝中大概90％生物轉(zhuǎn)化為低糖皮質(zhì)激素活性代謝物。重要代謝產(chǎn)物6β羥基布地奈德和16a羥基_潑尼松龍的糖皮質(zhì)激素活性不到布地奈德的1％。格隆溴銨：于文獻(xiàn)中的人肝細(xì)胞體外研究，代謝在格隆溴銨整體消除中的作用較ADCYP2D6是參加格隆溴銨代謝的重要酶。福莫特羅：莫特羅重要直接通過葡萄苷酸化和o-去甲基化代謝，之后與非活性代謝產(chǎn)物共軛結(jié)合。次要代謝途徑涉及去甲?；土蛩猁}共軛結(jié)合。經(jīng)證明，O-去甲基化重要由CYP2D6和CYP2C介導(dǎo)。排泄布地奈德：布地奈德重要通過CYP3A4酶的催化代謝后去除。布地德的代謝產(chǎn)物以原型或結(jié)合物形式經(jīng)尿液排泄。在尿液中，檢測到的布地奈德原形幾乎能夠無視。通過群體藥代動力學(xué)分析導(dǎo)出的有效的布地奈德終端消除半衰期為5小時。格隆溴銨：靜脈注射（IV）予以0.2mg放射性標(biāo)記的格隆溴銨后，給藥后48小時在尿液中回收到85%給藥劑量，在膽汁中也回收到部分放射性標(biāo)記物。通過群體藥代動力學(xué)分析導(dǎo)出的有效的格隆銨終端消除半衰期為15小時。福莫特羅：6名健康受試者經(jīng)口服和靜脈注射同時予以放射性標(biāo)記福莫特羅后，研究福莫特羅的排泄。該研究中，62%藥品有關(guān)的放射性標(biāo)記物經(jīng)尿排泄，而24%經(jīng)糞便排泄。通過群體藥代動力學(xué)分析導(dǎo)出的有效的福莫特羅終端消除半衰期為10小時。特殊人群：年紀(jì)、性別、人種/種族和體重根據(jù)收集的共220例COPD患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了布地奈德的群體藥代動力學(xué)分析。通過帶有--級吸取的三室分布模型充足描述了布地奈德的藥代動力學(xué)特性。布地奈德的典型去除率（CL/F）為122L/h。根據(jù)收集的共481例COPD患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了格隆溴銨的群體藥代動力學(xué)分析。通過帶有一級吸取和線性消除速率的二室分布模筆充足描述了格隆溴銨的藥代動力學(xué)特性。格隆溴銨的典型去除率(CL/F)為166L/h.根據(jù)收集的共663例COPD患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了福莫特羅的群體藥代動力學(xué)分析。通過帶有一級吸取速率常數(shù)和線性消除速率的二室分布模型充足描述了福莫特羅的藥代動力學(xué)特性。福莫特羅的典型去除率（CL/F）為124L/h?；谀昙o(jì)、性別和體重對布地奈德、格隆溴銨和福莫特羅的藥代動力學(xué)參數(shù)的作用，無需進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。健康的日本、中國和西方受試者間全部化合物的全身總暴露量（AUC）無明顯差別。尚無充足的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)用于比較其它種族或人種的暴露量。老年患者

：基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，無需調(diào)節(jié)老年患者的本品劑量。本品用于COPD確實證性實驗涉及343名≥65歲的受試者，總體上，這些老年受試者與更年輕的受試者在安全性或有效性方面沒有差別。肝損害：未在肝損害者中進(jìn)行本品的藥代動力學(xué)研究。但是，因布地奈德和福莫特羅重