高血壓治療新策略方案.ppt

高血壓治療的新策略,惠汝太，加拿大臨床科學(xué)博士 北京中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓中心主任 2011-06-03,1/37,高血壓的反?，F(xiàn)象 目前常用的降壓藥有23大類，104種 但是高血壓的患病率持續(xù)增加，難治性高血壓越來越多，達(dá)到10-25%之多（2009年我們?cè)诒贝蠡牡恼{(diào)查結(jié)果12%） 高血壓治療領(lǐng)域存在3個(gè)問題亟需解決： 1) 提高血壓達(dá)標(biāo)率， 2）頑固性高血壓的診斷、治療, 3）防止與減輕與高血壓相關(guān)的血管、器官功能、結(jié)構(gòu)、 代謝改變，進(jìn)一步減少心血管病風(fēng)險(xiǎn)。,2/37,降壓藥領(lǐng)域30年沒有大的突破 1. 醫(yī)藥行業(yè)性創(chuàng)新性不足（有客觀原因） 2. 科學(xué)界：沒有提供足夠新的靶點(diǎn) 3. 醫(yī)療界，學(xué)術(shù)組織 NEJM，2009，360:1169-1171 目前，主要新藥仍然集中在RAA系統(tǒng)； 已經(jīng)上市的ACEI類降壓藥17種，AT1R拮抗劑7 種。Nature Review Cardiology，2010，7：431-441,3/37,新策略一：繼發(fā)性高血壓比我們想象的多， 明確診斷，病因治療 占高血壓的10%， 基因突變引起的繼發(fā)性高血壓： 6個(gè)導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤的基因 9個(gè)導(dǎo)致鹽敏感高血壓的致病基因,4/37,腎血管高血壓：動(dòng)脈硬化、大動(dòng)脈炎、FMD 中層型FMD，串珠樣改變，單純腎動(dòng)脈擴(kuò)張即可,5/37,鹽皮質(zhì)類固醇 受體突變：孕酮激 活突變的受體 (B) 11-HSD-2缺 乏（先天性AME，甘 草攝入多），皮質(zhì) 醇過多 (C) Liddle 綜合 征：ENaC通道- 或-亞單位突變， 防止與泛素Nedd4結(jié) 合, 不能被胞飲滅 活 (D) Gordon綜合 征，WNK相關(guān): (Da) 增加遠(yuǎn)曲小管 （DCT）NCCT 活性, 鈉、氯重吸收增 加； (Db) 抑制腎 皮質(zhì)集合管 CCT） ROMK活性，高血鉀,NCCT, Na-Cl co-transporter; PT, proximal tubule; ROMK, renal outer medullary potassium channel; WNK, serine-threonine 絲氨酸-蘇氨酸激酶.,6/37,基因突變（9個(gè)）引起的繼發(fā)性高血壓,7/37,先天性腎上腺皮質(zhì)增生-鹽敏感高血壓,典型的患病率約為10/10萬，而非典型的發(fā)病率約為典型的10倍， 并有種族特異性 1、21-羥化酶缺乏癥（ZDOHD），占典型病例的9095， 21-羥化酶基因定位于第6號(hào)染色體短臂（6p21.3），與HLA基因族緊密連鎖，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）兩個(gè)基因座構(gòu)成，CYP21B又稱CYP2的，是21羥化酶的編碼基因：CIP21A又稱CYP21p，是無功能的假基因。表現(xiàn)三種類型： （1）單純男性化型（SV） （2）失鹽型（SW） （3）非典型型（NC） 2、11-羥化酶缺陷癥（11-OHD） 約占本病的58， 3、3-羥類固醇脫氫酶缺乏癥（3-HSD） 4、17-羥化酶缺乏癥（17-OHD）,8/37,嗜鉻細(xì)胞瘤,嗜鉻細(xì)胞瘤分泌37種升壓物質(zhì)； 1.變腎上腺素Meta-E，變?nèi)ゼ啄I上腺素Meta-NE，基本上不受藥 物影響，發(fā)作與否均高 2.24小時(shí)尿兒茶酚胺, 尿VMA淘汰 3.定位：超聲、MRI、CT、131-碘-間碘芐胍掃描，18-F-多巴胺-PET，奧區(qū)肽-PET 4.激發(fā)試驗(yàn)、抑制試驗(yàn)：一般不再進(jìn)行 5.下腔靜脈插管分段抽血測(cè)定血漿CA水平 檢查順序：先生化，確定功能；再影像定位。