支氣管哮喘診治進(jìn)展.ppt

支氣管哮喘的診治進(jìn)展 據(jù)統(tǒng)計(jì) 全世界有 億人患有哮喘 根據(jù)部分城市的抽樣調(diào)查結(jié)果估算 我國至少有3 萬哮喘患者 哮喘流行病學(xué) 哮喘治療現(xiàn)狀 2008年全國城市哮喘控制現(xiàn)狀和疾病認(rèn)知程度調(diào)查顯示 哮喘的總體控制率只有28 7 另外 我國哮喘病的死亡率也很高 在中國 哮喘制約了患者的正常生活 在一年中 因哮喘而需要住院或急診治療的患者33 因哮喘而失去就業(yè)機(jī)會(huì)的患者58 因哮喘而無法進(jìn)行運(yùn)動(dòng)和休閑活動(dòng)的患者79 因哮喘而有睡眠障礙的患者68 因哮喘而改變自己原來生活方式的患者63 因哮喘而無法進(jìn)行正常的體力活動(dòng)的患者74 Laietal JAllergyClinImmunol2003 111 2 263 268 哮喘所導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失 直接醫(yī)療花費(fèi)住院花費(fèi)加強(qiáng)護(hù)理急診初診治療藥費(fèi) 間接花費(fèi)社會(huì)保險(xiǎn)工作量損失上學(xué)損失個(gè)人 家庭 社會(huì)損失 GINA 治療目標(biāo) 亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究在中國的結(jié)果 不影響睡眠 高達(dá) 27 的哮喘患者至少每周有一次影響 不因病耽誤學(xué)習(xí)或工作 去年 22 的成年患者誤工 49 的兒童 患者耽誤 了 學(xué) 習(xí) 無需 或很少需要 醫(yī)院急診或住院 33 的患者于去年在醫(yī)院接受急診 其中 16 的患者在去年住院 最少 或無 需用 2激動(dòng)劑 53 的患者使用速效 2激動(dòng)劑 2002年AIRIAP研究 醫(yī)生患者低估實(shí)際癥狀 肺功能正?；蚪咏?42 以上的患者從未進(jìn)行過肺功能測(cè)試 維持正?；顒?dòng)水平 在過去的四周中 大約 68 的 患者在進(jìn)行體力活動(dòng)時(shí)有過哮喘癥狀 其中 45 的患者感到哮喘限制了他們的 活 動(dòng) 支氣管哮喘的定義 是由多種細(xì)胞 包括氣道的炎性細(xì)胞和結(jié)構(gòu)細(xì)胞 如 嗜酸粒細(xì)胞 肥大細(xì)胞 T淋巴細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞 氣道上皮細(xì)胞等 和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性 通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限并引起反復(fù)發(fā)作的喘息 氣急 胸悶或咳嗽等癥狀 常在夜間和 或清晨發(fā)作 加劇 多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解 哮喘的發(fā)病機(jī)制 遺傳氣道炎癥免疫與變態(tài)反應(yīng)氣道神經(jīng)調(diào)節(jié) 哮喘的發(fā)病機(jī)制 GlobalInitiativeforAsthma GINA Revised2006 www ginasthma org 炎癥細(xì)胞通過炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的作用 炎癥細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜酸粒細(xì)胞Th2細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞血小板結(jié)構(gòu)細(xì)胞上皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞成纖維細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞 介質(zhì)組胺白三烯類前列腺素類PAF激肽類腺苷內(nèi)皮縮血管肽類一氧化氮細(xì)胞因子炎癥趨化因子類生長(zhǎng)因子 效應(yīng)支氣管痙攣血漿滲出黏液分泌AHR結(jié)構(gòu)改變 AsthmaandCOPD SecondEdition 