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高血壓治療的新策略,惠汝太,加拿大臨床科學(xué)博士 北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院高血壓中心主任 2011-06-03,1/37,高血壓的反?,F(xiàn)象 目前常用的降壓藥有23大類(lèi),104種 但是高血壓的患病率持續(xù)增加,難治性高血壓越來(lái)越多,達(dá)到10-25%之多(2009年我們?cè)诒贝蠡牡恼{(diào)查結(jié)果12%) 高血壓治療領(lǐng)域存在3個(gè)問(wèn)題亟需解決: 1) 提高血壓達(dá)標(biāo)率, 2)頑固性高血壓的診斷、治療, 3)防止與減輕與高血壓相關(guān)的血管、器官功能、結(jié)構(gòu)、 代謝改變,進(jìn)一步減少心血管病風(fēng)險(xiǎn)。,2/37,降壓藥領(lǐng)域30年沒(méi)有大的突破 1. 醫(yī)藥行業(yè)性創(chuàng)新性不足(有客觀原因) 2. 科學(xué)界:沒(méi)有提供足夠新的靶點(diǎn) 3. 醫(yī)療界,學(xué)術(shù)組織 NEJM,2009,360:1169-1171 目前,主要新藥仍然集中在RAA系統(tǒng); 已經(jīng)上市的ACEI類(lèi)降壓藥17種,AT1R拮抗劑7 種。Nature Review Cardiology,2010,7:431-441,3/37,新策略一:繼發(fā)性高血壓比我們想象的多, 明確診斷,病因治療 占高血壓的10%, 基因突變引起的繼發(fā)性高血壓: 6個(gè)導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤的基因 9個(gè)導(dǎo)致鹽敏感高血壓的致病基因,4/37,腎血管高血壓:動(dòng)脈硬化、大動(dòng)脈炎、FMD 中層型FMD,串珠樣改變,單純腎動(dòng)脈擴(kuò)張即可,5/37,鹽皮質(zhì)類(lèi)固醇 受體突變:孕酮激 活突變的受體 (B) 11-HSD-2缺 乏(先天性AME,甘 草攝入多),皮質(zhì) 醇過(guò)多 (C) Liddle 綜合 征:ENaC通道- 或-亞單位突變, 防止與泛素Nedd4結(jié) 合, 不能被胞飲滅 活 (D) Gordon綜合 征,WNK相關(guān): (Da) 增加遠(yuǎn)曲小管 (DCT)NCCT 活性, 鈉、氯重吸收增 加; (Db) 抑制腎 皮質(zhì)集合管 CCT) ROMK活性,高血鉀,NCCT, Na-Cl co-transporter; PT, proximal tubule; ROMK, renal outer medullary potassium channel; WNK, serine-threonine 絲氨酸-蘇氨酸激酶.,6/37,基因突變(9個(gè))引起的繼發(fā)性高血壓,7/37,先天性腎上腺皮質(zhì)增生-鹽敏感高血壓,典型的患病率約為10/10萬(wàn),而非典型的發(fā)病率約為典型的10倍, 并有種族特異性 1、21-羥化酶缺乏癥(ZDOHD),占典型病例的9095, 21-羥化酶基因定位于第6號(hào)染色體短臂(6p21.3),與HLA基因族緊密連鎖,由A基因(CYP21A)和B基因(CYP21B)兩個(gè)基因座構(gòu)成,CYP21B又稱(chēng)CYP2的,是21羥化酶的編碼基因:CIP21A又稱(chēng)CYP21p,是無(wú)功能的假基因。表現(xiàn)三種類(lèi)型: (1)單純男性化型(SV) (2)失鹽型(SW) (3)非典型型(NC) 2、11-羥化酶缺陷癥(11-OHD) 約占本病的58, 3、3-羥類(lèi)固醇脫氫酶缺乏癥(3-HSD) 4、17-羥化酶缺乏癥(17-OHD),8/37,嗜鉻細(xì)胞瘤,嗜鉻細(xì)胞瘤分泌37種升壓物質(zhì); 1.變腎上腺素Meta-E,變?nèi)ゼ啄I上腺素Meta-NE,基本上不受藥 物影響,發(fā)作與否均高 2.24小時(shí)尿兒茶酚胺, 尿VMA淘汰 3.定位:超聲、MRI、CT、131-碘-間碘芐胍掃描,18-F-多巴胺-PET,奧區(qū)肽-PET 4.激發(fā)試驗(yàn)、抑制試驗(yàn):一般不再進(jìn)行 5.