,9/37,盡管在50多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素”在腫瘤細(xì)胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認(rèn)為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞釋放)轉(zhuǎn)化而來。因此，對(duì)這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷中的重要價(jià)值沒有引起足夠的重視Endocr Patho.2003.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2002, 970:29-40。,嗜鉻細(xì)胞瘤：生化診斷的誤區(qū),嗜鉻細(xì)胞瘤： 陣發(fā)性高血壓50% 低血壓 體位性低血壓,10/37,阜外經(jīng)驗(yàn)：變腎上腺素、變?nèi)ゼ啄I上腺素診斷嗜鉻細(xì)胞瘤沒有重疊（2005.12 2009.2）,11/37,CT：腹主動(dòng)脈右側(cè)（右腎下極以下水平）占位病變,參考值 血NE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml 尿NE 1212 ug/24h 15-18ug/24h 尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/24,12/37,目前至少已有6個(gè)致嗜鉻細(xì)胞瘤基因被克隆,1）RET（proto-oncogene）重排突變，導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2型 (MEN2);常顯。甲狀腺髓樣癌-嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，以細(xì)胞增生為主為A型；僅有甲狀旁腺功能亢進(jìn)而無細(xì)胞增生為B。 2）von HippelLindau (VHL-林島綜合征) 基因突變導(dǎo)致VHL綜合征;常顯。1895年德國眼科醫(yī)生Von Hippel發(fā)現(xiàn)，基本組成分為兩部分：視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤；腹腔臟器病變(嗜鉻細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫等)。 3） NF1基因突變，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤I型（雷克林霍曾氏病von Recklinghausen）有關(guān)。 4）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位D (SDHD) 與B (SDHB)基因突變與家族性非綜合征嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤有關(guān)。 5）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位C（SDHC）突變，引起副交感副神經(jīng)節(jié)瘤,13/37,989 例無癥狀的嗜鉻細(xì)胞瘤中, 187 (19%) 隱藏著基因突變。提示存在基因突變的預(yù)測(cè)因子4個(gè)： 1）年齡SDHBRETVHL 結(jié)合臨床預(yù)測(cè)因子確定基因篩查，節(jié)省經(jīng)費(fèi)44.7% （Clin Cancer Res. 2009:6378）,14/37,螺內(nèi)酯,X,新的策略二，難治性高血壓：RAA雙阻斷,15/37,ARB,雙阻斷：螺內(nèi)酯+ ACEI或ARB, 螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓： 即使沒有醛固酮升高，也有效。 