2009 Pages399 423 粘液分泌過多 嗜酸性細(xì)胞 肥大細(xì)胞 抗原 Th2細(xì)胞 血管擴(kuò)張新血管形成 血漿滲出水腫形成 中性粒細(xì)胞 粘液栓 巨噬細(xì)胞 樹突細(xì)胞 平滑肌收縮肥大 增生 膽堿能反射 上皮脫落 上皮纖維化 感覺神經(jīng)激活 神經(jīng)激活 BarnesPJ 哮喘的現(xiàn)代觀點(diǎn) 哮喘的本質(zhì) 平滑肌 上皮 肺泡隔 健康人的氣道 平滑肌收縮 上皮脫落 受損 炎癥 水腫 粘液 血漿滲出 哮喘病人的氣道 BarnsPJ 正常人 哮喘病人 氣管鏡下的哮喘本質(zhì) 哮喘的病理生理改變 診斷標(biāo)準(zhǔn) 反復(fù)發(fā)作喘息 氣急 胸悶或咳嗽 多與接觸變應(yīng)原 冷空氣 物理 化學(xué)性刺激 病毒性上呼吸道感染 運(yùn)動(dòng)等有關(guān) 發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性 以呼氣相為主的哮鳴音 呼氣相延長(zhǎng) 上述癥狀可經(jīng)治療緩解或自行緩解 哮喘的臨床診斷 通?；谝韵掳Y狀 GlobalInitiativeforAsthma GINA Revised2006 www ginasthma org 癥狀不典型者 如無明顯喘息或體征 應(yīng)至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性 支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性 支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性 一秒鐘用力呼氣容積 FEV1 增加12 以上 且FEV1增加絕對(duì)值 200ml 最大呼氣流量 PEF 日內(nèi)變異率或晝夜波動(dòng)率 20 除外其他疾病所引起的喘息 胸悶 咳嗽 如何選擇肺功能檢查項(xiàng)目 哮喘癥狀 非特異性 COPD 心衰 嚴(yán)重貧血 CSS 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 ABPACOPD 心衰 急性喉炎任何肺疾病COPD 心衰 心絞痛 肺癌 反復(fù)發(fā)作的喘息 氣急 咳嗽 胸悶 診斷哮喘 肺功能 直接評(píng)價(jià)氣流受限 支氣管舒張可逆試驗(yàn) 峰值流速早晚變異率 20 間接評(píng)價(jià)氣道高反應(yīng)性 氣道激發(fā)試驗(yàn) 運(yùn)動(dòng)激發(fā)的氣道反應(yīng)性 兒童 GlobalInitiativeforAsthma 哮喘診斷 肺功能的可逆性實(shí)驗(yàn) 吸入 2激動(dòng)劑后 12 吸入 2激動(dòng)劑前 Volume L 時(shí)間 秒 5 4 3 2 1 0 0 1 2 3 4 5 或FEV1增加絕對(duì)值 200ml 哮喘評(píng)價(jià) 肺功能指標(biāo) 使用峰流速儀 FEV1 預(yù)計(jì)值PEFR 晨間和晚間值及變異率 診斷哮喘 其它指標(biāo) 血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)血清IgE 一般不用來診斷 皮膚過敏原實(shí)驗(yàn)對(duì)發(fā)現(xiàn)過敏原很有幫助RAST 痰誘導(dǎo)嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)偶爾用來診斷哮喘 X光胸片排除其它疾病 哮喘的診斷 肺功能檢查 診斷哮喘 哮喘評(píng)價(jià)氣流受阻導(dǎo)致的各種癥狀和體征 GlobalInitiativeforAsthma 哮喘的診斷 支氣管哮喘的分期急性發(fā)作期慢性持續(xù)期臨床緩解期 哮喘的診斷 哮喘的分級(jí)病情嚴(yán)重程度分級(jí)控制水平的分級(jí)急性發(fā)作期嚴(yán)重程度分級(jí) 哮喘的診斷 分期與分級(jí)是哮喘診斷的重要內(nèi)容完整的診斷應(yīng)包括 1 疾病的診斷 如支氣管哮喘2 分期 如急性發(fā)作期 重度 3 分級(jí) 如未控制 2006GINA 2006GINA強(qiáng)調(diào)哮喘控制并明確藥物治療可以達(dá)到控制有非常好的證據(jù)表明 哮喘的臨床表現(xiàn)癥狀睡眠障礙日間活動(dòng)受限肺功能損害急救藥物使用使用適當(dāng)?shù)乃幬镏委熆梢缘玫娇刂?