下腔靜脈插管分段抽血測(cè)定血漿CA水平 檢查順序:先生化,確定功能;再影像定位。,9/37,盡管在50多年前就已證明,血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素”在腫瘤細(xì)胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的,但人們一直認(rèn)為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞釋放)轉(zhuǎn)化而來(lái)。因此,對(duì)這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷中的重要價(jià)值沒(méi)有引起足夠的重視Endocr Patho.2003.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2002, 970:29-40。,嗜鉻細(xì)胞瘤:生化診斷的誤區(qū),嗜鉻細(xì)胞瘤: 陣發(fā)性高血壓50% 低血壓 體位性低血壓,10/37,阜外經(jīng)驗(yàn):變腎上腺素、變?nèi)ゼ啄I上腺素診斷嗜鉻細(xì)胞瘤沒(méi)有重疊(2005.12 2009.2),11/37,CT:腹主動(dòng)脈右側(cè)(右腎下極以下水平)占位病變,參考值 血NE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml 尿NE 1212 ug/24h 15-18ug/24h 尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/24,12/37,目前至少已有6個(gè)致嗜鉻細(xì)胞瘤基因被克隆,1)RET(proto-oncogene)重排突變,導(dǎo)致多發(fā)性?xún)?nèi)分泌瘤2型 (MEN2);常顯。甲狀腺髓樣癌-嗜鉻細(xì)胞瘤綜合征,甲狀旁腺功能亢進(jìn),以細(xì)胞增生為主為A型;僅有甲狀旁腺功能亢進(jìn)而無(wú)細(xì)胞增生為B。 2)von HippelLindau (VHL-林島綜合征) 基因突變導(dǎo)致VHL綜合征;常顯。1895年德國(guó)眼科醫(yī)生Von Hippel發(fā)現(xiàn),基本組成分為兩部分:視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤;腹腔臟器病變(嗜鉻細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫等)。 3) NF1基因突變,多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤I型(雷克林霍曾氏病von Recklinghausen)有關(guān)。 4)編碼琥珀酸脫氫酶亞單位D (SDHD) 與B (SDHB)基因突變與家族性非綜合征嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤有關(guān)。 5)編碼琥珀酸脫氫酶亞單位C(SDHC)突變,引起副交感副神經(jīng)節(jié)瘤,13/37,989 例無(wú)癥狀的嗜鉻細(xì)胞瘤中, 187 (19%) 隱藏著基因突變。提示存在基因突變的預(yù)測(cè)因子4個(gè): 1)年齡SDHBRETVHL 結(jié)合臨床預(yù)測(cè)因子確定基因篩查,節(jié)省經(jīng)費(fèi)44.7% (Clin Cancer Res. 2009:6378),14/37,螺內(nèi)酯,X,新的策略二,難治性高血壓:RAA雙阻斷,15/37,ARB,雙阻斷:螺內(nèi)酯+ ACEI或ARB, 螺內(nèi)酯治療頑固性高血壓: 即使沒(méi)有醛固酮升高,也有效。 注意高血鉀問(wèn)題! Ann Pharmacother 2010,44: 1762 數(shù)據(jù)來(lái)源: MEDLINE (1966-July 2010) 國(guó)際藥物文摘 (1970-July 2010) Cochrane 數(shù)據(jù)庫(kù) (2009) 結(jié)果: 5 個(gè)前瞻性研究顯示:有效,有益;1個(gè)回顧性研究 頑固性高血壓在常規(guī)治療基礎(chǔ)上( 3個(gè)降壓藥,包括一個(gè) 利尿劑,合適劑量),螺內(nèi)酯能進(jìn)一步降血壓 22/10 mmHg,16/37,安體舒通-收縮壓,17/37,安體舒通- 舒張壓,18/37,據(jù)此,英國(guó)高血壓學(xué)會(huì):把安體舒通列為4線降壓藥, 安體舒通的作用:拮抗鹽皮質(zhì)激素受體,雄激素受體(性欲 低下,乳房發(fā)育);孕酮受體激動(dòng)劑(男性乳房發(fā)育,女性 月經(jīng)不調(diào))。