注意高血鉀問題! Ann Pharmacother 2010，44: 1762 數(shù)據(jù)來源: MEDLINE (1966-July 2010) 國際藥物文摘 (1970-July 2010) Cochrane 數(shù)據(jù)庫 (2009) 結(jié)果: 5 個(gè)前瞻性研究顯示：有效，有益；1個(gè)回顧性研究 頑固性高血壓在常規(guī)治療基礎(chǔ)上（ 3個(gè)降壓藥，包括一個(gè) 利尿劑，合適劑量），螺內(nèi)酯能進(jìn)一步降血壓 22/10 mmHg,16/37,安體舒通-收縮壓,17/37,安體舒通- 舒張壓,18/37,據(jù)此，英國高血壓學(xué)會(huì)：把安體舒通列為4線降壓藥， 安體舒通的作用：拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，雄激素受體（性欲 低下，乳房發(fā)育）；孕酮受體激動(dòng)劑（男性乳房發(fā)育，女性 月經(jīng)不調(diào)）。安體舒通副作用：高血鉀，月經(jīng)異常 ，腎功不 全，男性乳房脹痛 乳房發(fā)育的發(fā)生率: 劑量依賴性 安體舒通 發(fā)生率 150mg/天 52% ！高血鉀：特別與ACEI類同用，心衰患者多見，可致死,19/37,依普利酮Eplerenone,選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，避免安體舒通的副作用。 缺點(diǎn)：1）依普利酮Eplerenone： 50-150mg qd，貴， 每片38元（25mg）/50元（50mg） 2）已證明有效降壓，是否減少心腦血管事件-需要 驗(yàn)證,20/37,新的策略三，阿米洛利（amiloride）,阿米洛利是上皮鈉通道(ENaCl)阻滯劑，間接阻斷醛固酮 Eide等評(píng)價(jià)阿米洛利對(duì)頑固性高血壓的療效，在原有降壓治療（有一個(gè)利尿劑）的基礎(chǔ)上，再每日加阿米洛利2.5mg的血壓反應(yīng)。 入選38例患者, 所有患者基礎(chǔ)水平腎素活性抑制，治療2周，平均血壓下降3131/15 11mmHg；其中26例用雙利尿劑（阿米洛利/噻嗪類利尿劑）, 收縮壓/舒張壓進(jìn)一步下降11/4 mmHg（Eide等: J Hypertens 22:2217-2226, 2004）,21/37,新的策略四，別忘了二線降壓藥,中樞藥物： 可樂寧0.075mg口服或可樂寧貼片； 利血平：每天0.05mg,對(duì)代謝綜合癥有益 直接血管擴(kuò)張劑： 肼苯達(dá)嗪，長壓定（同時(shí)給-阻滯劑及襻利尿劑，防止 血管擴(kuò)張劑引起的心動(dòng)過速及水腫）。,22/37,新的策略五，第三代受體阻滯劑:奈必洛爾 （Nebivolol） 強(qiáng)效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效應(yīng)。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的1特異性更強(qiáng)；對(duì)1阻滯作用強(qiáng)度為2受體的290倍。1 選擇性是目前最強(qiáng)的，大約是比索洛爾的3.5倍。 用途：降血壓：降低周圍阻抗，增加心搏量，保持心儲(chǔ) 備；不抑制心功能；降壓谷-峰比90%; 常用量: 5mg，qd, 連用3年仍能維持降壓療效，不會(huì)有 藥物耐受性。,23/37,奈比洛爾（nebivolol）治療高血壓,233 例高血壓患者（Adv Ther. 2010，27:655-64） 達(dá)標(biāo)率 奈比洛爾5 mg/天， 1月70% 1月后血壓未達(dá)標(biāo)，加雙氫克尿噻 12.5 mg，1月94% 再1月后血壓仍未達(dá)標(biāo)，加雙克25 mg；每月隨訪一次，X5月 僅nebivolol組糖代謝改善：1月, 胰島素抵抗 HOMA-IR 減 輕26%， 6 月血糖穩(wěn)定在低水平; 雙克所致胰島素抵抗改善。,24/37,合并糖尿病時(shí)需要beta阻滯劑,選對(duì)代謝影響小的 奈比洛爾（5mg qd）， 或卡維地洛12.5mg-25mg bid， 或比索洛爾5-20mg qd（20mg以內(nèi)-2 阻滯作用 甚微）。