根據(jù)臨床控制狀況對(duì)哮喘分級(jí) 2006GINA 基于哮喘臨床控制的哮喘治療 2006GINA 推薦治療方案 真正的哮喘控制意味著控制所有的指標(biāo) GINA2006提出的 哮喘控制 是一個(gè)復(fù)合定義無 2次 周 日間癥狀無日?；顒?dòng) 包括運(yùn)動(dòng)受限無夜間癥狀或因哮喘而憋醒無 2次 周 需要緩解治療肺功能正?；蚪咏o急性加重 GINA2006update www ginasthma org Woolcock ERS2000 需要一定時(shí)間的持續(xù)維持治療才能達(dá)到復(fù)合定義的哮喘控制 哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí) 1 支氣管哮喘防治指南 中華結(jié)核和呼吸雜志 2008 31 3 177 185GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2008 哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí) 2 支氣管哮喘防治指南 中華結(jié)核和呼吸雜志 2008 31 3 177 185GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2008 哮喘急性發(fā)作的誘因 室內(nèi) 外變應(yīng)原室內(nèi) 外空氣污染職業(yè)暴露食物和食物添加劑藥物 急性上呼吸道感染肥胖情緒應(yīng)激其他 鼻炎 鼻竇炎 胃食管返流 月經(jīng)前等 支氣管哮喘防治指南 中華結(jié)核和呼吸雜志 2008 31 3 177 185GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2008 重癥哮喘發(fā)作的常見原因 致敏原或其他致喘因素持續(xù)存在呼吸道感染未能控制嚴(yán)重脫水 痰液粘稠 阻塞氣道對(duì) 2受體激動(dòng)劑 失敏 或氣道反應(yīng)性反跳性增高情緒過度緊張?zhí)瞧べ|(zhì)激素依賴型哮喘病人突然停用激素或減量速度過快藥物因素 哮喘控制的里程碑試驗(yàn) 獲得哮喘最佳控制 第一個(gè)前瞻性試驗(yàn)來研究GINA NIH指南定義的哮喘控制是否能達(dá)到長(zhǎng)期 大規(guī)模 執(zhí)行良好 證據(jù)充足采用很高標(biāo)準(zhǔn)來檢測(cè)哮喘控制 突破性哮喘研究 GOAL 哮喘研究的里程碑 在44個(gè)國家326個(gè)中心共入選5068例受試者 歐洲50 北美11 拉丁美洲10 亞太29 GOAL 一個(gè)全球哮喘研究的里程碑 GOAL研究設(shè)計(jì) 為期1年 分層 隨機(jī) 雙盲 平行分組研究根據(jù)隨機(jī)分組前6個(gè)月中吸入激素使用情況分成3層層1 沒有接受過激素層2 500 g二丙酸倍氯米松 BDP 或相當(dāng)于等效劑量的激素層3 500 1000 gBDP或相當(dāng)于等效劑量的激素 GOAL研究對(duì)象 成人及 12歲的青少年有哮喘史 6月在基線時(shí)哮喘沒有得到良好控制 4周內(nèi)有2周以上哮喘未得到控制煙齡 10包年FEV1可逆性 15 GOAL藥物對(duì)照 聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照藥物治療 即吸入激素單獨(dú)使用相比 吸入激素 長(zhǎng)效 2 受體激動(dòng)劑復(fù)方制劑 舒利迭 Seretide Advair 單獨(dú)使用吸入激素 丙酸氟替卡松 FP GOAL定義的控制 無無每天 80 預(yù)計(jì)值無無無不需改變治療 完全控制 GOALStudy 至少維持7周 8周評(píng)估期 使用舒利迭 ACD策略使約80 患者達(dá)到并維持哮喘控制復(fù)合指標(biāo) BatemanEDetal AmJRespirCritCareMed2004 170 836 8449 未控制 完全控制 40 良好控制 40 控制改善 20 治療后 治療前 患者 n 3416 層1 未使用激素層2 使用低劑量激素層3 使用中等劑量激素 沙美特羅 氟替卡松 氟替卡松 以往吸入低劑量糖皮質(zhì)激素 層2 患者首次達(dá)到良好控制的周數(shù) 達(dá)到控制的患者比例 使用舒利迭 ACD使患者更早實(shí)現(xiàn)哮喘控制 BatemanEDetal