安體舒通副作用:高血鉀,月經(jīng)異常 ,腎功不 全,男性乳房脹痛 乳房發(fā)育的發(fā)生率: 劑量依賴(lài)性 安體舒通 發(fā)生率 150mg/天 52% !高血鉀:特別與ACEI類(lèi)同用,心衰患者多見(jiàn),可致死,19/37,依普利酮Eplerenone,選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,避免安體舒通的副作用。 缺點(diǎn):1)依普利酮Eplerenone: 50-150mg qd,貴, 每片38元(25mg)/50元(50mg) 2)已證明有效降壓,是否減少心腦血管事件-需要 驗(yàn)證,20/37,新的策略三,阿米洛利(amiloride),阿米洛利是上皮鈉通道(ENaCl)阻滯劑,間接阻斷醛固酮 Eide等評(píng)價(jià)阿米洛利對(duì)頑固性高血壓的療效,在原有降壓治療(有一個(gè)利尿劑)的基礎(chǔ)上,再每日加阿米洛利2.5mg的血壓反應(yīng)。 入選38例患者, 所有患者基礎(chǔ)水平腎素活性抑制,治療2周,平均血壓下降3131/15 11mmHg;其中26例用雙利尿劑(阿米洛利/噻嗪類(lèi)利尿劑), 收縮壓/舒張壓進(jìn)一步下降11/4 mmHg(Eide等: J Hypertens 22:2217-2226, 2004),21/37,新的策略四,別忘了二線降壓藥,中樞藥物: 可樂(lè)寧0.075mg口服或可樂(lè)寧貼片; 利血平:每天0.05mg,對(duì)代謝綜合癥有益 直接血管擴(kuò)張劑: 肼苯達(dá)嗪,長(zhǎng)壓定(同時(shí)給-阻滯劑及襻利尿劑,防止 血管擴(kuò)張劑引起的心動(dòng)過(guò)速及水腫)。,22/37,新的策略五,第三代受體阻滯劑:奈必洛爾 (Nebivolol) 強(qiáng)效、可提高一氧化氮水平,有舒血管效應(yīng)。比阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾等的1特異性更強(qiáng);對(duì)1阻滯作用強(qiáng)度為2受體的290倍。1 選擇性是目前最強(qiáng)的,大約是比索洛爾的3.5倍。 用途:降血壓:降低周?chē)杩?,增加心搏量,保持心?chǔ) 備;不抑制心功能;降壓谷-峰比90%; 常用量: 5mg,qd, 連用3年仍能維持降壓療效,不會(huì)有 藥物耐受性。,23/37,奈比洛爾(nebivolol)治療高血壓,233 例高血壓患者(Adv Ther. 2010,27:655-64) 達(dá)標(biāo)率 奈比洛爾5 mg/天, 1月70% 1月后血壓未達(dá)標(biāo),加雙氫克尿噻 12.5 mg,1月94% 再1月后血壓仍未達(dá)標(biāo),加雙克25 mg;每月隨訪一次,X5月 僅nebivolol組糖代謝改善:1月, 胰島素抵抗 HOMA-IR 減 輕26%, 6 月血糖穩(wěn)定在低水平; 雙克所致胰島素抵抗改善。,24/37,合并糖尿病時(shí)需要beta阻滯劑,選對(duì)代謝影響小的 奈比洛爾(5mg qd), 或卡維地洛12.5mg-25mg bid, 或比索洛爾5-20mg qd(20mg以?xún)?nèi)-2 阻滯作用 甚微)。,25/37,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng): 確立及潛在的8個(gè)治療靶點(diǎn),縮寫(xiě): NEP,中性肽鏈內(nèi)切酶; NO, 氧化氮; (P)RR, 腎素、腎素原受體; ROS, 活性氧自由基,Nature Reviews Cardiology 7:431 (2010),prorenin,26/37,阿里克倫,ACEI (17個(gè)),AT1R 阻斷 阿齊沙坦 等9個(gè),激動(dòng)劑,阻斷,中性肽NEP抑制,伊普利酮 螺內(nèi)酯,刺激NO cGMP,新的策略六:新藥,阿里克倫aliskiren(阿利吉倫):75mg-300mg qd 阿里克倫結(jié)合到腎素S3結(jié)合口袋(此口袋是決定腎素活性的 關(guān)鍵部位),阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素。