,25/37,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng): 確立及潛在的8個(gè)治療靶點(diǎn),縮寫: NEP,中性肽鏈內(nèi)切酶; NO, 氧化氮; (P)RR, 腎素、腎素原受體; ROS, 活性氧自由基,Nature Reviews Cardiology 7：431 (2010),prorenin,26/37,阿里克倫,ACEI （17個(gè)）,AT1R 阻斷 阿齊沙坦 等9個(gè),激動(dòng)劑,阻斷,中性肽NEP抑制,伊普利酮 螺內(nèi)酯,刺激NO cGMP,新的策略六：新藥,阿里克倫aliskiren（阿利吉倫）：75mg-300mg qd 阿里克倫結(jié)合到腎素S3結(jié)合口袋（此口袋是決定腎素活性的 關(guān)鍵部位），阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素。,腎素以藍(lán)色帶，腎素抑制劑與碳原子結(jié)合（綠色） 。 已經(jīng)證明降壓有效，需要驗(yàn)證是否會(huì)減少事件。 改善腎功。,27/37,19歲頑固高血壓,阿爾馬爾20mg 雙克12.5mg 科素亞100mg 多沙唑嗪2mg qn 緩釋硝苯地平片40mg +阿利克侖600mg qd,27/37,ARB類（9個(gè)）,目前，臨床使用的主要沙坦類藥物是： 氯沙坦 100mg（科素亞，海捷亞） 纈沙坦 80mg(代文，Valsartan，Diovan） 厄貝沙坦150mg（安博諾、安博維） 坎地沙坦4-8mg 替米沙坦80mg（美卡素） 依普沙坦600mg（Eprosartan ） 奧美沙坦（奧坦）10-40mg 他索沙坦（Tasosartan) 能特異性地與AT1結(jié)合，親和力是氯沙坦的3倍,降 壓作用是氯沙坦的10倍。口服50 200毫克/日,降壓效果可維持24小時(shí)。 阿齊沙坦40-80mg 國內(nèi)已批準(zhǔn)的沙坦類藥248個(gè)，替米沙坦達(dá)到121個(gè)；纈沙坦為 36個(gè)；最少的是奧美沙坦酯（5個(gè)）。,28/37,阿齊沙坦（Azilsartan）：80mg qd（武田公司） 前體藥，阿齊沙坦酯 （azilsartan medoxomil、INN、代碼 TAK-491），2010年4月28日，日本武田制藥公司（Takeda）所研發(fā)的該藥物完成了三期臨床試驗(yàn)，正在美國食品藥品監(jiān)督管理局審批中，預(yù)計(jì)2012年可拿到上市批文。,新的ARB類仍然不斷問世,29/37,內(nèi)皮素受體A拮抗劑: 達(dá)盧生坦 Lancet， 2009， 374, （9699）, 1423-1431 難治性高血壓：隨機(jī)雙盲, 北美、南美歐洲，新西蘭，澳大利亞117 個(gè)中心，入選 379 難治性高血壓（治療14周血壓不達(dá)標(biāo)）， 對(duì)照劑(n=132)， 達(dá)盧生坦50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次。 主要終點(diǎn)事件： 坐位收縮壓、舒張壓 平均臨床收縮壓、舒張壓 下降 對(duì)照劑： 9/5 mm Hg (SD 14/8), 達(dá)盧生坦 50 mg 17/10 mm Hg (15/9), 100 mg 18/10 mm Hg (16/9) 300 mg 18/11 mm Hg (18/10) (p00001 for all effects). 達(dá)盧生坦能進(jìn)一步降低頑固性高血壓的血壓。,31/37,潛在降壓靶點(diǎn)：ACE2通路：潛在的降壓、抑制重塑的通路。,8肽,10肽,脂肪細(xì)胞因子,32/37,新的策略八，高血壓器械治療,1，經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融 2，頸動(dòng)脈壓力感受器起搏治療 3，持續(xù)氣道正壓呼吸,33/37,NTS：孤束核，EPI：腎上腺素； 開發(fā)新方法的基礎(chǔ)：如腎交感神經(jīng)消融, 血管緊張素II疫苗，醛固酮合成酶抑制劑,腎NE釋放增多，腎血管收縮, 腎素分泌, 排鈉減少，導(dǎo)致高血壓。,腎交感神經(jīng)消融,34/37,頸動(dòng)脈竇 壓力感受器 起搏治療,1950年代，人們開始用頸動(dòng)脈竇起搏治療心絞痛與高血壓 Epstein 等Circulation 1969, 40:269；Richter 等: Pflugers Arch 1970, 317:110。導(dǎo)線問題，阻滯劑口服方便，放棄。 50年后重新拾起這項(xiàng)技術(shù)，得益于Rheos System 的技術(shù)改進(jìn)，導(dǎo)線埋藏不再是