AmJRespirCritCareMed2004 170 836 8449 使用舒利迭 ACD使患者應(yīng)用較小劑量激素即可達(dá)到哮喘控制 0 第1階段獲得良好控制的患者百分比 舒利迭 500 舒利迭 250 氟替卡松500 氟替卡松250 舒利迭 100 氟替卡松100 未使用激素 層1 低劑量ICS 層2 中等劑量ICS 層3 20 80 40 60 BatemanEDetal AmJRespirCritCareMed2004 170 836 8449 GOAL告訴我們什么 80 的患者達(dá)到指南定義的哮喘良好控制50 的患者可以得到完全控制聯(lián)合應(yīng)用 ICS LABA 比單純使用ICS能使更多的患者 通過更少的激素量 更快的達(dá)到哮喘控制 注 綜合所有治療 使用對(duì)數(shù)對(duì)患者基線情況和性別進(jìn)行了計(jì)算 氣道高反應(yīng)性 AHR 消失 PC20 8mg mL 研究年 3 5 LUNDBACK研究證實(shí) 大多數(shù)患者 使用舒利迭 治療3年持續(xù)改善哮喘指標(biāo)和炎癥 LundbackBetal RespiratoryMedicine2006 100 2 維持治療3年 除了改善癥狀和肺功能外 更重要的是持續(xù)降低大多數(shù)患者的AHR 并使1 3的患者AHR消失 哮喘是可以控制的 為達(dá)到哮喘控制的治療方案 2006GINA 控制 維持并確定最低控制治療級(jí)別 部分控制 考慮升級(jí)治療以達(dá)到哮喘控制 未控制 升級(jí)治療直至達(dá)到哮喘控制 2006GINA 2006GINA強(qiáng)調(diào)哮喘控制并明確藥物治療可以達(dá)到控制有非常好的證據(jù)表明 哮喘的臨床表現(xiàn)癥狀睡眠障礙日間活動(dòng)受限肺功能損害急救藥物使用使用適當(dāng)?shù)乃幬镏委熆梢缘玫娇刂?根據(jù)臨床控制狀況對(duì)哮喘分類 2006GINA 基于哮喘臨床控制的哮喘治療 2006GINA 推薦治療方案 哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí) 1 支氣管哮喘防治指南 中華結(jié)核和呼吸雜志 2008 31 3 177 185GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2008 哮喘急性發(fā)作時(shí)病情嚴(yán)重程度的分級(jí) 2 支氣管哮喘防治指南 中華結(jié)核和呼吸雜志 2008 31 3 177 185GlobalInitiativeforAsthma Globalstrategyforasthmamanagementandprevention Updated2008 哮喘治療降級(jí)治療 當(dāng)使用ICS聯(lián)用LABA達(dá)到哮喘控制狀態(tài)并維持3個(gè)月以上 首選的減量治療方案是減少聯(lián)合治療中50 的ICS劑量 同時(shí)繼續(xù)使用LABA 2006GINA 哮喘治療降級(jí)治療 2006GINA 若哮喘控制狀態(tài)仍能持續(xù)維持 可嘗試將ICS的劑量繼續(xù)減少直至最低有效維持劑量 此后停用LABA 或?qū)⒙?lián)合治療的劑量減少到每日一吸 僅按需給予速效 2受體激動(dòng)劑 SABA 2 0 12 25 周 導(dǎo)入開放期雙盲期隨訪 20 8 4 16 24 基線 隨機(jī)分組 沙美特羅 氟替卡松50 250 gBidn 641 沙美特羅 氟替卡松50 100 gbid n 246 氟替卡松250 gbid n 238 適當(dāng)治療 完全控制良好控制 BatemanEDetal AllergyClinImmunol2006 117 563 70 舒利迭 ACD降級(jí)治療更好維持哮喘控制 BatemanED降級(jí)治療研究 2006GINA哮喘治療模式 2006GINA 2006GINA關(guān)鍵信息 哮喘治療的目標(biāo)是達(dá)到和維持哮喘的臨床控制 大多數(shù)患者使用藥物治療可以實(shí)現(xiàn)臨床控制 2006GINA關(guān)鍵信息 哮喘分類 控制 部分控制 未控制 治療分為五級(jí)持續(xù)性循環(huán)治療模式 評(píng)估哮喘控制水平 ACT 治療以達(dá)到哮喘控制 監(jiān)測(cè)以維持哮喘控制 哮喘的藥物治療 全球哮喘防治創(chuàng)議 速效吸入型 