,腎素以藍(lán)色帶,腎素抑制劑與碳原子結(jié)合(綠色) 。 已經(jīng)證明降壓有效,需要驗(yàn)證是否會(huì)減少事件。 改善腎功。,27/37,19歲頑固高血壓,阿爾馬爾20mg 雙克12.5mg 科素亞100mg 多沙唑嗪2mg qn 緩釋硝苯地平片40mg +阿利克侖600mg qd,27/37,ARB類(lèi)(9個(gè)),目前,臨床使用的主要沙坦類(lèi)藥物是: 氯沙坦 100mg(科素亞,海捷亞) 纈沙坦 80mg(代文,Valsartan,Diovan) 厄貝沙坦150mg(安博諾、安博維) 坎地沙坦4-8mg 替米沙坦80mg(美卡素) 依普沙坦600mg(Eprosartan ) 奧美沙坦(奧坦)10-40mg 他索沙坦(Tasosartan) 能特異性地與AT1結(jié)合,親和力是氯沙坦的3倍,降 壓作用是氯沙坦的10倍??诜?0 200毫克/日,降壓效果可維持24小時(shí)。 阿齊沙坦40-80mg 國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)的沙坦類(lèi)藥248個(gè),替米沙坦達(dá)到121個(gè);纈沙坦為 36個(gè);最少的是奧美沙坦酯(5個(gè))。,28/37,阿齊沙坦(Azilsartan):80mg qd(武田公司) 前體藥,阿齊沙坦酯 (azilsartan medoxomil、INN、代碼 TAK-491),2010年4月28日,日本武田制藥公司(Takeda)所研發(fā)的該藥物完成了三期臨床試驗(yàn),正在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局審批中,預(yù)計(jì)2012年可拿到上市批文。,新的ARB類(lèi)仍然不斷問(wèn)世,29/37,內(nèi)皮素受體A拮抗劑: 達(dá)盧生坦 Lancet, 2009, 374, (9699), 1423-1431 難治性高血壓:隨機(jī)雙盲, 北美、南美歐洲,新西蘭,澳大利亞117 個(gè)中心,入選 379 難治性高血壓(治療14周血壓不達(dá)標(biāo)), 對(duì)照劑(n=132), 達(dá)盧生坦50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次。 主要終點(diǎn)事件: 坐位收縮壓、舒張壓 平均臨床收縮壓、舒張壓 下降 對(duì)照劑: 9/5 mm Hg (SD 14/8), 達(dá)盧生坦 50 mg 17/10 mm Hg (15/9), 100 mg 18/10 mm Hg (16/9) 300 mg 18/11 mm Hg (18/10) (p00001 for all effects). 達(dá)盧生坦能進(jìn)一步降低頑固性高血壓的血壓。,31/37,潛在降壓靶點(diǎn):ACE2通路:潛在的降壓、抑制重塑的通路。,8肽,10肽,脂肪細(xì)胞因子,32/37,新的策略八,高血壓器械治療,1,經(jīng)皮導(dǎo)管腎交感神經(jīng)消融 2,頸動(dòng)脈壓力感受器起搏治療 3,持續(xù)氣道正壓呼吸,33/37,NTS:孤束核,EPI:腎上腺素; 開(kāi)發(fā)新方法的基礎(chǔ):如腎交感神經(jīng)消融, 血管緊張素II疫苗,醛固酮合成酶抑制劑,腎NE釋放增多,腎血管收縮, 腎素分泌, 排鈉減少,導(dǎo)致高血壓。,腎交感神經(jīng)消融,34/37,頸動(dòng)脈竇 壓力感受器 起搏治療,1950年代,人們開(kāi)始用頸動(dòng)脈竇起搏治療心絞痛與高血壓 Epstein 等Circulation 1969, 40:269;Richter 等: Pflugers Arch 1970, 317:110。導(dǎo)線問(wèn)題,阻滯劑口服方便,放棄。 50年后重新拾起這項(xiàng)技術(shù),得益于Rheos System 的技術(shù)改進(jìn),導(dǎo)線埋藏不再是

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