2受體激動(dòng)劑全身性皮質(zhì)激素抗膽堿能藥物短效茶堿短效口服 2受體激動(dòng)劑 快速緩解藥物 吸入型糖皮質(zhì)激素全身性皮質(zhì)激素長(zhǎng)效吸入型 2激動(dòng)劑抗白三烯藥物緩釋茶堿色甘酸鈉口服長(zhǎng)效 2激動(dòng)劑 長(zhǎng)期預(yù)防藥物 GINA 2002 哮喘用藥原則 支氣管擴(kuò)張劑 不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性 主要用于緩解癥狀抗炎藥物 是目前最有效的哮喘控制藥物糖皮質(zhì)激素是最強(qiáng)的抗炎藥 GlobalInitiativeforAsthma 早期用藥 START研究 長(zhǎng)期用藥 阻斷氣道炎癥的發(fā)展 控制癥狀 改善肺功能 降低氣道的反應(yīng)性聯(lián)合用藥 抗炎藥使用原則 1 糖皮質(zhì)激素 最有效的抗炎藥物主要機(jī)理 干擾花生四烯酸代謝抑制嗜酸細(xì)胞的趨化與激活減少微血管滲漏抑制細(xì)胞因子生成增加氣道平滑肌對(duì) 2激動(dòng)劑的反應(yīng)性常用藥物 吸入型 a 布地奈德 普米克 b 丙酸倍氯米松 必可酮 c 丙酸氟替卡松 輔舒酮 其中a 和c 的全身不良反應(yīng)較小 常用藥物 常用激素比較 全身循環(huán) 全身性副作用 PJBarnes N Eng J Med 1995 全身生物活性 80 90 咽下 10 20 在肺部沉積 胃腸吸收 經(jīng)肝臟首過效應(yīng)失活 吸入皮質(zhì)激素的代謝途徑 糖皮質(zhì)激素 GCS 的抗炎作用機(jī)制 皮質(zhì)激素受體 熱休克蛋白90 核膜 mRNA nGRE GRE 激素反應(yīng)靶基因 X 細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶 2 COX 2 磷脂酶A2NK2 受體內(nèi)皮素 1 脂皮素 1 受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶 GCS GRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子 吸入皮質(zhì)激素的其他副作用 主要見于老年病人 吸入劑量 800ug 天 皮膚變薄和容易挫傷 口腔鵝口瘡 2 5 病人 同用抗生素時(shí)更嚴(yán)重 如用儲(chǔ)霧罐和吸藥后漱口可降低發(fā)生率 聲音嘶啞 5 病人 作用機(jī)理 舒張氣道平滑肌增加粘液纖毛清除功能降低血管通透性調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞介質(zhì)的釋放具體藥物 短效 特布它林 喘康速 博利康尼 沙丁胺醇 萬托林 長(zhǎng)效 沙美特羅福莫特羅用法 吸入 霧化 口服不良反應(yīng) 心悸 骨骼肌震顫 低血鉀 2 2受體激動(dòng)劑 有資料表明 長(zhǎng)效 2受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素兩者在分子水平有相互協(xié)同作用 因此吸入長(zhǎng)效的 2受體激動(dòng)劑與激素之間的相互協(xié)同及互補(bǔ)作用已被在細(xì)胞水平的研究闡明 兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用較單獨(dú)用藥更有效 但不建議 2受體激動(dòng)劑單獨(dú)使用 關(guān)于治療支氣管哮喘藥物的新進(jìn)展 激素與 2受體激動(dòng)劑之間的相互作用 2 受體 BarnesNice2001 世界上第一個(gè)復(fù)方制劑產(chǎn)品 舒利迭 HO OCOC2H5 C 0 COSCH2F O CH3 F F 吸入長(zhǎng)效 2受體激動(dòng)劑 沙美特羅 C H C H 2 N H C H 2 O H O O H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 CH2CH2CH2CH2 吸入激素 丙酸氟替卡松 準(zhǔn)納器 作用機(jī)理 舒張支氣管平滑肌強(qiáng)心利尿興奮呼吸中樞增加呼吸肌耐力低濃度有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用用法 口服 靜脈注射特點(diǎn) 1 治療窗窄 個(gè)體差異大2 安全有效血藥濃度為6 15mg L3 喹諾酮 大環(huán)內(nèi)酯類等